Artritis protocol: zorg en onderzoek bij patiënten met artritis COBRA treat-to-target trial

Transcriptie

1 Patiënteninformatie Artritis protocol: zorg en onderzoek bij patiënten met artritis COBRA treat-to-target trial Datum Betreft Telefoon 16 juni 2016 Patiënteninformatie Geachte mevrouw/mijnheer, U bent naar de polikliniek reumatologie verwezen wegens gewrichtsklachten en uw arts heeft vastgesteld dat er sprake is van reumatoïde artritis (RA). In Reade verloopt de behandeling van reumatoïde artritis volgens het Zorgpad Reumatoïde Artritis. Hierbij wordt u in het eerste jaar elke drie maanden gezien door de reumatoloog en de reumaverpleegkundige. De reumatoloog richt zich vooral op de diagnostiek en de medicatie, terwijl de verpleegkundige zich vooral richt op meten van de activiteit van de ziekte, voorlichting en begeleiding. In Reade vindt ook wetenschappelijk onderzoek naar RA plaats, op twee manieren. Ten eerste: voor onderzoek naar het ontstaan en het beloop van RA worden in aanvulling op het zorgpad bloed en urine afgenomen en bewaard, enkele vragenlijsten afgenomen, en extra röntgenfoto s gemaakt na 6 maanden. Dit heet het vroege artritis protocol (in het Engels Early Arthritis Clinic (EAC)). Ten tweede: de reumatologen van Reade en het VUmc hebben op basis van de huidige kennis vastgesteld welke medicatie de voorkeur heeft bij RA. Er zijn in dit medicatie schema nog enkele punten, waarvan nog niet bekend is welke combinatie of dosering het beste is. Daarover gaat het tweede deel van het onderzoek (in het Engels COBRA treat to target trial ). Deze twee onderzoeken vertonen veel overlap; als u aan beiden meedoet vergt dat weinig extra inspanning. Het belangrijkste verschil is dat in het eerste jaar in het COBRA-onderzoek enkele extra vragenlijsten worden afgenomen: deze vragenlijsten meten ziekteactiviteit vanuit het perspectief van de patiënt, ook wel patiënt gerapporteerde uitkomstmaten genoemd. Voorbeelden hiervan zijn moeheid en pijn, uitkomstmaten waarvan de afgelopen jaren bekend is geworden dat veel patiënten hier grote impact van ervaren op het dagelijks leven. In deze brief kunt u achtergrondinformatie en de details van de onderzoeken lezen. Met behulp van deze informatie kunt u beslissen of u aan deze twee onderzoeken wilt deelnemen.

2 Wetenschappelijke onderzoeken Reumatoïde artritis (RA) is een ziekte die zich uit in ontstekingen van gewrichten die kunnen leiden tot schade aan kraakbeen en bot en uiteindelijk functieverlies van de gewrichten. Meer dan tien jaar geleden is de COBRA therapie (COmbinatie therapie Bij Reumatoïde Artritis) ontwikkeld, een behandeling waarbij 3 geneesmiddelen gecombineerd worden om zo snel en zo goed mogelijk de ontstekingsactiviteit te onderdrukken. Dit is erg belangrijk om gewrichtsschade in de toekomst te voorkomen. Alle drie de geneesmiddelen worden vaak voorgeschreven bij de behandeling van reumatoïde artritis. De combinatie bestaat uit een lage dosering methotrexaat, sulfasalazine en een hoge startdosering met prednison, wat ook weer snel afgebouwd wordt. In eerdere onderzoeken is gebleken dat behandeling volgens het COBRA-schema goed werkt. In de praktijk werd het echter niet zo vaak toegepast, onder andere door het ingewikkelde schema en de naar verhouding hoge startdosis prednison. Bij het vervolg onderzoek genaamd COBRA-light, verricht in het VUmc en Reade (Amsterdam) en het Westfriesgasthuis (Hoorn), bleek dat een aangepast combinatieschema (met methotrexaat en een lagere dosis prednison) even goed werkt als en beter uitvoerbaar is dan het originele COBRA-schema. Dit waren wetenschappelijke onderzoeken, waar alleen patiënten met een zeer actieve ziekte aan konden deelnemen. Het huidige wetenschappelijke onderzoek, waarvoor wij uw medewerking vragen, is een vervolg op het bovenstaande onderzoek, waarbij de kennis die is vergaard wordt gebruikt in de klinische praktijk. De patiënten die deelnemen aan het onderzoek worden vooraf onderzocht op de ernst en de vooruitzichten van de reumatoïde artritis. Hierbij worden twee groepen onderscheiden: Groep 1: patiënten met een waarschijnlijk ernstiger vorm van de ziekte; Groep 2: patiënten met een grote kans op een mild verloop van de ziekte. Deze twee groepen patiënten krijgen een verschillende behandeling; de eerste groep krijgt vanwege de minder goede vooruitzichten een krachtigere behandeling met meer antireuma-medicijnen in vergelijking met de tweede groep. Voor welke groep u in aanmerking komt, zal bepaald worden naar aanleiding van de uitslagen van de eerste bloed onderzoeken, röntgenfoto s en lichamelijke tests bij de start van het onderzoek. Alle patiënten die aan deze onderzoeken meedoen worden behandeld met reeds lang bestaande en bekende medicijnen. Het voorschrijven van de medicatie tijdens dit onderzoek zal volgens een speciaal behandelschema plaatsvinden en er zullen een aantal extra gegevens verzameld worden. De poliklinische controles zullen plaatsvinden op 4, 13, 17, 26, 39, 52, 78, 104 weken en vervolgens jaarlijks na de start van deze onderzoeken. Tijdens deze controles zal onder andere naar uw ziekteactiviteit gekeken worden. Uit eerder onderzoek is gebleken dat goede controle van de ziekteactiviteit in het begin van de ziekte, schade op langere termijn kan voorkomen. Wanneer de ziekteactiviteit na 13 weken behandeling voldoende is gezakt blijft u doorgaan met dezelfde medicatie. Wanneer de ziekteactiviteit na 13 weken niet voldoende is gezakt, zal door loting bepaald worden welke behandeling u de volgende 13 weken zal krijgen: de helft van de patiënten zal doorgaan met dezelfde medicatie, de andere helft van de patiënten zal een verhoging van de medicatie krijgen

3 voorgeschreven. Er is voor loting gekozen, omdat niet bekend is welke van de twee soorten medicatie in deze situatie het beste is. Welke medicatie u ook krijgt, ons doel is om zo snel mogelijk de ontstekingsactiviteit te onderdrukken en de kans op gewrichtsschade in de toekomst te verkleinen. Behandeling tijdens de onderzoeksperiode Wanneer u besluit mee te doen, zult u worden ingedeeld in groep 1 of groep 2 naar aanleiding van de uitslagen van de eerste bloed onderzoeken en lichamelijke tests. Groep 1 bestaat uit patiënten met een waarschijnlijk ernstiger vorm van de ziekte. De behandeling voor patiënten in groep 1 ziet er als volgt uit: Start: Elke patiënt in groep 1 krijgt aan het begin van het onderzoek de medicijnen methotrexaat en prednison voorgeschreven: er zal gestart worden met 10 mg methotrexaat per week en dit wordt langzaam opgehoogd naar 25 mg per week, de hoeveelheid prednison zal starten op 30 mg per dag waarna de dosering stapsgewijs wordt afgebouwd tot 7,5 mg per dag. Dit medicatieschema wordt ook wel het COBRA-light schema genoemd. Na 4 weken komt de patiënt terug voor controle, maar de medicatie blijft dan onveranderd. Na 13 weken vindt er opnieuw onderzoek plaats en wordt er gekeken of de medicijnen voldoende aanslaan. - Indien de resultaten goed zijn, dan zal de huidige medicatie worden voortgezet (25 mg methotrexaat per week en 7,5 mg prednison per dag). - Als de ziekte (nog) niet rustig is met deze medicatie, dan zal er door de onderzoeker via loting bepaald worden met welke behandeling verdergegaan wordt. De ene helft van de patiënten gaat door met de huidige medicatie (25 mg methotrexaat per week en 7,5 mg prednison per dag). Bij de andere helft van de patiënten wordt de hoeveelheid prednison voor korte duur opgehoogd en worden twee medicijnen toegevoegd (begin met 60 mg prednison per dag, waarna de dosering stapsgewijs wordt afgebouwd tot 7.5 mg per dag, en toevoeging van de medicijnen sulfasalazine en hydroxychloroquine, volgens het COBRA-plus schema). Na 17 weken komt de patiënt nogmaals terug voor controle. De medicatie blijft dan in principe hetzelfde, tenzij de patiënt bij de loting is ingedeeld in de groep die is doorgegaan met dezelfde medicatie én de medicijnen nog steeds niet voldoende werken. Dan is het mogelijk dat de behandelend arts samen met de onderzoeker besluit alsnog de medicijnen uit het COBRA-plus schema voor te schrijven. Indien op week 13 de medicatie al voldoende was aangeslagen, wordt deze afspraak eventueel geannuleerd, dit zal dan telefonisch met u worden besproken. Na 26 weken vindt de volgende controle plaats. Vanaf dit moment zal de behandelend arts de vervolgmedicatie bepalen. Na 39, 52, 78, 104 weken en vervolgens jaarlijks vindt er controle van de reuma plaats. Uw eigen reumatoloog bepaalt dan of er veranderingen in de medicatie noodzakelijk zijn.

4 Groep 2 bestaat uit patiënten met een grote kans op een mild verloop van de ziekte. De behandeling voor patiënten in groep 2 ziet er als volgt uit: Start: Elke patiënt in groep 2 krijgt aan het begin van het onderzoek het medicijn methotrexaat voorgeschreven: er zal gestart worden met 10 mg per week en dit wordt langzaam opgehoogd naar 25 mg per week. Na 4 weken komt de patiënt terug voor controle, maar de medicatie blijft dan onveranderd. Na 13 weken vindt er opnieuw onderzoek plaats en wordt er gekeken of de medicijnen voldoende aanslaan. - Indien de resultaten goed zijn, dan zal de huidige medicatie worden voortgezet (25 mg methotrexaat per week). - Als de ziekte (nog) niet rustig is met deze medicatie, dan zal er door de onderzoeker via loting bepaald worden met welke behandeling verdergegaan wordt. De ene helft van de patiënten blijft doorgaan met de huidige medicatie (25 mg methotrexaat per week). Bij de andere helft van de patiënten wordt prednison aan de medicatie toegevoegd (begin met 30 mg prednison per dag, waarna de dosering stapsgewijs wordt afgebouwd tot 7.5 mg per dag, volgens het COBRA-light schema). Na 17 weken komt de patiënt nogmaals terug voor controle. De medicatie blijft dan in principe hetzelfde, tenzij de patiënt bij de loting is ingedeeld in de groep die is doorgegaan met dezelfde medicatie én de medicijnen nog steeds niet voldoende werken. Dan is het mogelijk dat de behandelend arts samen met de onderzoeker besluit alsnog de medicijnen uit het COBRA-light schema voor te schrijven. Indien op week 13 de medicatie al voldoende was aangeslagen, wordt deze afspraak eventueel geannuleerd, dit zal dan telefonisch met u worden besproken. Na 26 weken vindt de volgende controle plaats. Vanaf dit moment zal de behandelend arts de vervolgmedicatie bepalen. Na 39, 52, 78, 104 weken en vervolgens jaarlijks vindt er controle van de reuma plaats. Uw eigen reumatoloog bepaalt dan of er veranderingen in de medicatie noodzakelijk zijn. Het medicatie onderzoek (COBRA) zal één jaar duren. Gedurende de eerste 13 weken van het onderzoek zult u de gebruikelijke patiëntenzorg ontvangen, alleen zult u behandeld worden volgens een speciaal behandelschema en krijgt u de bovenstaande medicatie combinatie. De behandeling van week 13 tot week 26 zal door loting bepaald worden: de helft van de patiënten zal doorgaan met dezelfde medicatie, de andere helft van de patiënten zal een verhoging van de medicatie krijgen voorgeschreven. Vanaf week 26 zal uw reumatoloog zelf de vervolg-behandeling bepalen. Naast bovengenoemde combinatietherapie krijgt u ook 1 keer per week 5 mg foliumzuur. Een aantal bijwerkingen van methotrexaat ontstaan doordat dit medicijn de aanmaak van foliumzuur verhindert. Daarom krijgt u naast de methotrexaat ook foliumzuur (wat u één dag na de methotrexaat inneemt), u heeft dan minder kans op bijwerkingen.

5 De gang van zaken tijdens de onderzoeken Bij aanvang van de studie vindt een intake-gesprek plaats en vragen wij u een aantal vragenlijsten in te vullen. Verder zal er lichamelijk onderzoek van vooral de gewrichten gedaan worden, willen we nuchter laboratoriumonderzoek verrichten (in totaal wordt de eerste keer ongeveer 90ml bloed afgenomen) en willen wij u vragen urine in te leveren. Tevens worden er röntgenfoto s gemaakt om eventuele schade aan de gewrichten vast te stellen en een DXA-scan om te kijken of er sprake is van veranderingen in uw vetmassa en eventuele botontkalking. Gedurende de studie wordt u nauwgezet gecontroleerd. Het is de bedoeling dat u na 4, 13, 17, 26, 39, 52, 78, 104 weken en vervolgens jaarlijks de polikliniek bezoekt voor lichamelijk onderzoek door de onderzoeker of reumaverpleegkundige. Bij elke visite zullen de vragenlijsten opnieuw afgenomen worden en zal laboratoriumonderzoek van het bloed gedaan worden (maximaal 70 ml per afname). Na 26, 52 weken en vervolgens jaarlijks worden opnieuw röntgenfoto s van de handen en voeten gemaakt om vast te stellen of er (meer) schade aan de gewrichten is ontstaan. Tevens wordt in week 26, 52 en daarna jaarlijks een DXA-scan gemaakt om de botdichtheid van de heup en het onderste deel van de wervelkolom te bepalen en wordt de hoogte van de afzonderlijke wervels gemeten. Daarnaast zal de DXA-scan ook de lichaamssamenstelling meten. Het inleveren van urine zal nogmaals plaatsvinden na 4, 13, 26, 52 weken en vervolgens jaarlijks. Patiënten die worden ingedeeld in groep 1, zullen daarnaast ook gevraagd worden om deel te nemen aan extra metingen tijdens het onderzoek waarmee het mogelijk is om gewrichtsontstekingen in beeld te brengen met Positron Emissie Tomografie/Computer Tomografie (PET/CT). Bij deze PET/CT-scans wordt een radioactieve merkerstof genaamd [ 11 C]-(R)-PK11195 ingespoten die zich aan (eiwitten aanwezig op) ontstekingscellen (genaamd macrofagen) in gewrichten bindt, waarna de PET/CTcamera de ontsteking op de foto s zichtbaar maakt. In het huidige wetenschappelijke onderzoek willen we onderzoeken of we het resultaat van de COBRA-light therapie (de behandeling waarmee patiënten in groep 1 zullen starten) met PET/CT-scans in de eerste twee weken van de behandeling kunnen voorspellen. Een dergelijke voorspellende test kan in de toekomst helpen om al vroeg in de behandeling te kunnen bepalen wie baat heeft bij de behandeling (en dus kan doorgaan met COBRAlight therapie) en wie niet (en dus beter kan overgaan op een andere behandeling). Bij patiënten die deelnemen aan dit PET/CT-onderdeel van het onderzoek zullen op twee verschillende dagen PET/CTscans worden gemaakt. De eerste scan word vóór de start van de therapie gemaakt, de tweede scan wordt twee weken na de start van de therapie gemaakt. Wij willen graag benadrukken dat deelname aan deze studie niet inhoudt dat u automatisch ook in aanmerking komt voor de PET/CT-scans. Alleen patiënten die worden ingedeeld in groep 1 zullen voor de PET/CT-scans gevraagd worden. Wanneer u wel in groep 1 valt, betekent het niet dat u de PET/CT-scans moet ondergaan bij deelname aan het onderzoek. U kunt er eventueel voor kiezen wel aan het onderzoek deel te nemen, zonder dat u meedoet aan het PET/CT-onderdeel van het onderzoek. De meeste van bovengenoemde onderzoeken zullen ook plaatsvinden tijdens de gebruikelijke patiëntenzorg. De onderzoeken die extra worden verricht ten behoeve van dit onderzoek (en dus niet

6 tot de gebruikelijke patiëntenzorg behoren) zijn: een gedeelte van de vragenlijsten, het afnemen van bloed om de vetsamenstelling van uw bloed vast te stellen, de röntgenfoto s van handen en voeten op week 26, de DXA-scans (bij patiënten van 50 jaar en ouder hoort de eerste DXA-scan voor het bepalen van de botdichtheid wel bij de gebruikelijke zorg), de PET/CT-scans en het verzamelen van urine. Meer informatie over alle metingen kunt u vinden in de bijlage getiteld Informatie over de metingen en verrichtingen tijdens het onderzoek. Meedoen aan deze onderzoeken betekent dus dat wij u vragen in totaal zeven bezoeken in het eerste jaar aan de polikliniek te brengen (en twee extra bezoeken aan het VUmc wanneer u ook meedoet aan het PET/CT-onderdeel van het onderzoek). In het tweede jaar vragen wij u om twee bezoeken aan de polikliniek te brengen en vervolgens eenmaal per jaar. Na het bezoek op week 13 en 26 krijgt u ook een afspraak bij uw eigen reumatoloog, deze afspraak zal 1-2 weken later plaatsvinden, zodat uw arts alle uitslagen (bloeduitslagen en röntgenfoto s) heeft. Het kan zijn dat u tijdens of na afloop van het onderzoek opnieuw benaderd wordt voor een aanvullend onderzoek of een follow-up van dit onderzoek: ook hierbij krijgt u schriftelijke informatie vooraf en voldoende bedenktijd om te beslissen of u wel of niet mee wil doen. Bijwerkingen, risico's, voordelen en nadelen Afhankelijk van de behandeling waarvoor u wordt ingeloot van week 13 tot week 26, zijn er verschillende voor- en nadelen. De patiënten waarbij na 13 weken de ziekte (nog) niet rustig is en die na loting zijn doorgegaan met dezelfde medicatie als waarmee zij begonnen zijn: Deze patiënten hebben het voordeel dat zij langere tijd minder medicijnen krijgen voorgeschreven waardoor de kans op overbehandeling kleiner is. Het nadeel hiervan is dat deze patiënten mogelijk (maximaal 4 weken) langer meer klachten houden die veroorzaakt worden door de reumatoïde artritis. Uit eerder onderzoek is echter gebleken dat een belangrijk deel van de patiënten alsnog goed reageert op de medicijnen als deze niet worden opgehoogd: dit wordt verklaard doordat het geneesmiddel methotrexaat enige weken nodig heeft om zijn maximale werkzaamheid te halen. Mocht vier weken na de loting blijken dat de medicijnen alsnog niet voldoende werken, dan krijgt u alsnog de zwaardere medicatie voorgeschreven. De patiënten waarbij na 13 weken de ziekte (nog) niet rustig is en die na loting een verhoging van de medicatie krijgen voorgeschreven: Deze patiënten hebben het voordeel dat zij mogelijk eerder het gewenste effect van de behandeling bereiken. Het nadeel hiervan is dat zij mogelijk overbehandeld worden, omdat er een kans bestaat dat zij met de lagere medicatie ook het gewenste effect hadden gekregen. Hoewel de medicijnen in deze studie over het algemeen goed verdragen worden hebben alle geneesmiddelen, dus ook deze, een kans op bijwerkingen. Dat is een hele lijst, echter, belangrijk is dat deze middelen al meer dan 10 jaar worden gebruikt bij de behandeling van gewrichtsreuma:

7 reumatologen zijn dus goed getraind om deze mogelijke bijwerkingen te herkennen en optimaal te behandelen. De belangrijkste bekende bijwerkingen staan hieronder vermeld: - Van methotrexaat en sulfasalazine is het bekend dat ze maag- en darmklachten kunnen geven, zoals misselijkheid en een zwaar gevoel op de maag. Bij methotrexaat kunnen deze klachten verminderen door het gebruik van foliumzuur tabletten, die u krijgt voorgeschreven tijdens dit onderzoek. Verder kunnen hoofdpijn, duizeligheid, huiduitslag en zweertjes in de mond voorkomen. Afwijkingen in bloed, lever en longen zijn zeldzaam. - Bij prednison zijn de bijwerkingen gewichtstoename (o.a. door het vasthouden van vocht en toename van de eetlust), een verhoogde bloeddruk, oogdruk en bloedsuiker. Bij langer gebruik kan botontkalking optreden en heeft u een verhoogde kans op infecties. Er kunnen ook veranderingen in het vetmetabolisme ontstaan; dit is momenteel met de DXA beter in kaart te brengen. Om bijwerkingen en eventuele stoornissen in een vroeg stadium op te sporen wordt u regelmatig poliklinisch gecontroleerd. Het is goed om te beseffen dat bij de gebruikelijke zorg van patiënten met reumatoïde artritis, bovengenoemde medicijnen ook worden voorgeschreven. Eventuele bijwerkingen zult u dan ook ondervinden. Deelname aan dit onderzoek zorgt er niet voor dat u mogelijk extra bijwerkingen krijgt. De röntgenfoto s van de gewrichten en de DXA-scan (bij 50-plussers) worden ook zonder wetenschappelijk onderzoek regelmatig gemaakt om de ziekteactiviteit en gewrichts- en botschade te bewaken. Voor het onderzoek is het echter nodig dat er extra röntgenonderzoek en DXA-scans worden gedaan. Bij röntgen- en DXA-onderzoek komt straling vrij. De extra straling die u hiermee ontvangt bedraagt ongeveer 0,066 msv. In normale omstandigheden ontvangt iedere Nederlander ongeveer 2,0 tot 2,5 msv per jaar door de natuurlijke straling uit het heelal. De extra straling valt binnen de normen die in ons land voor deze vorm van extra stralenbelasting gelden. De bepaling van de vetmassa vindt momenteel niet routinematig plaats, en valt dus onder wetenschappelijk onderzoek. De indicatie voor de bepaling van de botdichtheid bij patiënten jonger dan 50 jaar hangt af van de eventuele aanwezigheid van andere risicofactoren, en zal dus soms binnen de normale patiëntenzorg vallen en soms meer het karakter van wetenschappelijk onderzoek hebben. Aan de patiënten in groep 1 die deelnemen aan het PET/CT-onderdeel van het onderzoek, zal de radioactieve stof [ 11 C]-(R)-PK11195 worden toegediend via een infuus. Deze stof is veilig en zonder bijwerkingen en ook in de toekomst levert noch de radioactieve straling noch het middel zelf nadelige gevolgen voor de gezondheid op. Het inbrengen van de infuusnaald in een ader voelt als het prikken bij een bloedafname. De extra straling die u ontvangt door aan dit onderdeel van het onderzoek mee te doen zal maximaal 10 msv bedragen. Deze extra straling valt binnen de veilige normen die ons land voor deze vorm van extra stralenbelasting gelden. De onderzoeker zal nagaan of u niet teveel straling heeft opgelopen in het afgelopen jaar. De resultaten van de PET/CT-scans leveren voor u persoonlijk geen voordelen op. Het onderzoek draagt echter wel bij aan de toekomstige ontwikkeling van fotografische methoden om het resultaat van behandeling voor reumatoïde artritis in een heel vroeg stadium te voorspellen. Het is wel mogelijk dat op de PET/CT-beelden tot dan toe onopgemerkte ontstekingen ontdekt worden. Daarnaast kan

8 tijdens de PET/CT-scan bij toeval een afwijking gevonden worden die gevolgen kan hebben voor uw gezondheid. Indien dit gebeurt zal uw behandelend reumatoloog of huisarts worden ingelicht, alleen als het een behandelbare aandoening betreft. Mocht u eventuele behandelbare toevalsbevindingen niet willen weten, kunt u niet meedoen aan de PET/CT-scans. Tijdens deze onderzoeken zal ook bloed worden afgenomen. Het risico van de bloedafname is pijn bij de insteekopening van de naald en/of een kleine bloeduitstorting na de bloedafname. Net als bij de reguliere patiëntenzorg, krijgt u bij deelname de medicatie voorgeschreven die het beste bij uw vorm van reumatoïde artritis past. Voordelen van deelname aan dit onderzoek zijn dat u intensief gecontroleerd zult worden om te zien of de medicijnen voldoende aanslaan. Daarnaast zullen mogelijke bijwerkingen van de behandeling, vergeleken met de reguliere patiëntenzorg, opnieuw extra grondig worden onderzocht. Verder zult u, indien u dit wenst, op de hoogte worden gebracht van de resultaten van het onderzoek. Bovendien draagt u door uw deelname bij aan de ontwikkeling van het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van reumatoïde artritis, waar u en veel toekomstige patiënten met reumatoïde artritis profijt van zullen hebben. Combinatie van de twee onderzoeken Er wordt u gevraagd om deel te nemen aan twee onderzoeken. De COBRA treat-to-target trial is erop gericht om de reumatoïde artritis te behandelen naar mate van de ernst van de ziekte. Bij dit onderzoek krijgt u de medicatie voorgeschreven afhankelijk van de ernst van uw ziekte voor een duur van 26 weken. Na 26 weken zal uw eigen reumatoloog de vervolgmedicatie bepalen. Voor dit onderzoek vindt controle plaats op 0, 4, 13, 17, 26, 39 en 52 weken. Naast het COBRA onderzoek is er ook het vroege artritis protocol. Dit onderzoek valt in het eerste jaar samen met het COBRA treat-to-target trial en geeft dus geen extra belasting. Indien u meedoet aan dit onderzoek vragen wij u in het tweede jaar om twee maal langs te komen en vervolgens jaarlijks. U krijgt altijd 1-2 weken later een afspraak bij uw eigen reumatoloog. Deze bepaalt dan aan de hand van de verkregen gegevens wat de beste behandeling voor u is op het gebied van medicatie en/of paramedische therapie. Het doel van beide onderzoeken is het verbeteren van de diagnostiek en het voorspellen van het beloop van de reumatoïde artritis. Voor dit doel wordt ook gebruik gemaakt van nieuwe testen op bloed, zoals bijvoorbeeld maten voor ontsteking, voor de botstofwisseling, of voor erfelijke kenmerken die mogelijk verband houden met de aanleg voor artritis. Vrijwilligheid van deelname U bent geheel vrij om aan deze onderzoeken mee te doen, deelname is dus vrijwillig. Besluit u om niet mee te doen, dan zal dit geen nadelige gevolgen hebben voor de verdere behandeling van uw reumatoïde artritis en zal dit geen invloed hebben op de zorg en aandacht waarop u recht heeft. Het aantal bezoeken aan de arts en verpleegkundige is dan vrijwel hetzelfde, en conform het Zorgpad reumatoïde artritis van Reade. Wat dan niet plaats vindt is het opslaan van bloed en urine voor onderzoeksdoeleinden, het afnemen van sommige vragenlijsten en röntgenfoto s en DXA-scan na 26 weken.

9 Als u besluit deel te nemen Wij zullen u binnenkort telefonisch benaderen om te vragen of u de inhoud van deze brief heeft begrepen en waarbij u de gelegenheid krijgt om alvast eventuele vragen te stellen. Als u besluit deel te nemen aan deze onderzoeken, vragen wij u tijdens de eerste visite, vóórdat de metingen plaatsvinden, het bijgevoegde toestemmingsformulier te ondertekenen. Hiermee bevestigt u uw voornemen aan de onderzoeken mee te werken. U blijft altijd de vrijheid behouden om wegens voor u belangrijke redenen af te zien van uw medewerking. De onderzoeker zal het toestemmingsformulier eveneens ondertekenen en bevestigt daarmee dat zij u heeft geïnformeerd over het onderzoek, de informatiebrief met bijlagen heeft toegestuurd en bereid is in te gaan op nog opkomende vragen. Wat gebeurt er met uw gegevens? De gegevens die in het kader van deze onderzoeken over u verzameld worden, zullen vertrouwelijk worden behandeld. Uw gegevens worden op speciale formulieren ingevuld, waarop alleen uw onderzoeksnummer en voor het onderzoek belangrijke gegevens staan vermeld. Uw naam en andere persoonlijke gegevens zullen niet op het formulier vermeld worden. In publicaties zullen uw persoonlijke gegevens niet terug te vinden zijn. In de toestemmingsverklaring vragen wij u toestemming te geven om uw gegevens door derden te laten inzien, zoals onderzoekers en onderzoeksassistenten die betrokken zijn bij het onderzoek en personen die de voortgang en de uitvoering van het onderzoek bewaken. Indien u hiervoor geen toestemming verleent, kunt u niet deelnemen aan deze onderzoeken. Wij zijn verplicht uw gegevens minimaal 15 jaar te bewaren. Daarvoor geeft u toestemming als u meedoet aan deze onderzoeken. Indien u hiervoor geen toestemming verleent, kunt u niet deelnemen aan deze onderzoeken. Gebruikelijk is dat uw behandelend reumatoloog na het tweede polikliniek bezoek, dan wel na het stellen van de diagnose reumatoïde artritis, een brief stuurt naar uw huisarts met de diagnose en het (medicatie)behandelingsplan. Op het toestemmingsformulier kunt u aangeven of u toestemt om een deel van uw afgenomen bloed en uw verzamelde urine, voor de COBRA treat-to-target trial, te bewaren voor analyses en onderzoek in de toekomst, met kennis en technieken waar we momenteel nog niet over beschikken. Ontheffing verzekeringsplicht Omdat er aan het grootste deel van deze onderzoeken geen extra risico s verbonden zijn vergeleken met de gebruikelijke patiëntenzorg is er door de Medische Ethische Toetsingscommissie van het VUmc een ontheffing voor het afsluiten van de verplichte proefpersonenverzekering verleend voor patiënten die zullen deelnemen in groep 2 of in groep 1 zonder de PET/CT-scans. Voor patiënten in groep 1 die wel deelnemen aan het onderdeel met de twee PET/CT-scans, is er wel een verzekering afgesloten. De verzekering dekt de eventuele schade die het gevolg is van het onderzoek. Indien u meent schade te hebben opgelopen dan kunt u hierover ook contact opnemen met uw arts of met het

10 bureau medische zaken van het ziekenhuis. Voor verdere informatie over de verzekering verwijzen wij u naar de bijlage. Bedenktijd Wij adviseren u voldoende tijd te nemen om na te denken of u aan deze onderzoeken wilt meewerken. Ook zult u er wellicht met anderen over willen praten. Hiervoor krijgt u uiteraard de gelegenheid. Nadere informatie Mocht u vragen hebben of nadere informatie willen ontvangen naar aanleiding van deze brief, voor of tijdens het onderzoek, dan kunt u contact opnemen met de uitvoerders van het onderzoek, S.A. Turk of L.A. Rasch, via telefoonnummer / of via s.turk@reade.nl of l.rasch@vumc.nl. U kunt ook contact opnemen met de verantwoordelijke reumatoloog: - VUmc: Prof. Dr. W.F. Lems, telefonisch te bereiken via Reade: Dr. D. van Schaardenburg, telefonisch te bereiken via Westfriesgasthuis: Dr. P. Kerstens, telefonisch te bereiken via Mocht u buiten werktijden een dringend probleem hebben dan kunt u contact opnemen met de dienstdoende reumatoloog van het VUmc ( ). Indien u er prijs op stelt informatie over dit onderzoek in te winnen bij een arts die niet bij de uitvoering van het onderzoek is betrokken, maar wel over de gegevens ervan beschikt, dan is Dr. Vervloet bereid uw vragen te beantwoorden. U kunt contact met Dr. Vervloet opnemen via Klachten Indien u klachten heeft over het beloop van dit onderzoek, kunt u zich wenden tot de onafhankelijke Klachtencommissie van Reade, telefoonnummer: , via klachten@reade.nl, of schriftelijk naar Reade, t.a.v. klachtencommissie, antwoordnummer 45252, 1040 WD, Amsterdam. Met vriendelijke groet, Drs. S.A. Turk. Arts-onderzoeker reumatologie Mede namens, L. Rasch, MSc Prof. Dr. W.F. Lems, reumatoloog Onderzoeker reumatologie Dr. D. van Schaardenburg, reumatoloog Dr. P. Kerstens, reumatoloog

11 Bijlagen: Afsprakenformulier Reumatologie (overzicht van de bezoeken in Reade) Informatie over de metingen en verrichtingen tijdens het onderzoek Informatie over de verzekering (alleen voor patiënten die worden ingedeeld in groep 1 én deelnemen aan de PET/CT-scans) Toestemmingsformulier

12 Afsprakenformulier Reumatologie (zorgpad en COBRA T2T) 1 e bezoek (week 0) (duurt ongeveer 2,5 uur) Intake-gesprek met en het geven van uitleg door de reumaconsulente, alle gewrichten worden nagekeken en vragenlijsten worden ingevuld. Laboratorium: het afnemen van bloed en het afgeven van urine. Graag 8 uur van te voren nuchter zijn (graag zelf eten meenemen naar uw afspraak), bij de urine gaat het om de 2 e ochtendurine. Radiologie: foto s van handen en voeten laten maken, en een afspraak inplannen voor het maken van een DEXA-scan. Medicatie ophalen bij de Reade-apotheek en starten van de medicatie per vandaag. PET/CT scan (Indien u in groep 1 wordt ingedeeld, en u wilt deelnemen aan het PET/CT scan onderdeel, dan zullen er nog 2 extra bezoeken plaatsvinden in het VUmc. Waarvan de eerste scan een paar dagen na het 1 e bezoek zal plaatsvinden, en de tweede scan 2 weken na de eerste scan zal volgen.) 2 e bezoek (week 4) (duurt ongeveer 1 uur) Gesprek met de reumaconsulente, alle gewrichten worden nagekeken. Laboratorium: het afnemen van bloed en het afgeven van urine. Graag 8 uur van te voren nuchter zijn (graag zelf eten meenemen naar uw afspraak), bij de urine gaat het om de 2 e ochtendurine. 3 e bezoek (week 12) (duurt ongeveer 45 minuten) Gesprek met de reumaconsulente, alle gewrichten worden nagekeken en vragenlijsten worden ingeleverd (deze zijn vooraf naar uw huis verstuurd). Laboratorium: het afnemen van bloed en het afgeven van urine. Graag 8 uur van te voren nuchter zijn (graag zelf eten meenemen naar uw afspraak), bij de urine gaat het om de 2 e ochtendurine. 4 e bezoek (week 13) (duurt ongeveer 30 minuten) Afspraak met uw reumatoloog: de uitslagen van de aanvullende onderzoeken die op voorafgaande bezoeken hebben plaatsgevonden heeft de reumatoloog binnen en zullen met u besproken worden. Medicatie op halen bij de Reade-apotheek (afhankelijk van de ernst van de reuma, zal er wel of geen wijziging in de medicatie plaatsvinden). 5 e bezoek (week 17) (duurt ongeveer 45 minuten) Gesprek met de reumaconsulente, alle gewrichten worden nagekeken. Laboratorium: het afnemen van bloed. Graag 8 uur van te voren nuchter zijn (graag zelf eten meenemen naar uw afspraak). Afhankelijk van de ernst van de reuma vindt er mogelijk nog een wijziging plaats in de medicatie. Indien de medicatie voldoende resultaat geeft, is het mogelijk dat deze afspraak komt te vervallen. Dan wordt er vooraf telefonisch contact met u opgenomen.

13 6 e bezoek (week 26) (duurt ongeveer 1 uur) Gesprek met de reumaconsulente, alle gewrichten worden nagekeken en vragenlijsten worden ingeleverd (deze zijn vooraf naar uw huis verstuurd). Laboratorium: het afnemen van bloed en het afgeven van urine. Graag 8 uur van te voren nuchter zijn (graag zelf eten meenemen naar uw afspraak), bij de urine gaat het om de 2 e ochtendurine. Radiologie: foto s van handen en voeten laten maken en een afspraak inplannen voor het maken van een DEXA-scan. Afspraak bij uw reumatoloog, om de uitslagen van voorafgaande bezoeken te bespreken en het verdere beleid over de medicatie te bepalen (indien mogelijk wordt deze afspraak gecombineerd met uw afspraak met de reumaconsulente) (duurt ongeveer 15 minuten) 7 e bezoek (week 39) (duurt ongeveer 45 minuten) Gesprek met de reumaconsulente, alle gewrichten worden nagekeken. Laboratorium: het afnemen van bloed. Graag 8 uur van te voren nuchter zijn (graag zelf eten meenemen naar uw afspraak). 8 e bezoek (week 52) (duurt ongeveer 60 minuten) Gesprek met de reumaconsulente, alle gewrichten worden nagekeken en vragenlijsten worden ingeleverd (deze zijn vooraf naar uw huis verstuurd). Laboratorium: het afnemen van bloed en het afgeven van urine. Graag 8 uur van te voren nuchter zijn (graag zelf eten meenemen naar uw afspraak), bij de urine gaat het om de 2 e ochtendurine. Radiologie: foto s van handen en voeten laten maken, en een afspraak inplannen voor het maken van een DEXA-scan. Einde van de COBRA T2T studie 9 e bezoek (week 78) (duurt ongeveer 30 minuten) Gesprek met de reumaconsulente, alle gewrichten worden nagekeken. Laboratorium: het afnemen van bloed en het afgeven van urine. Graag 8 uur van te voren nuchter zijn (graag zelf eten meenemen naar uw afspraak). 1-2 weken later krijgt u een afspraak bij uw reumatoloog, om de uitslagen van voorafgaande bezoeken te bespreken en het verdere beleid over de medicatie te bepalen. Jaarlijks EAC (week 104, 156 etc.) (duurt ongeveer 30 minuten). Gesprek met de reumaconsulente, alle gewrichten worden nagekeken. Laboratorium: het afnemen van bloed en het afgeven van urine. Graag 8 uur van te voren nuchter zijn (graag zelf eten meenemen naar uw afspraak), bij de urine gaat het om de 2 e ochtendurine. Radiologie: foto s van handen en voeten laten maken, en een afspraak inplannen voor het maken van een DEXA-scan. 1-2 weken later krijgt u een afspraak bij uw reumatoloog, om de uitslagen van voorafgaande bezoeken te bespreken en het verdere beleid over de medicatie te bepalen.

14 Informatie over de metingen en verrichtingen tijdens deelname aan de onderzoeken Tijdens de onderzoeken zullen de verschillende metingen en verrichtingen worden gedaan: Voor het uitvoeren van sommige van deze metingen en verrichtingen hebben wij nog enkele verzoeken. Deze verzoeken zijn noodzakelijk om de metingen zo min mogelijk te laten beïnvloeden door factoren van buitenaf, waardoor de uitslag van het onderzoek zo betrouwbaar mogelijk wordt. Intakegesprek en vragenlijsten Tijdens de visite vindt een intakegesprek plaats met de verpleegkundige. Hierin wordt onder andere gevraagd naar uw medische voorgeschiedenis en medicatiegebruik. Daarom willen wij u vragen een OVERZICHT van uw huidige medicatie mee te nemen; of als u dat prettiger vindt, de doosjes van de medicatie die u gebruikt. Daarnaast wordt u gevraagd een aantal vragenlijsten in te vullen. De eerste keer zullen we uw vragen alle vragenlijsten in Reade in te vullen. De vragenlijsten voor week 13, 26 en 52 worden circa één week voor uw visite voor het COBRA T2T onderzoek naar uw huisadres opgestuurd met het verzoek de vragenlijsten één dag voor uw visite thuis in te vullen en tijdens uw visite bij de verpleegkundige in te leveren. Lichamelijk onderzoek De onderzoeker of onderzoeksverpleegkundige onderzoekt uw gewrichten op zwellingen en pijn. De uitkomst van dit onderzoek wordt een DAS-score genoemd. Daarnaast worden ook uw lengte, gewicht en bloeddruk gemeten. Bloedafname Circa één week vóór de visite kunt u bloed af laten nemen bij het laboratorium van Reade. Dit kan maximaal 7 dagen voor uw visite voor het COBRA T2T onderzoek of op de dag dat u voor uw afspraak bij de verpleegkundige komt. Voor het bloedprikken krijgt u een formulier uitgereikt van de verpleegkundige. Wij verzoeken u NUCHTER bloed te laten prikken. Dit betekent dat u minimaal acht uur vóór de bloedafname niets mag eten en enkel water (zonder toevoegingen) mag drinken. Er worden enkele buisjes bloed afgenomen om onder andere de ontstekingsactiviteit en nier- en leverfunctie te onderzoeken. De ontstekingsactiviteit wordt bepaald om het effect van de medicatie op de reumatoïde artritis te meten; bij het voorschrijven van medicatie is het ook erg belangrijk om de lever- en nierfunctie regelmatig te checken, immers, de medicatie moet ook worden afgebroken in het lichaam. Indien bepaalde bloedwaarden korte tijd voor het moment van de visite zijn bepaald, hoeven deze waarden niet opnieuw te worden bepaald en wordt er minder bloed afgenomen. De verpleegkundige zal dit voor u uitzoeken.

15 Urineafname Wij verzoeken u om op de dag van de bloedafname uw TWEEDE NUCHTERE OCHTENDURINE op te vangen. Dit betekent dat als u s ochtends wakker wordt, u de eerste keer gewoon naar het toilet kunt gaan. U hoeft deze urine niet op te vangen. U mag na deze eerste plas niets eten of drinken (behalve water zonder toevoegingen). Als u later op diezelfde ochtend bloed gaat prikken in Reade, gaat u daar voor de tweede keer naar het toilet en vangt u uw urine op in het plastic verzamelbekertje dat u, van de medewerker van het laboratorium, bij het bloedprikken ontvangt. Röntgenfoto s Aan het begin van het onderzoek, na zes maanden en na één jaar worden röntgenfoto s van uw handen en voeten gemaakt om te kijken of uw gewrichten beschadigd zijn. DXA-scan t.b.v. botdichtheid en lichaamssamenstelling Met behulp van een DXA-scan wordt de botdichtheid van uw heup en het onderste deel van de wervelkolom bepaald en wordt de hoogte van de afzonderlijke wervels gemeten (IVA). Daarnaast wordt een whole-body-dxa-scan van uw volledige lichaam gemaakt, waarmee we uw lichaamssamenstelling (verhouding spier- en vetmassa) nauwkeurig kunnen opmeten. Dit onderzoek zal ongeveer 30 minuten duren en zal plaatsvinden aan het begin van het onderzoek, na een half jaar en na een jaar. De DXA-scans zullen wij zoveel mogelijk proberen te combineren met uw visites voor het COBRA T2T onderzoek, maar omdat de DXA-scan aan het begin van het onderzoek op erg korte termijn moet worden ingepland kunnen wij dit voor deze eerste meting helaas niet garanderen. PET/CT-scan (alleen voor patiënten in groep 1 die toestemming geven deel te nemen aan dit onderdeel) Met een PET/CT-scan is het mogelijk om gewrichtsontstekingen in beeld te brengen. Tijdens de PET/CT-scans worden zowel foto s van het gehele lichaam (schouders tot en met de voeten) gemaakt, als ook detail foto s van het meest ontstoken/pijnlijke gewricht. Op de dag van de onderzoeken mag u gewoon eten en als u medicijnen gebruikt mag u deze innemen. Tijdens het onderzoek ligt u op het scanbed van de PET/CT-camera met de handen op uw bovenbenen/buik geplaatst. Via een infuusnaald in de ader van de arm krijgt u het PET/CT-middel ingespoten. Gedurende ongeveer 1 uur per PET/CT-scan worden er foto s van het gehele lichaam worden gemaakt. Tijdens het maken van de foto s mag u niet bewegen. In verband met de toediening van een weliswaar kleine hoeveelheid radioactief middel mogen vrouwen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven. Bij twijfel over zwangerschap zal een zwangerschapstest worden verricht.

16 Informatie over de verzekering Deze informatie heeft alleen betrekking op patiënten die worden ingedeeld in groep 1 én tevens deelnemen aan het PET/CT-onderdeel behorend bij de COBRA treat-to-target trial Voor patiënten in groep 1 die tevens deelnemen aan het onderdeel met de twee PET/CT-scans, is een verzekering afgesloten. De verzekering dekt schade, die het gevolg is van deelname aan het onderzoek. Dit geldt voor schade die naar boven komt tijdens het onderzoek, of binnen vier jaar na beëindiging van deelname aan het onderzoek. U moet de schade ook binnen die vier jaar aan de verzekeraar hebben gemeld. Voor de verzekering geldt een aantal uitsluitingen die u hieronder - kort weergegeven - aantreft. De precieze bepalingen zijn neergelegd in het Besluit verplichte verzekering bij medischwetenschappelijk onderzoek met mensen. De tekst daarvan kunt u vinden op de website van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek: In geval van schade kunt u zich direct wenden tot de verzekeraar. De verzekeraar van het onderzoek is: Naam: Onderlinge Waarborgmaatschappij Centramed b.a. Adres: Postbus AD Voorburg Telefoonnummer: De verzekering biedt een maximumdekking van ,- per proefpersoon en ,- voor het gehele onderzoek. Voor alle onderzoeken van dezelfde opdrachtgever is de maximumdekking ,- per jaar. De dekking van specifieke schades en kosten is verder tot bepaalde bedragen beperkt. De verzekering dekt de volgende schade niet: schade die een gevolg is van het optreden van een risico waarover u in de schriftelijke informatie bent ingelicht, tenzij het risico zich in ernstiger mate voordoet dan was voorzien of het risico uiterst onwaarschijnlijk was; schade aan de gezondheid die ook zou zijn ontstaan als u niet aan het onderzoek had deelgenomen; schade die het gevolg is van het niet (volledig) nakomen van aanwijzingen of instructies; schade aan nakomelingen, als gevolg van een nadelige inwerking van het onderzoek op u of uw nakomeling; bij onderzoek naar bestaande behandelmethoden: schade die het gevolg is van één van deze behandelmethoden; bij onderzoek naar de behandeling van specifieke gezondheidsproblemen: schade die het gevolg is van uitblijvende verbetering of van verslechtering van deze gezondheidsproblemen.

17 EAC-nr: COBRA T2T nr: Toestemmingsformulier Artritis protocol: zorg en onderzoek bij patiënten met artritis COBRA treat-to-target trial Ik heb de patiënteninformatie gelezen en verklaar hierbij op voor mij duidelijke wijze, mondeling en schriftelijk, te zijn ingelicht over de aard, risico's en belasting van de onderzoeken. Ik heb de gelegenheid gehad om aanvullende vragen te stellen en al mijn vragen zijn naar tevredenheid beantwoord. Ik heb voldoende tijd gehad om te beslissen of ik meedoe. Ik stem geheel vrijwillig in met deelname aan deze onderzoeken. Ik weet dat ik op ieder moment kan beslissen om toch niet mee te doen en mij kan terugtrekken uit het onderzoek zonder dat ik daarvoor een reden hoef op te geven. Ik weet dat, naast mijn behandelteam, andere mensen (derden) mijn gegevens kunnen inzien. Deze mensen staan vermeld in de patiënteninformatie. Ik geef toestemming om mijn gegevens door derden te laten inzien en om mijn gegevens te gebruiken voor de doelen die in de patiënteninformatie beschreven staan. Ik geef toestemming om mijn huisarts te vertellen dat ik meedoe aan dit onderzoek. Ik weet dat wanneer er toevalsbevindingen worden gedaan tijden een PET/CT scan, ik hierover zal worden ingelicht. Ik geef toestemming om mijn onderzoeksgegevens tot minimaal 15 jaar na afloop van de onderzoeken te bewaren. 1) Artritis protocol (EAC): Ik geef toestemming voor het beschikbaar stellen van mijn medische gegevens en het afstaan van maximaal 50 ml bloed per jaar voor lopend en eventueel toekomstig wetenschappelijk onderzoek. (Ik ben mij bewust dat het verschil tussen deelname aan dit onderzoek en de gebruikelijke zorg volgens het Zorgpad Reumatoïde Artritis van Reade alleen bestaat uit het opslaan van bloed en urine en enkele vragenlijsten.) О ja О nee 2) Genetica: Ik geef toestemming voor het afnemen van 2 buizen bloed voor genetisch onderzoek. О ja О nee 3) COBRA treat-to-target trial: Ik geef toestemming voor het deelnemen aan de COBRA treat-totarget trial, waarbij mijn reumatoïde artritis wordt behandeld naar de ernst van mijn ziekte. О ja О nee 4) PET/CT scan: Ik geef toestemming om deel te nemen aan het PET/CT scan onderdeel (dit geldt alleen voor de patiënten die in groep 1 vallen). О ja О nee 5) Toekomst: Ik geef toestemming om een deel van mijn afgenomen bloed en mijn verzamelde urine te mogen bewaren voor analyses en onderzoek in de toekomst, met kennis en technieken waar we momenteel nog niet over beschikken. О ja О nee Naam deelnemer:... Datum:././.. Handtekening deelnemer:...

18 EAC-nr: COBRA T2T- nr: Toestemmingsformulier Artritis protocol: zorg en onderzoek bij patiënten met artritis COBRA treat-to-target trial In te vullen door de verpleegkundige/ arts-onderzoeker Ik verklaar hierbij dat ik deze deelnemer volledig heb geïnformeerd over de genoemde onderzoeken. Als er tijdens de onderzoeken informatie bekend wordt die de toestemming van de proefpersoon zou kunnen beïnvloeden, dan breng ik hem/haar daarvan tijdig op de hoogte. Ik ben bereid nog opkomende vragen over de onderzoeken naar vermogen te beantwoorden. Een eventuele voortijdige beëindiging van deelname aan deze onderzoeken zal niet van invloed zijn op de behandeling. Naam verpleegkundige/ arts-onderzoeker... Datum:././.. Handtekening verpleegkundige/ arts-onderzoeker:...