Ebola: nieuwe middelen voor behandeling?

Transcriptie

1 Ebola: nieuwe middelen voor behandeling? 2 Ebola: current treatment options? K.R. Wilting 1, dr. A. Riezebos-Brilman 2 Samenvatting De ebola-epidemie die sinds december 2013 rondgaat in verschillende landen van West-Afrika is nog steeds gaande. De huidige uitbraak wordt veroorzaakt door een ebolavirus van het subtype Zaïre. Bij geïnfecteerde patiënten lijken vooral ernstige gastro-intestinale klachten op de voorgrond te staan. Er worden mortaliteitscijfers van 50-60% beschreven. Op een westerse afdeling Intensive Care lijkt dit lager te zijn. De behandeling bestaat in de eerste plaats uit vochtsuppletie en correctie van de elektrolytstoornissen. Hiernaast werd vanaf de zomer in toenemende mate experimentele antivirale behandeling toegepast. In dit overzichtsartikel bespreken wij de antivirale middelen die nu ingezet zijn en mogelijk ingezet kunnen gaan worden bij de behandeling van met ebolavirus geïnfecteerde patiënten. Daarnaast geven we een kort overzicht over twee vaccins die op dit moment als serieuze kandidaten worden gezien voor preventie van infectie. Op dit moment zijn de meeste van de antivirale middelen helaas niet beschikbaar. Het enige middel dat de Wereldgezondheidsraad beschikbaar stelt bij een bewezen positieve patiënt met ebolavirus is Favipiravir. Via het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu/ Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding kan geprobeerd worden om ZMapp te verkrijgen bij een bevestigde casus. (Tijdschr Infect 2015;10(2):37-43) Summary The Ebola epidemic which started in December 2013 and spread to several countries of West Africa is still ongoing. The current outbreak is caused by a virus of the Ebola virussubtype Zaire. In infected patients gastrointestinal symptoms are most prevalent. Mortality figures around 50-60% have been described. Mortality on a western Intensive Care unit seems to be lower. Treatment consists in the first place of fluid resuscitation and correction of the ion disturbances. Secondly, from the summer onwards experimental antiviral treatment has been increasingly applied. In this review we will discuss the antiviral treatment that has been used and might be used in the future for treatment of Ebola virus infected patients. In addition, we will give a brief overview of the two vaccines that are currently considered as serious candidates to prevent Ebola virus infection. At this moment, most of the antiviral agents are not available. Only in case of a proven Ebola virus infected patient the World Health Organization will make Favipiravir available. 1 internist-infectioloog, afdeling Medische Microbiologie & Infectiepreventie, Universiteit van Groningen, Universitair Medisch Centrum Groningen 2 arts-microbioloog/viroloog, afdeling Medische Microbiologie & Infectiepreventie, Universiteit van Groningen, Universitair Medisch Centrum Groningen. Correspondentie richten aan: K.R. Wilting, internist-infectioloog, afdeling Medische Microbliologie & Infectiepreventie, Hanzeplein 1, 9700 RB Groningen, tel.: , adres: k.r.wilting@umcg.nl. Belangenconflict/financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: ebolavirus, ebola hemorragische koorts. Keywords: Ebola virus disease. Ontvangen 16 december 2014, geaccepteerd 2 maart Tijdschrift voor Infectieziekten vol 10 - nr

2 Inleiding Sinds december 2013 is er een uitbraak gaande in Guinee met het ebolavirus (EBOV). 1 Deze uitbraak heeft zich verder verspreid naar Sierra Leone en Liberia en in beperkte mate naar Nigeria, Mali en Senegal. Ook zijn er secundaire besmettingen ontstaan in de Verenigde Staten en Spanje. In november 2014 zijn inmiddels meer dan 6000 patiënten overleden aan de gevolgen van ebola (bron: CDC data). Ebolavirussen zijn enkelstrengs negatief georiënteerde RNA-virussen behorende tot de familie van de Filoviridae. Ze maken deel uit van de viraal hemorragische koortsvirussen. Tot nu toe zijn er vijf ebola-subtypen bekend. Het huidige subtype is het ebola-zaïre virus (ZEBOV). Het zijn zoönotische pathogenen afkomstig van de familie Pteropididae, de zogenaamde vleerhonden, ook wel vliegende honden of grote vleermuizen, die onder andere voorkomen in Centraal Afrika en de Sub-Sahara. De uitbraak is waarschijnlijk begonnen in het regenwoud van Zuidoost Guinee, vermoedelijk na het slachten en eten van rauw vlees van besmette wilde dieren. Het virus kan van mens op mens worden overgedragen door besmettelijke patiënten of hun lichaamsvloeistoffen via zowel direct als indirect contact (via besmette voorwerpen of oppervlakten). Patiënten zijn besmettelijk vanaf het moment dat zij ziek zijn. Voor zover bekend wordt het EBOV niet via de lucht, voedsel -met uitzondering van besmet vlees-, water of muggen overgedragen. Na een incubatietijd van 3-21 dagen -het gemiddelde ligt op acht dagen- openbaart zich meestal een aspecifiek griepaal syndroom met koorts, malaise en myalgie. Na een aantal dagen kan dit vergezeld gaan van gastrointestinale klachten, zoals braken en diarree, maar ook hoofdpijn, conjunctivitis en artralgieën. 2,3 Hierbij bestaat de kans op multi-orgaanfalen, ontregelde stolling (DIC) en uiteindelijk op overlijden. Respiratoire klachten met diffusiestoornissen worden zelden gezien. Bij de huidige uitbraak in Afrika lijken ernstige gastro-intestinale klachten veel meer op de voorgrond te staan dan bloedingen en stollingsproblemen. 4 Behalve de door EBOV veroorzaakte problemen is het van belang om ook aandacht te blijven houden voor andere complicaties, zoals secundaire infecties, door het inzetten van daarvoor beschikbare diagnostische middelen. 5 In het verleden werden mortaliteitscijfers tot 80%-90% beschreven. Bij de huidige uitbraak lijken deze meer richting de 50-60% te gaan. De eerdere data worden mogelijk gekleurd door een gebrek aan effectieve gezondheidszorg. De prognose zal vermoedelijk een stuk beter zijn op een westerse Intensive Care met alle mogelijke faciliteiten. Tot nu toe zijn 22 patiënten geëvacueerd naar westerse ziekenhuizen. Hiervan werden vier overledenen gerapporteerd. (Bron: ECDC). Wel heeft de huidige uitbraak ervoor gezorgd dat de ontwikkeling en het testen van mogelijk geschikte antivirale middelen en vaccins in een stroomversnelling terecht zijn gekomen. In dit artikel wordt een overzicht gegeven over de huidige stand van zaken. Behandeling Tot de zomer van 2014 bestond de behandeling van ebola van de huidige ebola-epidemie (ZEBOV) vooral uit ondersteunende therapie. De belangrijkste behandelmethoden waren resuscitatie met voldoende vocht en het corrigeren van de elektrolytstoornissen. Een bijzonder kenmerk van de huidige epidemie is dat patiënten tot tien liter vocht per dag kunnen verliezen en daarom agressief moeten worden gesuppleerd met een correctie van de daarbij ontstane elektrolytstoornissen. 4 Deze behandelingen waren en zijn in de epidemische gebieden veelal niet toegankelijk voor de meerderheid van de patiënten vanwege gebrek aan middelen. Voorts was er specifieke aandacht voor de bloedingen en de daarmee samenhangende anemie en stollingsproblemen. Indien noodzakelijk kon overgegaan worden op een ondersteunende therapie, zoals continue veno-veneuze hemodialyse (CVVH), inotropische ondersteuning en/of beademing. Een andere mogelijkheid die in het verleden reeds werd toegepast was transfusie met convalescentie serum of volbloed van overlevenden. 6 Vanwege de hoge prevalentie van hiv in Afrika werd men daar echter wat terughoudender mee. In de landen waar de epidemie heerst ontbreekt het daarnaast veelal aan de mogelijkheden om voldoende convalescent bloed of plasma van herstelde ebola-geïnfecteerde patiënten te verzamelen, screenen op mogelijke andere overdraagbare virussen en te bewaren. Een alternatief was de mogelijkheid om anti-ebovimmuungloblines aan te maken in paarden. Dierproeven lieten echter wisselende resultaten zien met deze behandelingen. 7 De in Spanje besmette verpleegkundige heeft wel een transfusie met antilichamen ondergaan en daarnaast antivirale therapie met Favipiravir. In juli 2014 raakten een Amerikaanse arts en verpleegkundige zelf besmet tijdens de zorg voor met EBOV geïnfecteerde patiënten in Liberia. Met een speciaal vliegtuig werden ze naar de Verenigde Staten vervoerd voor een experimentele antivirale behandeling. Dit 38 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 10 - nr

3 2 Tabel 1. Overzicht van mogelijke middelen bij een infectie met ebolavirus Middel Mechanisme Getest op dieren voor ebolavirus Getest op mensen Gegeven aan patiënten Beschikbaarheid ZMapp cocktail van 3 monoclonale antistoffen gericht tegen de eiwitten c13c6, h-13f6 en c6d8 van EBOV getest op apen + beperkt TKM-Ebola (=sirna) deze sirnas leiden tot afbraak van het target mrna, waardoor er geen eiwittranslatie en synthese kan plaatsvinden. getest op apen + (fase 1 on hold) enkel in de Verenigde Staten Favipiravir remming van het virale RNA-polymerase getest op muizen + (fase 3 voor influenza bijna afgerond) + ja, via Wereldgezondheidsraad (World Health Organization, WHO) BCX4430 remming van het virale RNA-polymerase getest op muizen Voor apen alleen getest voor Marburg niet, voor zover bekend niet bekend CMX-001 (=brincidovofir) werkingsmechanisme niet bekend niet bekend + maar niet voor ebola + in de Verenigde Staten. Daarbuiten? AVI-6002 gemodificeerde fosforodiamidaat morpholino oligomeren (PMOplus) dat het VP24- proteïne blokkeert mogelijk ook remming van virale replicatie getest op apen + (gezonde vrijwilligers) Nee rnapc2 inhibitor tissue factor geïnitieerde bloed coagulatie getest op apen niet, voor zover bekend bleek achteraf te gaan om ZMapp. Beide gezondheidsmedewerkers herstelden volledig. Wat de toegevoegde waarde van ZMapp is geweest naast de ondersteunende therapieën als resuscitatie en beademing is nog niet bekend. Kort daarop kwam er een persbericht, waarin bekend werd gemaakt dat de Food and Drug Authority (FDA) nog een ander middel tegen ebola versneld toe liet op de Amerikaanse markt: TKM-Ebola. Hieronder volgt een overzicht van de middelen die nu ingezet zijn en mogelijk ingezet gaan worden. Daarnaast zijn er nog een aantal andere middelen waarover weliswaar minder bekend is, maar waarvan men wel weet dat ze in vitro en of in diermodellen effectief zijn gebleken tegen EBOV. ZMapp/ZMab/MB-003: Een cocktail van drie gehumaniseerde monoclonale antistoffen, aanvankelijk c13c6, h-13f6 en c6d8 en later c13c61, c2g41 en c4g7 gericht tegen de eiwitten van het ebolavirus. Deze kunnen zowel via de ovaria van Chinese hamsters (CHO) als via een gemodificeerde nicotineplant (RAMP) geproduceerd worden Olinger et al. behandelden twee resusapen die intramusculair met EBOV besmet waren één uur na besmetting en op dag vier en acht met MB003(CHO). Deze apen ontwikkelden geen viremie. De twee controleapen wel en deze overleden. In een tweede experiment werd een hogere dosering virus gegeven en werden twee apen met de CHO-variant behandeld, drie met de RAMP-variant en was er een controleaap. De apen behandeld met de RAMP-variant overleefden allemaal, van de CHO-arm overleefde er een en werd de ander geëuthanaseerd op dag 12 voor onderzoek. De controleaap werd ziek maar overleefde ook. De geëuthanaseerde aap en de controleaap hadden beide viremie. In hun derde experiment werd enkel behandeld met de RAMPvariant en werd pas uur na besmetting gestart met de behandeling. Er waren twee groepen met drie apen en twee controleapen. In de groep die 24 uur na besmetting startte met behandeling werd op dag 5, 8 en 10 nog een gift gegeven en voor de 48 uur na besmetting Tijdschrift voor Infectieziekten vol 10 - nr

4 gestarte groep op dag 6, 8 en 10. In beide groepen kwam een aap te overlijden en beide controleapen stierven ook. De overleden aap van de 48 uurs-groep was op dag 16 geëuthanaseerd. In alle behandelde apen was de viremie lager dan in de controleapen. De groep van Pettitt had een groep van negen resusapen die pas behandeld werden nadat ze koorts en een positieve PCR hadden ontwikkeld na besmetting met EBOV. Zeven van de negen werden behandeld met de RAMP-variant (twee fungeerden als controles). Het duurde gemiddeld 120 uur voordat er gestart werd met behandeling. Extra giften met MB-003 werden gegeven op 170 en 250 uur na besmetting. Vier van de zeven behandelde apen en de controleapen kwamen te overlijden. Qiu et al. onderzochten zowel cavia s als apen. Ze onderzochten het effect van de individuele componenten van MB-003 en andere antistoffen. Uiteindelijk kwamen ze uit op de meest effectieve cocktail bestaande uit monoclonale antistoffen c13c61, c2g41 en c4g7. Met deze combinatie werden drie groepen van zes apen (met daarnaast een controlegroep van drie apen) behandeld op dag 3, 4 of 5 na infectie met EBOV. Alle behandelde apen overleefden en de controlegroep kwam te overlijden. Er is beperkte data over de effectiviteit van dit middel in apen waarbij het lijkt alsof er een gunstig effect is maar de evidence hiervoor is vooralsnog beperkt. ZMapp is al aan een aantal besmette hulpverleners gegeven, waarvan de Amerikaanse arts en verpleegkundige de twee bekendste succesvolle voorbeelden zijn. Een missionaris die naar Spanje overgeplaatst werd in augustus van dit jaar zou ook behandeld zijn geweest met ZMapp, maar is overleden. In totaal zijn er zeven patiënten behandeld met ZMapp waarvan er twee overleden zijn. Na deze groep was de voorraad van het middel op, maar ten tijde van publicatie van dit artikel is er vermoedelijk weer een nieuwe voorraad beschikbaar. TKM Ebola: small interference RNA (sirna) gericht tegen de sequenties die coderen voor eiwitten L, VP24 en VP35. Deze sirnas leiden tot afbraak van het target mrna, waardoor er geen eiwittranslatie en synthese kan plaatsvinden. Het middel is getest op apen in een PEP-scenario. 11 Hierbij werden aanvankelijk drie resusapen 30 minuten na expositie en op dag 1, 3 en 5 behandeld. Twee apen overleefden. In een tweede experiment werden vier resusapen één uur na expositie en op dag 1, 2, 3, 4, 5 en 6 behandeld. Hierbij overleefden alle apen. Binnen de Verenigde Staten mag dit middel ingezet worden, met goedkeuring van FDA. Vooralsnog is het buiten de VS nog niet verkrijgbaar. Er was gestart met een fase 1-onderzoek bij gezonde vrijwilligers, maar dit is gestaakt vanwege een toename van inflammatoire cytokines bij deze groep vrijwilligers. 12 Favipiravir: oorspronkelijk ontwikkeld als nieuw middel tegen influenza. 13 Voor deze indicatie is het al succesvol getest op mensen (fase 1- en 2-onderzoeken zijn afgerond, fase 3 loopt nog), zonder dat hierbij vervelende bijwerkingen naar voren kwamen. In muizen is het ook actief tegen ebola gebleken. 14,15 Het werkingsmechanisme berust op remming van het virale RNA-polymerase door middel van een nucleotideanaloog. Smither et al. onderzochten favipiravir in drie groepen met zes immuundeficiënte muizen (A129 interferon alpha/beta receptor_-/-_knockout muizen waarvan bekend is dat ze gevoeliger zijn voor filovirusinfecties). Ze werden eerst blootgesteld aan een EBOV-aerosol. Groep 1 kreeg één uur later twee maal daags favipiravir in een suikeroplossing gedurende 14 dagen. Groep 2 kreeg enkel een suikeroplossing en de derde groep was de controlegroep die niets kreeg. Alleen alle behandelde muizen overleefden. De groep van Oestereich behandelde ook vijf interferonreceptor-deficiënte muizen maar behandelde pas zes dagen na infectie waarbij alle muizen overleefden. In de controlegroep kwamen de tien muizen te overlijden. Bij een ander experiment waarbij pas op dag acht gestart werd met therapie overleden ook alle vijf behandelde muizen. Verder werd er een experiment gedaan met vijf groepen van vijf muizen per groep (twee groepen met een verschillende dosis die startten op dag 2, een groep op dag 4, een groep op dag 6 en een controlegroep). Alle behandelde muizen overleefden. Hier overleefde echter in de controlearm 80% van de muizen terwijl de mortaliteit normaal gesproken bijna 100% is. Het resultaat was hierdoor niet significant. Een mogelijke verklaring zo kunnen zijn dat er hier gebruik is gemaakt van een andere virusstam. Het middel is onder andere ingezet bij de Spaanse verpleegkundige die besmet was geraakt tijdens haar werk, en inmiddels genezen is verklaard. Het middel is ook toegediend aan andere patiënten geïnfecteerd met EBOV, maar vooralsnog zijn er te weinig resultaten bekend over de effectiviteit van het middel. Favipiravir is verkrijgbaar via de Wereldgezondheidsraad ( World Health Organization, WHO) wanneer men een bewezen ebola-patiënt heeft. Middelen waar nog minder over bekend is: BCX4430: een synthetisch adenosine analoog wat het RNA-polymerase remt en zo de virale replicatie remt. 40 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 10 - nr

5 2 Eerder onderzoek was gericht tegen gele koorts. Het middel is op EBOV getest bij muizen en voor het marburgvirus ook bij apen. In een muizenmodel met RAVV-geïnfecteerde muizen (immuuncompetente BALB/c muizen) is aangetoond dat deze dieren na intramusculaire en orale toediening van BCX-4430 waren beschermd tegen een lethale dosis met ebolavirus, zelfs bij toediening tot 96 uur na expositie (n=9-10 per groep). Verder is er gekeken naar de post-expositie profylaxe met BCX4430 bij cynomolgus makaken. Deze apen kregen 1-48 uur na expositie met een lethale dosis wild type MARV tot 14 dagen na expositie BCX4430 intramusculair toegediend. Alle apen die werden behandeld na 24 tot 48 uur overleefden de infectie, terwijl alle apen in de controlegroep op dag 12 na expositie overleden (n=6 per groep). 16 CMX001 (brincidofovir): een geoptimaliseerde orale toedieningsvorm van cidofovir en een middel dat effectief is tegen meerdere DNA-virussen. Tot nu toe wordt het primair gebruikt voor ernstige infecties met herpesvirussen. Dit lijkt enigszins paradoxaal, omdat EBOV een RNA-virus is. Fase 3-onderzoek voor andere indicaties dan ebola loopt nog en de toxiciteit lijkt minder te zijn dan de conventionele cidofovir. Het middel is in de Verenigde Staten tot nu toe vijf maal ingezet voor met EBOV geïnfecteerde patiënten, zonder dat er dierstudies zijn die de effectiviteit hiervan aantonen. 12 De resultaten van de behandelingen zijn nog niet beschreven. AVI-6002 (combinatie van AVI-7537 en AVI 7539): gemodificeerde fosforodiamidaat morpholino oligomeren (PMOplus), blokkeert het VP24-proteïne, dat de gastheerrespons op EBOV remt, en werkt vermoedelijk ook in op de virale replicatie door remming van de translatie van viraal mrna. Onderzoek in apen liet een mogelijk overlevingsvoordeel zien bij apen geïnfecteerd met EBOV. Acht positieve resusapen werden met het middel behandeld en een controleaap niet. De controleaap en drie apen in de behandelde arm kwamen te overlijden. De overlevenden hadden een lagere viremie en lagere inflammatoire cytokines. In een ander experiment kregen twintig apen AVI-6002 (per groep van vijf) een verschillende dosering (40mg/kg, 28mgkg, 16mg/kg en 4mg/kg) en vier apen AVI-6003 (gericht tegen Marburg virus in plaats van ebola, dit fungeerde als controlegroep) met nog een controle aap (placebo). Van de twee hoogste doseringen overleefden drie van de vijf apen in beide groepen. Van de 16mg/kg groep overleefde een aap en alle andere stierven. 17,18 Geactiveerd Proteïne C (Drotrecogin alfa): gebruikt bij de behandeling van sepsis totdat in de PROWESS- SHOCK-studie werd aangetoond dat dit middel geen mortaliteitsreductie gaf bij patiënten met sepsis. 19,20 Voor EBOV werd onderzoek bij apen gedaan. In dit onderzoek werden twaalf apen geïncludeerd, waarvan drie apen als controles. Van de negen behandelde apen overleefden er twee. Er werd een milder beloop van de inflammatoire respons die optreedt ten gevolge van EBOV gezien, met daarbij ook een milder beloop van de ziekte en een beperkte mortaliteitsreductie. 21 Het middel is sinds de negatieve uitkomst van de PROWESS-SHOCK-studie niet meer verkrijgbaar. Anti-coagulant protein c2 (rnapc2): betreft een recombinant nematode eiwit dat een sterk remmend effect heeft op tissuefactor geïnitieerde bloedcoagulatie. In een apenmodel werden negen apen behandeld. Daarnaast waren er drie echte controles, aangevuld met veertien historische controles. In de behandelde arm overleefden drie van de negen apen. Van de controlepopulatie overleefde slechts een aap. Het effect van de behandeling is niet direct op het virus zelf gericht, maar op de respons van de gastheer. rnapc2 induceert hier een verminderde pro-inflammatoire respons en een significante reductie in de stollingsactivatie. 22 Naast bovengenoemde middelen bestaat er nog een aantal andere behandelmethoden, die ook een mogelijk positief effect zouden kunnen hebben. Over deze middelen zijn weinig tot zeer weinig onderzoeksgegevens beschikbaar en deze lijken in enkele gevallen elkaar tegen te spreken. Medicijnen die genoemd worden zijn: amiodarone, lamivudine, statines, chloroquine en oestrogeenreceptormodulatoren zoals bijvoorbeeld clomifeen. 12 Uiteraard is het bovenal beter te voorkomen dat burgers, artsen, verpleegkundigen en andere betrokkenen geïnfecteerd raken. Naast de vanzelfsprekend noodzakelijk strikte hygiënemaatregelen zou de beschikbaarheid van een ebola-vaccin een significant effect kunnen hebben op het indammen van de epidemie. Hiervan zijn er een aantal in ontwikkeling. In de media worden meerdere middelen voor de komende jaren aangekondigd, maar op dit moment lijken er twee serieuze kandidaten te zijn. 23 Recombinant VSV (rvsv): een recombinant vesiculair stomatitis virus (VSV), dat in plaats van het glycoproteine G van VSV een glycoproteine van een filovirus (marburg- of ebolavirus) tot expressie brengt. Wildtype VSV geeft infecties bij vee, maar mensen worden hier Tijdschrift voor Infectieziekten vol 10 - nr

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. De behandeling van een met ebolavirus geïnfecteerde patiënt bestaat ten eerste uit ondersteunende therapie, waarbij bij de huidige epidemie resuscitatie met voldoende vocht en het corrigeren van de elektrolytstoornissen de belangrijkste pijlers zijn. 2. Antivirale behandeling is nog in de experimentele fase. Potentiële middelen die zijn toegepast gedurende deze uitbraak zijn met name ZMapp en Favipiravir, waarbij de laatste door de Wereldgezondheidsraad beschikbaar wordt gesteld bij een bewezen positieve patiënt in Europa. 3. Er zijn twee serieuze kandidaten voor preventieve vaccinatie tegen ebolavirus; cad3-ebov en rvsv. Fase 1-klinische onderzoeken lopen en de eerste resultaten zijn hoopvol. weinig aan blootgesteld en hebben daardoor geen al bestaande immuniteit tegen dit virus. In apen resulteert een eenmalige immunisatie bij 100% tot bescherming tegen een filovirus infectie na een toediening van filovirus na dagen Fase 1-onderzoek bij mensen loopt nog. 12 CAd3-EBOV: een preventief vaccin gebaseerd op een replicatie deficiënt recombinant chimpansee adenovirus type Naast een bivalent vaccin waarbij de adenovector de glycoproteines van zowel Zaïre- als Sudan-subtypen tot expressie brengt, is er ook een monovalent vaccin dat alleen de Zaïre stam tot expressie brengt. 23 Wegens de goede resultaten in een apenmodel en als gevolg van de huidige uitbraak is er versneld overgegaan naar de fase 1-klinische evaluatie. De eerste resultaten van een kleine fase 1-studie bij 20 vrijwilligers laten zien dat het bivalente vaccin veilig lijkt en een beschermende immuunrespons kan worden opgewekt bij gezonde volwassenen. 29 Verder klinisch onderzoek loopt nog. Conclusie Ebola blijft een infectieziekte die gepaard gaat met een hoge mortaliteit. Bij de behandeling van een patiënt die geïnfecteerd is met EBOV in de huidige epidemie is vochtsuppletie en correctie van de elektrolytstoornissen de belangrijkste behandeling. Daarnaast lijkt er nu een aantal medicijnen aan te komen voor de daadwerkelijke antivirale behandeling van een ebola-infectie maar op dit moment zijn de data over de effectiviteit beperkt en de middelen nog steeds moeilijk verkrijgbaar. Van de antivirale middelen die we hebben beschreven lijken op het moment van dit schrijven ZMapp en Favipiravir het meest veelbelovend en het dichtst binnen bereik te zijn. Verder zal vaccinatie zeker een hoopgevende maatregel zijn om toekomstige ebola-epidemieën te voorkomen dan wel in te dammen. Referenties 1. Baize S, Pannetier D, Oestereich L, et al. Emergence of Zaire Ebola virus disease in Guinea. N Engl J Med 2014;371(15): Chertow DS, Kleine C, Edwards JK, et al. Ebola virus disease in West Africa -clinical manifestations and management. N Engl J Med 2014;371(22): Schieffelin JS, Shaffer JG, Goba A, et al. Clinical illness and outcomes in patients with Ebola in Sierra Leone. N Engl J Med 2014;371(22): Fowler RA, Fletcher T, Fischer WA II, et al. Caring for critically ill patients with ebola virus disease. Perspectives from West Africa. Am J Respir Crit Care Med 2014;190(7): Kreuels B, Wichmann D, Emmerich P, et al. A Case of Severe Ebola Virus Infection Complicated by Gram-Negative Septicemia. N Engl J Med 2014;371(25): Mupapa K, Massamba M, Kibadi K, et al. Treatment of Ebola hemorrhagic fever with blood transfusions from convalescent patients. International Scientific and Technical Committee. J Infect Dis 1999;179 Suppl 1:S Jahrling PB, Geisbert JB, Swearengen JR,. Ebola hemorrhagic fever: evaluation of passive immunotherapy in nonhuman primates. J Infect Dis 2007;196 Suppl 2:S Pettitt J, Zeitlin L, Kim do H, et al. Therapeutic intervention of Ebola virus infection in rhesus macaques with the MB-003 monoclonal antibody cocktail. Sci Transl Med 2013;5(199):199ra (9) Qiu X, Wong G, Audet J, Bello A, Fernando L, Alimonti JB, et al. Reversion of advanced Ebola virus disease in nonhuman primates with ZMapp. Nature 2014;514(7520): Olinger GG Jr, Pettitt J, Kim D, et al. Delayed treatment of Ebola virus infection with plant-derived monoclonal antibodies provides protection in rhesus macaques. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109(44): Geisbert TW, Lee AC, Robbins M, et al. Postexposure protection of non-human primates against a lethal Ebola virus challenge with RNA interference: a proofof-concept study. Lancet 2010;375(9729): Tijdschrift voor Infectieziekten vol 10 - nr

7 2 12. Bishop BM. Potential and Emerging Treatment Options for Ebola Virus Disease. Ann Pharmacother 2015;49(2): Furuta Y, Gowen BB, Takahashi K, et al. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antiviral Res 2013;100(2): Oestereich L, Ludtke A, Wurr S, et al. Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model. Antiviral Res 2014;105: Smither SJ, Eastaugh LS, Steward JA, et al. Post-exposure efficacy of oral T-705 (Favipiravir) against inhalational Ebola virus infection in a mouse model. Antiviral Res 2014;104: Warren TK, Wells J, Panchal RG, et al. Protection against filovirus diseases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue BCX4430. Nature 2014;508(7496): Warren TK, Warfield KL, Wells J, et al. Advanced antisense therapies for postexposure protection against lethal filovirus infections. Nat Med 2010;16(9): Heald AE, Iversen PL, Saoud JB, et al. Safety and Pharmacokinetic Profiles of Phosphorodiamidate Morpholino Oligomers with Activity against Ebola Virus and Marburg Virus: Results of Two Single-Ascending-Dose Studies. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(11): Annane D, Timsit JF, Megarbane B, et al. Recombinant human activated protein C for adults with septic shock: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2013;187(10): Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, et al. Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N Engl J Med 2012;366(22): Hensley LE, Stevens EL, Yan SB, et al. Recombinant human activated protein C for the postexposure treatment of Ebola hemorrhagic fever. J Infect Dis 2007;196 Suppl 2:S Geisbert TW, Hensley LE, Jahrling PB, et al. Treatment of Ebola virus infection with a recombinant inhibitor of factor VIIa/tissue factor: a study in rhesus monkeys. Lancet 2003;362(9400): Kanapathipillai R, Henao Restrepo AM, Fast P, Wood D, Dye C, Kieny MP, et al. Ebola Vaccine - An Urgent International Priority. N Engl J Med 2014;371(24): Geisbert TW, Feldmann H. Recombinant vesicular stomatitis virus-based vaccines against Ebola and Marburg virus infections. J Infect Dis 2011;204 Suppl 3:S Geisbert TW, Geisbert JB, Leung A, et al. Single-injection vaccine protects nonhuman primates against infection with marburg virus and three species of ebola virus. J Virol 2009 Jul;83(14): Mire CE, Geisbert JB, Agans KN, et al. Durability of a vesicular stomatitis virus-based marburg virus vaccine in nonhuman primates. PLoS One 2014;9(4):e Mire CE, Geisbert JB, Marzi A, et al. Vesicular stomatitis virus-based vaccines protect nonhuman primates against Bundibugyo ebolavirus. PLoS Negl Trop Dis 2013;7(12):e Stanley DA, Honko AN, Asiedu C, et al. Chimpanzee adenovirus vaccine generates acute and durable protective immunity against ebolavirus challenge. Nat Med 2014;20(10): Ledgerwood JE, DeZure AD, Stanley DA, et al. Chimpanzee Adenovirus Vector Ebola Vaccine - Preliminary Report. N Engl J Med Epub ahead of print. Tijdschrift voor Infectieziekten vol 10 - nr