Trombolyse voor het acute herseninfarct

Transcriptie

1 N E U R O L O G I E Trombolyse voor het acute herseninfarct in de praktijk Tijd voor liberalisering van de regels? T R E F W O O R D E N EXCLUSIECRITERIA, HERSENINFARCT, KLINISCHE PRAKTIJK, TROMBOLYSE R.J. van Oostenbrugge, L.J. Kappelle en J. Lodder Samenvatting In 1995 werd de National Institute of Neurological Disorders and Stroke -trial gepubliceerd. Kort daarop, in 1996, volgde registratie van recombinant tissue plasminogen activator in de Verenigde Staten voor de acute behandeling van patiënten met een herseninfarct binnen 3 uur na het ontstaan van de neurologische uitval. Nu trombolyse voor het herseninfarct zijn weg gevonden heeft naar de klinische praktijk, worden neurologen geconfronteerd met vragen over het wel of niet toepassen hiervan. Dit geldt voor specifieke situaties, die veelal niet opgenomen zijn in de diverse recombinant tissue plasminogen activator - trials of voor situaties die daarin juist golden als exclusiecriterium. In dit artikel wordt een aantal van dergelijke situaties besproken en worden voorstellen gedaan over hoe dan gehandeld kan worden, wat beargumenteerd wordt op geleide van praktijkervaring. (Tijdschr Neurol Neurochir 2005;106: ) Inleiding In 1995 werd de National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)-trial gepubliceerd. Kort daarop volgde registratie van recombinant tissue plasminogen activator (rt-pa) in de Verenigde Staten voor de acute behandeling van patiënten met een herseninfarct binnen 3 uur na het ontstaan van de neurologische uitval. 1 In een systematisch overzicht van 5 placebogecontroleerde trials met in totaal 930 patiënten, die binnen 3 uur na het ontstaan van de uitval behandeld werden, wordt het effect van rt-pa-trombolyse weergegeven. 2 Dit overzicht toont een significante reductie van de kans op poor functional outcome (functionele afhankelijkheid of overlijden) uitgedrukt in een odds ratio (OR) van 0,64 met een 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI) van 0,50-0,83. Dit komt overeen met 110 minder overleden of activity of daily living (ADL)-afhankelijke patiënten per behandelingen. Van belang hierbij is dat ongeveer 1/3 van deze patiënten uit 1 trial, namelijk de NINDS-trial, afkomstig was. Na publicatie van de NINDS-rt-PA-trial kwamen de gevonden resultaten onder vuur te liggen. 3-5 Enerzijds richtte de kritiek zich op de generaliseerbaarheid van het behaalde resultaat, anderzijds was er kritiek op het verschil in ernst van de neurologische uitval binnen de 2 behandelarmen. Achteraf bleek namelijk dat de ernst van de beroertes groter was in de placebogroep, wat volgens sommige critici zou hebben geleid tot het positieve resultaat voor actieve therapie. Om deze kritiek te pareren zijn de data herhaaldelijk gereanalyseerd. 6-8 In deze analyses werd het effect van de dysbalans meegewogen en werd de geuite twijfel aan de resultaten van de NINDStrial weggenomen. In de meest recente publicatie hierover bleef, na correctie voor verschillen in ernst van de beroerte, leeftijd, preëxistente handicap en diabetes mellitus, het resultaat significant ( poor functional outcome : OR 0,47; 95% BI 0,34-0,67). Grote patiëntenseries tonen aan dat de resultaten zoals die behaald zijn in de trials goed generaliseerbaar zijn naar de routine klinische praktijk, indien de in- en exclusiecriteria van de trials worden toegepast (zie Tabel 1, pagina 194). 9 Nu trombolyse voor het herseninfarct zijn weg gevonden heeft naar de klinische praktijk, worden neurologen geconfronteerd met vragen over het wel of niet toepassen van trombolyse in specifieke situaties, die veelal niet zijn opgenomen in diverse rt-pa-trials of daarin juist golden als exclusiecriterium. 1,10-12 In deze bijdrage passeren enige van dit soort situaties de revue en geven wij onze mening over hoe gehandeld kan worden. De wetenschappelijke onderbouwing van deze handelswijze berust niet op de resultaten van trials of grote patiëntenseries, maar grotendeels op klinische ervaring bij in totaal 320 TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE VOL. 106 NR

2 Tabel 1. In- en exclusiecriteria voor trombolyse bij patiënten met een acuut herseninfarct. Inclusiecriteria Acuut ischemisch infarct van de grote hersenen, cerebellum of hersenstam. Hierbij dient de behandeling met spoed, maar uiterlijk binnen 3 uur na het ontstaan van de neurologische uitval, te worden gestart. Het tijdstip van ontstaan van de neurologische uitval moet betrouwbaar vastgesteld zijn. Er zijn geen leeftijdsgrenzen maar patiënten jonger dan 18 jaar zijn nooit systematisch onderzocht. Exclusiecriteria A. Neurologische uitval Gedaald bewustzijn. Zeer geringe neurologische uitval (bijvoorbeeld een geringe geïsoleerde uitval exclusief afasie). Het zeer snel bijtrekken van de klinische verschijnselen. Dit is alleen een exclusiecriterium indien er op het moment van beoordeling uiterst geringe neurologische uitval bestaat. Als het tijdstip van ontstaan van de verschijnselen niet betrouwbaar is vast te stellen of als de verschijnselen bemerkt zijn bij het ontwaken. B. Bekende bloedingsneiging Gebruik van orale anticoagulantia. INR >1,7. Gebruik van heparine in de voorafgaande 48 uur. Arteriepunctie op een plaats die niet af te drukken was in de voorafgaande 7 dagen. Trombocytenaantal <100 x 10 9 /l. Bloeding in de tractus gastro-intestinalis of urogenitalis in de voorafgaande 21 dagen. Een ernstig schedel-hersenletsel of beroerte in de voorafgaande 3 maanden. Een intracraniële bloeding in de voorgeschiedenis. Een (grote) operatie in de voorafgaande 14 dagen. Myocardinfarct waarbij recent trombolyse is toegepast. C. CT-criteria Trombolytische behandeling dient niet toegepast te worden indien de CT-scan van de hersenen aanwijzingen toont voor hemorragische infarcering (ook een klein beetje!) of een bloeding. D.Rest Vóór de behandeling een systolische bloedddruk >185 mmhg of een diastolische bloeddruk >100 mmhg. Serumglucoseconcentratie <2,5 mmol/l (50 mg/dl) of >22,2 mmol/l (400 mg/dl). Epileptisch insult tijdens het ontstaan van het infarct. INR= international normalised ratio en ACM=arteria cerebri media. 194 VOL. 106 NR TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE

3 patiënten uit het academisch ziekenhuis Maastricht (azm: 193 patiënten) en het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU: 127 patiënten), en op onderbouwing met relevante literatuur. De factor tijd De effectiviteit van trombolyse neemt af met het verstrijken van de tijd tussen het ontstaan van het herseninfarct en de start van de behandeling. Hacke et al. analyseerden de factor tijd met behulp van regressieanalyse van gepoolde patiëntendata uit 6 rt-pa-trials. 13 De gehanteerde maat voor een goede uitkomst was een gemodificeerde Rankinscore van 0 of 1, 3 maanden na behandeling. Een Rankin-score van 0 staat voor ontbreken van neurologische uitvalsverschijnselen en 1 voor niet-invaliderende klachten die geen beperking inhouden van ADL. In deze analyse werden de resultaten van trombolyse berekend voor ieder opeenvolgend 1,5 uur over een tijdsbestek van 6 uur. Het beste resultaat werd bereikt in de vroegst behandelde groep. Na 1,5 uur nam de winst van de behandeling af en het positieve effect leek na 4,5 uur verdwenen (zie Tabel 2, pagina 196). Deze posthoc analyse toont aan dat er mogelijk een gunstig effect bestaat tot 4,5 uur na het ontstaan van het herseninfarct. Deze analyse werpt de vraag op wat te doen met een patiënt die na 3 uur, maar binnen 5 uur, na het ontstaan van de verschijnselen gezien wordt op de afdeling Spoedeisende Hulp (SEH). In het eerder gemelde systematische review werd ook voor het gehele tijdsbestek tot 6 uur een significante reductie van de kans op poor functional outcome aangetoond (OR 0,80; 95% BI 0,69-0,93). Hierin zijn de resultaten van de behandelingen die gestart zijn binnen 3 uur, echter meegewogen. Trials met een tijdsvenster tot 6 uur (ECASS I en II) toonden namelijk geen effect. 10,11 Een trial ( alteplase thrombolysis for acute noninterventional therapy in ischemic stroke : ATLANTIS) met een tijdsvenster van 3-5 uur toonde eveneens geen effect. 12 De analyse van Hacke et al. geeft vooral aan dat er (ook binnen 3 uur!) zo snel mogelijk behandeld dient te worden. Wij vinden dat behandeling na 3 uur na aanvang van de symptomen in wezen niet door klinisch wetenschappelijk onderzoek gesteund wordt. Op basis van de resultaten van de posthoc analyse van Hacke et al. wordt dit echter in het azm toch uitgevoerd, indien binnen 3,5 uur gestart kan worden met de behandeling van mensen zonder uitgebreid infarct en een normale CT-scan van de hersenen en na expliciete toestemming van patiënt of diens vertegenwoordiger. Wij vinden (schriftelijke) toestemming overigens niet nodig bij mensen die binnen 3 uur behandeld kunnen worden, maar hiervoor zelf of door derden geen toestemming kunnen geven aangezien het een reguliere, spoedeisende behandeling betreft. Aanwezigheid van indirecte tekenen van infarcering op CT-scan Indirecte tekenen van een recent ontstaan groot infarct, dat wil zeggen groter dan 1/3 van het verzorgingsgebied van de a. cerebri media, wordt door sommigen beschouwd als een absolute contraindicatie voor rt-pa-trombolyse op basis van de posthoc verkregen resultaten van de ECASS-I- en - II-studie. 14,15 Barber et al. ontwikkelden een CTclassificatiesysteem voor het beoordelen van de aanwezigheid van deze indirecte tekenen zoals zwelling hersenweefsel, geoblitereerde corticale sulci en vervaging van de grijs-wittestofdifferentiatie waarmee een hoge interobserver agreement verkregen werd. 16 De interobserver agreement van deze CT-bevindingen blijkt in de klinische setting echter dermate laag te zijn dat hierop geen beleid kan worden bepaald. 17,18 Bovendien toonde een posthoc analyse van de data van de NINDS-rt-PA-trial dat deze indirecte, vroege tekenen geen risicofactor zijn. 19 Patiënten met een dergelijke afwijking op de CTscan van de hersenen hadden vaker ernstige klinische verschijnselen. Na correctie voor dit verschil was er geen verschil in effectiviteit van rt-pa-trombolyse. Wij beschouwen de aanwezigheid van deze vroege, ischemische veranderingen niet als een contraindicatie voor trombolyse. Feitelijk is het beoordelen van de aan- of afwezigheid van deze indirecte tekenen op de CT-scan van de hersenen een overbodige handeling. Indien er in deze vroege fase echter evidente afwijkingen op de CT-scan van de hersenen worden gevonden die passen bij een herseninfarct zoals een onscherp begrensd, hypodens gebied dat overeenkomt met de klinische bevindingen of massawerking, zien wij af van trombolyse. De reden hiervoor is dat deze afwijkingen twijfel oproepen over de opgegeven tijdsduur van de symptomen. 20 Bovendien is in dit geval waarschijnlijk weinig effect meer te verwachten van de therapie, aangezien er reeds sprake is van geïnfarceerd hersenweefsel. 20 TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE VOL. 106 NR

4 Tabel 2. Posthoc analyse van de resultaten van rt-pa-trombolyse die berekend zijn voor ieder opeenvolgend 1,5 uur over een tijdsbestek van 6 uur. Weergegeven zijn de berekende odds ratio (OR) met 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI) op gemodificeerde Rankin-score 0 of 1, 3 maanden na behandeling. Tijdstip (uren) OR 95% BI 0-1,5 2,8 1,8-4,5 1,5-3 1,5 1,1-2,1 3-4,5 1,4 1,1-1,9 4,5-6 1,2 0,9-1,5 Snelle verbetering van klinische verschijnselen of geringe verschijnselen Wat te doen met een patiënt die binnen 3 uur op de afdeling SEH is en bij wie de verschijnselen aan het herstellen zijn of waarvan de verschijnselen gering zijn? Barber et al. onderzochten de reden van exclusie van trombolyse bij 314 patiënten. 21 Achttien procent (n=57) werd uitgesloten vanwege snel verbeterende klinische verschijnselen. Bovendien werd nog eens 13% (n=41) uitgesloten vanwege geringe verschijnselen op het moment van beoordeling. Uiteindelijk was echter 1/3 van deze groep overleden of ADLafhankelijk. Achteraf gezien was de inschatting van de functionele uitkomst toch niet zo gunstig als verondersteld werd op het moment van beoordelen. Dit maakt het iedere keer noodzakelijk om op individuele basis een afweging te maken of het zinvol is om trombolyse uit te voeren. Aangezien beide begrippen (snelle verbetering en geringe verschijnselen) niet nader omschreven zijn, houden wij thans het volgende aan. - Bij snel verbeterende klinische verschijnselen wordt een kwartier geobserveerd. Indien in die tijd geen ADL-onafhankelijkheid (Rankin-score <3) ontstaat, dient trombolyse sterk te worden overwogen. De angst dat op deze wijze een TIA behandeld wordt, is waarschijnlijk ongegrond. De meeste TIA s duren veel korter dan een kwartier en de verschijnselen zijn bij de aangegeven handelswijze meestal langer dan 1 uur aanwezig. Indien de verschijnselen later dan 3 uur na het ontstaan verergeren zonder dat deze aanvankelijk geheel hersteld waren ( stuttering stroke ), kan in principe geen trombolyse meer worden uitgevoerd. - Geringe klinische verschijnselen definiëren wij als één enkel geïsoleerd symptoom dat niet interfereert met ADL-onafhankelijkheid. Dit betekent dat een taalstoornis als enig klinisch verschijnsel in veel gevallen een reden is om trombolyse toe te passen. Uit het voorafgaande is duidelijk dat wij bij het bepalen van de ernst van de uitval een functionele maat hanteren en niet bijvoorbeeld de National Institute of Health stroke scale (NIHSS). Hoge bloeddruk Ongeveer 80% van de patiënten met een herseninfarct heeft een verhoogde bloeddruk in de acute fase. De richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) voor de behandeling van patiënten met een beroerte, is om in de acute fase pas de bloeddruk te verlagen bij limieten die duidelijk liggen boven de limiet om in aanmerking te komen voor trombolyse (systolisch versus 185 mmhg en diastolisch versus 110 mmhg). 22 In de NINDS-trial konden patiënten met waarden boven 185 mmhg systolisch en 110 mmhg diastolisch met bloeddrukverlagende therapie worden behandeld om ze alsnog in aanmerking te laten komen voor trombolyse. Hoewel dit volgens de regels van de NINDS-trial is toegestaan, gebeurt dit in de praktijk weinig. Dit komt doordat hiervoor vaak de tijd ontbreekt of doordat de bloeddruk toch onvoldoende daalt door de relatief milde behandeling. Recent toonden Castillo et al. aan dat een bloeddrukdaling in de acute fase met meer dan 20 mmhg geassocieerd is met een slechtere uitkomst. 23 Bovendien toonden Oliveira-Filho et al. aan dat een daling van meer dan 10 mmhg systolisch geassocieerd is met een slechtere uitkomst. 24 Een rigoureuze bloeddrukdaling in de acute fase lijkt in de meerderheid van de gevallen dus niet wenselijk, hetgeen al 196 VOL. 106 NR TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE

5 eerder was aangetoond in de intravenous nimodipine West European stroke trial (INWEST). 25 Ook lijkt het niet wenselijk om op deze wijze ervoor te zorgen dat een patiënt in aanmerking komt voor trombolyse. De winst die door trombolyse behaald wordt, kan wel eens teniet worden gedaan door de daling van de bloeddruk. Gezien de nadelige effecten van bloeddrukdaling, de bestaande richtlijn van de NVN en onze negatieve ervaring bij patiënten met een in eerste instantie te hoge bloeddruk, passen wij in principe geen trombolyse toe bij patiënten met een systolische bloeddruk hoger dan 185 mmhg of een diastolische bloeddruk hoger dan 110 mmhg. Herseninfarct in voorafgaande drie maanden In de trombolysetrials gold een doorgemaakt herseninfarct in de voorafgaande 3 maanden als contraindicatie. Dit is echter zeer strikt en arbitrair gesteld tegen de achtergrond van het feit dat het hier om een therapeutisch onderzoek ging. Wat te doen als er relatief lichte verschijnselen aanwezig zijn bij dit recent opgetreden herseninfarct? En wat te doen indien het herseninfarct reeds enige weken oud is? Gegevens hierover bestaan niet. Wij hebben recent, op volstrekt arbitraire gronden, besloten om de periode te verkorten tot maximaal 6 weken en alleen nog te laten gelden indien het eerder doorgemaakte herseninfarct ernstige uitvalsverschijnselen heeft veroorzaakt. Deze uitval moet echter zodanig zijn dat er nog wel potentieel therapeutische winst van trombolyse te verwachten is. Voor de overige herseninfarcten wordt er geen termijn meer aangehouden waarna trombolyse gecontra-indiceerd is. Per individuele patiënt met een eerder doorgemaakt herseninfarct dient te worden afgewogen of trombolyse mogelijk is, waarbij klinisch beloop en de resultaten van de CT-scan van de hersenen in het acute stadium mee worden gewogen. Wij hebben enige patiënten met een eerder, korter dan 3 maanden, doorgemaakt herseninfarct behandeld. Hierbij traden geen complicaties op. Hoe moet men handelen indien een rt-pa-behandelde patiënt, die binnen 24 uur na start van de verschijnselen geheel hersteld is, de volgende dag opnieuw verschijnselen vertoont? In onze serie met 320 patiënten is dit tweemaal voorgekomen. In beide gevallen toonde de CTscan van de hersenen geen aanwijzingen voor infarcering. In beide gevallen hebben we gemeend een tweede keer te kunnen behandelen om 2 redenen. Ten eerste heeft rt-pa een korte halfwaardetijd zodat er geen effect meer te verwachten is na enige uren. Een nieuwe gift rt-pa vergroot theoretisch daarom niet de kans op een bloeding. Ten tweede is een recente TIA geen contra-indicatie voor behandeling. Infarcering in hersenstam en cerebellum Twintig procent van de herseninfarcten ontstaat in het achterste stroomgebied. In de diverse rt-patrials is deze groep echter ondervertegenwoordigd. Een meta-analyse van 6 uitgevoerde trials liet een uitspraak over het nut van behandelen van patiënten met een infarct in de hersenstam of cerebellum niet toe. 2 Sommigen beschouwen dit als een reden om trombolyse niet toe te passen in deze patiëntengroep. Bovendien presenteert een deel van deze patiënten zich met een gedaald bewustzijn, wat een absolute contra-indicatie is voor trombolyse. Een gunstig effect op functioneel herstel en overleven is beschreven van intraveneuze rt-pa-toediening aan patiënten met een basilarisocclusie, waaronder zelfs patiënten met een gedaald bewustzijn De resultaten werden echter vergeleken met een historische controlegroep zodat enige voorzichtigheid is geboden. Onze ervaring is klein maar bij het aantal behandelden (n=8) traden geen complicaties van de behandeling op. Hoewel er geen gerandomiseerde klinische studies zijn uitgevoerd, dient intraveneuze trombolyse volgens ons te worden overwogen bij patiënten met een infarct in het achterste stroomgebied, zelfs in geval van een gedaald bewustzijn, gezien het gunstige effect op functioneel herstel. Hoge leeftijd Er is weinig informatie betreffende trombolyse op hogere leeftijd. De meeste trials hadden een bovengrens van 80 jaar. Hoewel de NINDS-rt-PA-trial dit niet had, werden slechts 42 patiënten ouder dan 80 jaar geïncludeerd (6,7% van het totaal). In de huidige klinische praktijk bestaat de patiëntenpopulatie met een herseninfarct echter voor een aanmerkelijk groter deel uit mensen ouder dan 80 jaar. Kleine patiëntenseries suggereren dat er weinig verschil bestaat in effectiviteit en complicaties vergeleken met die bij patiënten jonger dan 80 jaar. TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE VOL. 106 NR

6 Dit ondanks het feit dat hoogbejaarde mensen meestal een slechtere Rankin-score hebben vóór de beroerte en/of een grotere ziektelast. 29 In de grootste patiëntenserie tot nu toe werden de resultaten tussen 30 patiënten ouder dan 80 jaar en 159 patiënten jonger dan 80 jaar vergeleken. 30 Hierbij werden geen significante verschillen gevonden. In het azm wordt iedere geschikte kandidaat onafhankelijk van de leeftijd behandeld met trombolyse. Een gunstige uitkomst, die gedefinieerd is als een gemodificeerde Rankin-score <3 na 3 maanden, werd minder vaak behaald in de hoogbejaarde groep, al was dit verschil niet-significant (39 versus 57%; OR 0,48; 95% BI 0,19-1,23). Indien dit resultaat vergeleken wordt met een vergelijkbare populatie van ouderen die niet met rt-pa behandeld waren (historische controlegroep uit de Maastricht stroke registry ), was er wel duidelijk een positief effect (39 versus 24%). Naar ons oordeel dient iedere patiënt die voldoet aan de inclusiecriteria onafhankelijk van de leeftijd behandeld te worden met rt-pa. Menstruatie Zwangerschap is de enige geslachtsgebonden contraindicatie voor trombolyse. Aangezien een actieve bloeding een relatieve contra-indicatie is, vormt een vrouw met een menstruele bloeding en een acuut herseninfarct een klinisch dilemma. Is trombolyse mogelijk in dit geval? In de literatuur zijn circa 25 casussen beschreven waarbij trombolyse (grotendeels voor een cardiale indicatie) werd toegepast bij vrouwen die menstrueerden. 31 Twee van deze 25 vrouwen hadden een transfusie nodig. Ernstige gevolgen deden zich echter niet voor. In de NINDS-trial zijn in totaal 5 menstruerende vrouwen behandeld. 31 Hiervan moest bij 1 vrouw een spoedligatie van een uterine arterie worden uitgevoerd. Dit was echter een vrouw met dysfunctionele excessieve bloedingen, wat in wezen geen normale menstruele bloedingen zijn. Gezien de casuïstiek lijkt menstruatie, hoewel dit een actieve bloeding is, geen contra-indicatie. Patiënten dienen wel te worden voorgelicht dat een bloedtransfusie noodzakelijk kan zijn. Het lijkt wel raadzaam om alvorens trombolyse toe te passen na te gaan of een vrouw dysfunctionele uterusbloedingen heeft. Eventueel kan een gynaecoloog met spoed worden geconsulteerd in het kader van risicobepaling alvorens rt-pa-trombolyse uit te voeren. Ook (patho-)fysiologisch kan worden beredeneerd dat deze vrouwen geen extra risico lopen. Hemostase bij de menstruatie wordt in de eerste 20 uur immers gereguleerd door trombocytenaggregatie en fibrinevorming (zonder stolselformatie). Hierna volgen ook constrictie van arteriolen, myometriumcontracties en weefselregeneratie. Fysiologisch gezien kan een vrouw in de eerste 20 uur een toegenomen menstruele bloeding krijgen door trombolyse, maar dit is naar onze mening geen reden om af te zien van trombolyse. 31 Postoperatieve fase Regelmatig komt het voor dat de neuroloog geconfronteerd wordt met een patiënt met een acuut herseninfarct in de postoperatieve fase. Een grote operatie 14 dagen voorafgaand aan het optreden van een herseninfarct, is een absolute contra-indicatie voor rt-pa-trombolyse. Hoewel de behandelende chirurg meestal zal pleiten voor trombolyse hebben wij in de voorkomende gevallen in het azm dit niet gedaan. De geringe ervaring van anderen is dat behandeling inderdaad gepaard kan gaan met een zeer grote kans op ernstige bloedingscomplicaties in het operatiegebied. Dit maakt hernieuwd operatief ingrijpen noodzakelijk. In principe geven wij daarom geen rt-pa in de postoperatieve fase. Conclusie Trombolyse heeft de acute opvang van patiënten met een herseninfarct sterk veranderd. In principe adviseren wij om de in de trials gebruikte in- en exclusiecriteria te respecteren. Men dient zich echter te realiseren dat de in- en exclusiecriteria opgesteld zijn om de interpretatie van de resultaten van de trials te vereenvoudigen. In de beschreven voorkomende gevallen zijn hier echter wel uitzonderingen op mogelijk. Het liberaliseren van (contra-) indicaties maakt het in voorkomende gevallen mogelijk om meer patiënten in aanmerking te laten komen voor deze therapie, zonder dat de kans op complicaties onverantwoord groter wordt. Wij realiseren ons dat de huidige inzichten grotendeels gebaseerd zijn op persoonlijke ervaring, en op posthoc analyses van trials en grote patiëntenseries. 198 VOL. 106 NR TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE

7 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Trombolyse voor het herseninfarct is een aangetoond effectieve therapie die zo spoedig mogelijk na aanvang van de symptomen gestart dient te worden (hoe eerder, hoe beter). 2 Indirecte tekenen van een recent ontstaan herseninfarct op de CT-scan van de hersenen zijn geen contra-indicatie voor trombolyse. 3 Een strikte omschrijving van de exclusiecriteria in geringe verschijnselen en snelle klinische verbetering is noodzakelijk om patiënten ten onrechte van trombolyse te onthouden. 4 Bloeddrukwaardes boven 185 mmhg systolisch en 110 mmhg diastolisch zijn een strikte contra-indicatie voor trombolyse. Behandeling van hogere waardes alvorens trombolyse toe te passen, is volgens de NINDS-criteria toegestaan maar heeft mogelijk een negatief effect op de uiteindelijke afloop. 5 Een recent herseninfarct, dat wil zeggen binnen een termijn van 3 maanden, was een reden om niet te includeren in de trials. In de praktijk kan trombolyse echter worden overwogen bij een verder geschikte kandidaat met een dergelijk recent herseninfarct. 6 Infarcering in het achterste stroomgebied is geen contra-indicatie voor trombolyse. 7 Hoge leeftijd (>80 jaar) en menstruatie zijn geen redenen om trombolyse bij een verder geschikte kandidaat te onthouden. 8 Bij het optreden van een herseninfarct na een grote operatie dient geen trombolyse te worden uitgevoerd. Referenties 1. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-pa Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333: Wardlaw JM, Del Zoppo G, Yamaguchi T, Berge E. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD American Academy of Emergency Medicine Work Group on Thrombolytic Therapy in Stroke. Position statement of intravenous thrombolytic therapy in the treatment of stroke. In: aaem.org 10 augustus positionstatements/thrombolytictherapy.shtml (16 augustus 2005). 4. Mann J. Truths about the NINDS-study: setting the record straight. West J Med 2002;176: Lenzer J. Alteplase for stroke: money and optimistics claim buttress the brain attack campaign. BMJ 2002;324: Grotta J. The NINDS Stroke Study Group Respons. BMJ [online] 27 juni Te raadplegen op: bmjjournals.com/cgi/eletters/324/7339/723#23369 (23 augustus 2005). 7. Wardlaw JM, Lindely RI, Lewis S. Thrombolysis for acute ischaemic stroke: still a treatment for the few by the few. West J Med 2002;176: Ingall TJ, O Fallon WM, Asplund K, Goldfrank LR, Hertzberg VS, Louis TA, et al. Findings from the reanalysis of the NINDS tissue plasminogen activator for acute Ischemic Stroke Treatment trial. Stroke 2004;35: Tanne D, Demchuk AM, Kasner SE. Intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke: The phase IV data. J Stroke Cerebrovasc Dis 2002;11: Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, Von Kummer R, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995;274: Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Von Kummer R, Davalos A, Meier D, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998:352: Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE VOL. 106 NR

8 Therapy in Ischemic Stroke. JAMA 1999;282: Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, Von Kummer R, Broderick JP, et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-pa stroke trials. Lancet 2004;363: Von Kummer R, Allen KL, Holle R, Bozzao L, Bastianello S, Manelfe C, et al. Acute stroke: usefulness of early CT findings before thrombolytic therapy. Radiology 1997;205: Larrue V, Von Kummer RR, Muller A, Bluhmki E. Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator: a secondary analysis of the European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS II). Stroke 2001;32: Barber PA, Demchuk AM, Zhang J, Buchan AM. Validity and reliability of a quantitative computed tomography score in predicting outcome of hyperacute stroke before thrombolytic therapy. ASPECTS Study Group. Alberta Stroke Programme Early CT Score. Lancet 2000;355: Wardlaw JM, Dorman PJ, Lewis SC, Sandercock PA. Can stroke physicians and neuroradiologists identify signs of early cerebral infarction on CT? J Neurol Neurosurg Psychiatr 1999;67: Dippel DW, Du Ry van Beest Holle M, Van Kooten F, Koudstaal PJ. The validity and reliability of signs of early infarction on CT in acute ischaemic stroke. Neuroradiology 2000;42: Patel SC, Levine SR, Tilley BC, Grotta JC, Lu M, Frankel M, et al. Lack of clinical significance of early ischemic changes on computed tomography in acute stroke. JAMA 2001;286: Saposnik G, Young B, Silver B, Di Legge S, Webster F, Beletsky V, et al. Lack of improvement in patients with acute stroke after treatment with thrombolytic therapy. JAMA 2004;292: Barber PA, Zhang J, Demchuk AM, Hill MD, Buchan AM. Why are stroke patients excluded from TPA therapy? An analysis of patient eligibility. Neurology 2001;56: Limburg M, Boiten J, Bouwsma C, Brouwers PJ, Van Crevel H, Dippel DW, et al. Richtlijnen voor de behandeling van patiënten met een beroerte. In: neurologie.nl nl/uploads/136/74/richtlijnen_-_beroerte.doc (23 augustus 2005). 23. Castillo J, Leira R, Garcia MM, Serena J, Blanco M, Davalos A. Blood pressure decrease during the acute phase of ischemic stroke is associated with brain injury and poor stroke outcome. Stroke 2004;35: Oliveira-Filho J, Silva SC, Trabuco CC, Pedreira BB, Sousa EU, Bacellar A. Detrimental effect of blood pressure reduction in the first 24 hours of acute stroke onset. Neurology 2003;61: Wahlgren NG, MacMahon DG, De Keyser J, Indredavik B, Ryman T, INWEST Study Group. Intravenous Nimodipine West-European Stroke Trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute iscaemic stroke. Cerebrovasc Dis 1994;4: Grond M, Rudolf J, Schmülling S. Early intravenous thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator in vertebrobasilar ischemic stroke. Arch Neurol 1998;55: Lindsberg PJ, Soinne L, Tatlisumak T, Roine RO, Kallela M, Happola O. Long-term outcome after intravenous thrombolysis of basilar artery occlusion. JAMA 2004;292: Montavont A, Nighoghossian N, Derex L, Hermier M, Honnorat J, Philippeau F, et al. Intravenous r-tpa in vertebrobasilar acute infarcts. Neurology 2004;62: Tanne D, Turgeman D, Adler Y. Management of acute ischaemic stroke in the elderly: tolerability of thrombolytics. Drugs 2001;61: Tanne D, Gorman MJ, Bates VE, Kasner SE, Scott P, Verro P, et al. Intravenous tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in patients aged 80 years and older. The tpa stroke survey experience. Stroke 2000;31: Wein TH, Hickenbottom SL, Morgenstern LB, Demchuk AM, Grotta JC. Safety of tissue plasminogen activator for acute stroke in menstruating women. Stroke 2002;33: Ontvangen 26 januari 2005, geaccepteerd 30 mei Correspondentieadres auteurs: Dr. R.J. van Oostenbrugge, neuroloog Dr. J. Lodder, neuroloog Academisch ziekenhuis Maastricht Afdeling Neurologie Postbus AZ Maastricht Tel: r.vanoostenbrugge@neurologie.azm.nl Prof. dr. L.J. Kappelle, neuroloog Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Neurologie Postbus GA Utrecht Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële vergoeding: geen gemeld. 200 VOL. 106 NR TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE