Syndroom van Sjögren

Transcriptie

1 K l i n i s c h e I m m u n o l o g i e Syndroom van Sjögren Trefwoorden - syndroom van Sjögren - pilocarpine - hydroxychloroquine Auteur J.P. van de Merwe Samenvatting Het syndroom van Sjögren komt bij ongeveer 0,6% van de volwassen bevolking voor en tienmaal vaker bij vrouwen dan bij mannen. De ziekte wordt gekenmerkt door klachten van de ogen en mond, afwijkende functie van traan- en speekselklieren en histologische veranderingen in deze organen. Afwijkingen kunnen evenwel in vrijwel elk orgaan voorkomen, reden waarom het syndroom van Sjögren een gegeneraliseerde auto-immuunziekte wordt genoemd. Nieuwe gegevens wijzen er op dat de kenmerkende droogte van slijmvliezen wordt veroorzaakt door auto-antistoffen tegen de muscarine M3-acetylcholine receptoren op exocriene cellen. Bij 60% van de patiënten kunnen de droogteklachten worden verbeterd door orale behandeling met M3-agonisten, zoals pilocarpine en cevimeline. Voor het stellen van de diagnose worden thans wereldwijd de Europese criteria als norm gehanteerd. De hierin opgenomen vragen over oog- en mondklachten zijn goed bruikbaar om patiënten te selecteren bij wie verder onderzoek naar het syndroom van Sjögren zinvol is. De levensverwachting van patiënten met het syndroom van Sjögren is vrijwel normaal, maar bij ongeveer 5% van de patiënten wordt de ziekte gecompliceerd door een non- Hodgkin lymfoom. (Ned Tijdschr Allergie 2001;3: ) Inleiding Ondanks het feit dat het syndroom van Sjögren tot de meest voorkomende auto-immuunziekten wordt gerekend, is de ziekte bij artsen en patiënten relatief onbekend. Ook als de diagnose eenmaal is gesteld wordt vaak onvoldoende gebruik gemaakt van de bestaande mogelijkheden om de droogteverschijnselen en ontstekingen te behandelen. In dit overzicht wordt ingegaan op de definitie van het syndroom van Sjögren, prevalentie, nieuwe inzichten in de pathofysiologie, kliniek, mogelijkheden van behandeling en prognose. de traan- en speekselklieren komen focaal rondom de afvoergangen infiltraten voor van vooral CD4- positieve T-lymfocyten. Naast de klachten van de ogen en mond komen bij een aanzienlijk deel van de patiënten ook algemene klachten voor. Deze zijn evenwel niet kenmerkend voor de ziekte, omdat ze niet bij iedere Sjögrenpatiënt voorkomen en hiernaast ook vaak bij andere ziekten. Deze klachten betreffen o.a. gewrichtspijn of -ontsteking, moeheid en het fenomeen van Raynaud. Het syndroom van Sjögren wordt als een gegeneraliseerde auto-immuunziekte beschouwd. Definitie Het syndroom van Sjögren wordt gekenmerkt door klachten van de ogen en mond. Deze klachten worden veroorzaakt door een afwijkende samenstelling of verlaagde productie van traanvocht en speeksel. In Prevalentie De prevalentie van een ziekte wordt in hoge mate bepaald door de gebruikte criteria voor de diagnose en de onderzochte populatie. In 1993 werden de voorlopige Europese criteria gepubliceerd en ver- 120 J U N I - J U L I N R. 3

2 1. Oogklachten Definitie: bevestigend antwoord op minstens één van de volgende 3 vragen: a. Hebt u langer dan 3 maanden dagelijks, aanhoudende, hinderlijke klachten van droge ogen? b. Hebt u regelmatig het gevoel alsof er zand of een vuiltje in de ogen zit? c. Gebruikt u meer dan 3x per dag kunsttranen? Tabel 1. De Europese criteria voor de diagnose syndroom van Sjögren. 2. Mondklachten Definitie: bevestigend antwoord op minstens één van de volgende 3 vragen: a. Hebt u langer dan 3 maanden dagelijks het gevoel van een droge mond? b. Hebt u als volwassene regelmatig of steeds gezwollen speekselklieren? c. Drinkt u vaak om droog voedsel te kunnen doorslikken? 3. Oogtesten Definitie: objectieve aanwijzingen voor oogbetrokkenheid, gebaseerd op een positief resultaat van minstens één van de volgende 2 testen: a. Schirmer-I test ( 5 mm in 5 minuten) bij patiënten 60 jaar b. Bengaalsrood score ( 4 volgens de Van Bijsterveldscore) 4. Lipbiopt Definitie: focusscore 1 in een biopt van kleine speekselklieren (definitie focus: ophoping van minstens 50 mononucleaire cellen; definitie focusscore: aantal foci per 4 mm 2 klierweefsel). 5. Speekselklier betrokkenheid Definitie: objectief bewijs van speekselklierbetrokkenheid, gebaseerd op een positief resultaat bij minstens één van de volgende 3 testen: a. Speekselklierscintigrafie b. Parotissialografie c. Ongestimuleerde speekselflow ( 1,5 ml in 15 minuten) bij patiënten 60 jaar 6. Auto-antistoffen Definitie: aanwezigheid van de volgende auto-antistoffen in het serum: Antistoffen tegen SS-A/Ro of SS-B/La, of beide Uitsluitingscriteria Tevoren bestaand lymfoom, AIDS, sarcoïdose, graft versus host ziekte, sialo-adenose, gebruik van geneesmiddelen uit de groep antidepressiva, antihypertensiva, neuroleptica of parasympathicolytica. Interpretatie Primair syndroom van Sjögren: indien 4 van de 6 criteria positief zijn (sensitiviteit 97,5%; specificiteit 94,2%). Secundair syndroom van Sjögren: bindweefselziekte (systemische auto-immuunziekte zoals reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, sclerodermie, mixed-connective-tissue disease) plus één van de criteria 1 of 2 en twee van de criteria van 3, 4 of 5 (sensitiviteit 97,3%; specificiteit 91,8%). volgens gevalideerd (Tabel 1). 1,2 Deze criteria zijn thans breed geaccepteerd. Bij de hierna genoemde studies werd van deze criteria gebruik gemaakt voor de diagnose primair syndroom van Sjögren. Bjerrum 3 vond in Kopenhagen bij personen van jaar een prevalentie van 0,6-2,1%. Dafni et al. 4 vond in Griekenland bij vrouwen vanaf 18 jaar een prevalentie van 0,6%, Thomas et al. 5 in Engeland bij personen van jaar een prevalentie van 3,3% en Tomsic et al. 6 in Slovenië bij volwassenen een prevalentie van 0,6%. In de meeste van deze (en oudere) studies is de prevalentie bij vrouwen ongeveer tienmaal hoger dan bij mannen. N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t v o o r A l l e r g i e 121

3 K l i n i s c h e I m m u n o l o g i e Tabel 2. Frequenties van enkele klinische verschijnselen bij patiënten met het syndroom van Sjögren. Klinisch verschijnsel Percentage patiënten speekselklierzwelling 33 artralgie 80 moeheid 80 fenomeen van Raynaud 33 leucocytoclastische vasculitis 25 polyneuropathie 15 schildklierziekte 15 non-hodgkin lymfoom 5 Pathogenese Tot enkele jaren geleden bestond de opvatting dat de verschijnselen van het syndroom van Sjögren het gevolg waren van de ontstekingen in de traan- en speekselklieren met onherstelbare schade aan het klierweefsel. Door twee onafhankelijke ontwikkelingen is deze zienswijze achterhaald. Vanaf 1987 werd duidelijk dat droogteklachten bij patiënten met het syndroom van Sjögren verbeteren door pilocarpine HCl of cevimeline. 7-9 Beide zijn muscarine M3-agonisten en stimuleren de exocriene klieren via de muscarine M3-receptoren, zoals dat normaal geschiedt door acetylcholine. Daarnaast is uit studies bij proefdieren en patiënten met het syndroom van Sjögren gebleken dat autoantistoffen tegen de muscarine M3-receptor de droogte veroorzaken en niet het ontstekingsinfiltraat Uit deze onderzoeken kan worden geconcludeerd dat de droogte bij het syndroom van Sjögren vooral een functionele stoornis is die wordt veroorzaakt door auto-antistoffen tegen de muscarine M3-receptor (zie Figuur 1, op pagina 123). Hiermee komt de pathofysiologie van het syndroom van Sjögren op één lijn met ziekten zoals myasthenia gravis (autoantistoffen tegen de nicotine-acetylcholine receptor) en hyperthyreoïdie (antistoffen tegen de TSH-receptor), ziekten waarmee het syndroom van Sjögren ook klinisch is geassocieerd. Klinische verschijnselen en afwijkingen van laboratoriumwaarden De meest voorkomende klachten zijn oogirritatie, droge mond, moeheid, spier- en gewrichtspijn en het fenomeen van Raynaud. Daarnaast kunnen vele andere klachten of afwijkingen voorkomen (Tabel 2). De klachten van de ogen bestaan uit een branderig gevoel, jeuk en het gevoel alsof er zand of een vuiltje in de ogen zit. Vaak heeft men eerder en meer last van sigarettenrook dan anderen. De klachten nemen vaak toe bij lezen en tv-kijken en soms s nachts. Mondklachten bestaan uit een droge mond zonder dorstgevoel. Het meest kenmerkend is dat men bij het eten van droog voedsel moet drinken om het voedsel door te slikken. De droge mond maakt het spreken vaak moeilijk. Vaak drinkt men s nachts water (glas water op het nachtkastje). Als de mond en tong branderig en rood zijn en de mondhoeken stuk gaan, wijst dit op een erythemateuze candidiasis. Eénderde van de patiënten heeft regelmatig enkel- of dubbelzijdige zwellingen van de grote speekselklieren. Bij veel patiënten zijn de klachten van de ogen en mond sluipend ontstaan, reden waarom de arts er vaak gericht naar moet vragen. Moeheid is voor veel patiënten één van de belangrijkste klachten. De moeheid is vaak wisselend met goede en slechte dagen en komt soms plotseling op. Hoewel de moeheid soms al bij het opstaan aanwezig is, wordt deze meestal erger in de loop van de dag en minder na rusten. Spier- en gewrichtspijn komen vaak voor bij het syndroom van Sjögren en zijn wisselend van ernst en plaats. Gewrichtsontstekingen komen ook voor, zijn symmetrisch en betreffen vaker de kleine gewrichten van de handen en voeten dan de grote gewrichten zoals knieën of enkels. De gewrichtsontstekingen verdwijnen binnen enkele weken gewoonlijk vanzelf en veroorzaken geen blijvende schade zoals bij reumatoïde artritis. Het fenomeen van Raynaud houdt in dat de handen en voeten in de kou blauw-wit verkleuren door vasospasmen met verminderde doorbloeding. Soms gebeurt dit al bij kamertemperatuur of onder de douche. De handen kunnen pijnlijk of stijf zijn en worden bij opwarmen soms rood door vasodilatatie. Tabel 3 op pagina 124 vermeldt de frequenties van enkele afwijkingen van laboratoriumwaarden. Opgemerkt dient te worden dat sommige patiënten met het syndroom van Sjögren geen enkele afwijkingen van laboratoriumwaarden vertonen. Diagnose De diagnose syndroom van Sjögren wordt sedert een aantal jaren meestal gesteld met behulp van de Europese criteria. 1,2 Deze bestaan uit zes onderdelen (zie Tabel 1, op pagina 121) en laten de diagnose toe als er vier criteria aanwezig zijn. De onderdelen be- 122 J U N I - J U L I N R. 3

4 Figuur 1. Schematische voorstelling van de normale stimulatie van exocriene klieren door acetylcholine via de muscarine M3- receptor, de situatie bij het syndroom van Sjögren en het werkingsmechanisme van pilocarpine HCl. treffen: oogklachten, mondklachten, oogtesten, lipbiopt, speekselklieronderzoek en aanwezigheid van auto-antistoffen in het bloed. De vragen uit de eerste twee onderdelen over oog- en mondklachten zijn in de praktijk goed bruikbaar om patiënten te selecteren bij wie verder onderzoek de diagnose syndroom van Sjögren kan opleveren. Er wordt onderscheid gemaakt tussen primair en secundair syndroom van Sjögren. Met secundair wordt alleen bedoeld dat er een tweede gegeneraliseerde auto-immuunziekte aanwezig is. De diagnose secundair syndroom van Sjögren wordt gesteld als er 3 van de 6 criteria aanwezig zijn naast de andere auto-immuunziekte. Behandeling Door de variatie in klachten en afwijkingen verschilt de behandeling per patiënt. Het syndroom van Sjögren is vooral een aantasting van de functie van exocriene klieren (exocrinopathie). Per definitie zijn dit de traan- en speekselklieren, maar droogte kan ook voorkomen in andere organen zoals de neus, bronchiën, vagina, huid en darmen. Locale behandeling kan bestaan uit kunsttranen, kunstspeeksel en huidcrème. Orale behandeling met M3-agonisten heeft als voordeel dat de functie van alle exocriene klieren kan verbeteren en dat de eigen exocriene secreties, met o.a immunoglobulinen en lysozym, worden gestimuleerd. De dosering van pilocarpine HCl is 4 dd 5-10 mg als capsule of tablet (Salagen ). Pilocarpine geeft verbetering van droogteklachten van de mond bij 60% van de patiënten, van de ogen bij 50% en van een droge neus of vagina bij 30-40%. 9 Ontstekingen bij het syndroom van Sjögren ontstaan door infiltratie van organen met vooral CD4- positieve T-lymfocyten en betreffen per definitie minstens de traanklieren (keratoconjunctivitis sicca) en speekselklieren (focale lymfocytaire sialo-adenitis). Andere organen kunnen vergelijkbare ontstekingen vertonen, zoals de bronchiën (bronchitis sicca), longen (lymfocytaire interstitiële pneumonitis), niertubuli (interstitiële nefritis) en de maag (auto-immuungastritis). Verder kunnen ontstekingen voorkomen in kleine bloedvaten (leukocytoclastische vasculitis), gewrichten of blaas (interstitiële cystitis). 13 Vasculitis kan orgaanbeschadiging veroorzaken door ischemie. Ontstekingen dienen te worden behandeld als ze beschadiging van organen kunnen geven. Als de schade pas op langere termijn te verwachten is, kan worden behandeld met hydroxychloroquine, 14 gewoonlijk 3 maanden 400 mg/dag, daarna 200 mg/dag. Als orgaanbeschadiging al manifest is, kan behandeling met corticosteroïden nodig zijn, bij voorkeur in combi- N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t v o o r A l l e r g i e 123

5 K l i n i s c h e I m m u n o l o g i e Tabel 3. Frequenties van enkele laboratoriumafwijkingen bij patiënten met het syndroom van Sjögren. Laboratoriumafwijking Percentage patiënten anemie 25 leukopenie 23 trombocytopenie 11 verhoogd serumamylase 24 ANA anti-dna 5-10 anti-ss-a/ro 60 anti-ss-b/la reumafactoren antistoffen tegen - thyreoglobuline microsomen 40 - mitochondriën 10 - pariëtale cellen 30 hypergammaglobulinemie 39 cryoglobulinemie 20 paraproteïne(n) 67 natie met hydroxychloroquine om een aantal maanden later de behandeling met corticosteroïden weer te kunnen stoppen. Tijdens behandeling met hydroxychloroquine is het essentieel te doseren op basis van het lichaamsgewicht om een chloroquine-maculopathie te voorkomen. Aanbevolen wordt niet hoger te gaan dan 6,5 mg/ kg/dag. Bij een verminderde nierfunctie moet evenredig lager worden gedoseerd. Van tevoren is geen controle van de ogen nodig, enerzijds omdat er geen oogafwijkingen zijn, waaronder maculopathieën, die een contra-indicatie vormen, anderzijds omdat er nooit retina-afwijkingen met hydroxychloroquine zijn beschreven bij een behandelingsduur korter dan negen maanden. Hoewel bij de geadviseerde dosis de kans op een maculopathie als praktisch nul wordt beschouwd, wordt in de literatuur aanbevolen de ogen na een half jaar te controleren als de behandeling wordt voortgezet. Voor patiënten met een laag risico op retinopathie (normale nierfunctie, dosis < 6,5 mg/kg/dag hydroxychloroquine, behandelingsduur <10 jaar) wordt vervolgens (hooguit) een jaarlijkse oogcontrole aangeraden. 15,16 Essentieel bij de behandeling van het fenomeen van Raynaud is dat de patiënt niet alleen de handen en voeten, maar het gehele lichaam, inclusief het hoofd, goed warm houdt. Roken dient te worden nagelaten. Daarnaast kunnen geneesmiddelen bij sommige patiënten verbetering geven, eventueel alleen s winters. Voorbeelden zijn ketanserine (1-3 dd 20 mg) en nifedipine retard 1-2 dd 10 mg. Als er ulcera aan de handen of voeten zijn, kan 38 mg/dag carbasalaatcalcium de genezing bespoedigen en nieuwe ulcera voorkomen. Prognose Patiënten met het syndroom van Sjögren (SS) hebben een vrijwel normale levensverwachting. De belangrijkste complicatie is het non-hodgkin lymfoom dat bij 5% van de patiënten ontstaat. Patiënten met een verhoogd IgG, antistoffen tegen SS-A/Ro of SS- B/La en met mono- of oligoclonale immunoglobulineafwijkingen lopen hierop het meeste risico. Conclusie Het syndroom van Sjögren is een gegeneraliseerde auto-immuunziekte met een prevalentie bij volwassenen van 0,6% en komt tienmaal vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Droogte van slijmvliezen wordt vooral veroorzaakt door auto-antistoffen tegen de muscarine M3-acetylcholinereceptor. De diagnose wordt gesteld met behulp van de Europese criteria die thans wereldwijd zijn geaccepteerd. De hierin voorkomende vragen naar oog- en mondklachten zijn in de praktijk goed bruikbaar om patiënten te selecteren bij wie verder onderzoek een positieve diagnose kan opleveren. Naast de verschillende locale behandelingen voor droogteverschijnselen van ogen, mond en huid, is orale pilocarpine een belangrijke aanvulling. Voor de behandeling van ontstekingsverschijnselen neemt hydroxychloroquine een belangrijke plaats in. Beide geneesmiddelen zijn veilig bij correct gebruik. Referenties 1. Vitali C, Bombardieri S, Moutsopoulos HM, Balestrieri G, Bencivelli W, Bernstein RM, et al. Preliminary criteria for the classification of Sjögren's syndrome. Results of a prospective concerted action supported by the European Community. Arthritis Rheum 1993;36: Vitali C, Bombardieri S, Moutsopoulos HM, Coll J, Gerli R, Hatron PY, et al. (The European Study Group on Diagnostic Criteria for Sjögren's Syndrome). Assessment of the European classification criteria for Sjögren's syndrome in a series of clinically defined cases: results of a prospective multicentre study. Ann Rheum Dis 1996;55: J U N I - J U L I N R. 3

6 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1. Het syndroom van Sjögren is een veel voorkomende, gegeneraliseerde auto-immuunziekte. Omdat veel patiënten hun klachten van ogen en mond niet spontaan uiten, moet er gericht naar worden gevraagd. 2. De eerste twee onderdelen van de Europese criteria voor de diagnose syndroom van Sjögren zijn goed bruikbaar om patiënten te selecteren bij wie verder onderzoek een positieve diagnose kan opleveren. 3. Het ontbreken van afwijkingen bij laboratoriumonderzoek sluit de diagnose syndroom van Sjögren niet uit. 4. Droogteklachten van de slijmvliezen bij het syndroom van Sjögren kunnen bij 60% van de patiënten zinvol worden behandeld door orale toediening van pilocarpine HCl. 3. Bjerrum KB. Keratoconjunctivitis sicca and primary Sjögren's syndrome in a Danish population aged years. Acta Ophthalmol Scand 1997;75: Dafni UG, Tzioufas AG, Staikos P, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. Prevalence of Sjögren's syndrome in a closed rural community. Ann Rheum Dis 1997;56: Thomas E, Hay EM, Hajeer A, Silman AJ. Sjögren's syndrome: a community-based study of prevalence and impact. Br J Rheumatol 1998;37: Tomsic M, Logar D, Grmek M, Perkovic T, Kveder T. Prevalence of Sjögren's syndrome in Slovenia. Rheumatology (Oxford) 1999;38: Fox PC. Systemic therapy of salivary gland hypofunction. J Dent Res 1987;66: Nelson JD, Friedlaender M, Yeatts RP, Yee R, McDermott M, Orlin S, et al., MGI Pharma Sjögren's syndrome study group. Oral pilocarpine for symptomatic relief of keratoconjunctivitis sicca in patients with Sjögren's syndrome. In: Lacrimal gland, tear film, and dry eye syndromes. Sullivan et al. (eds). Plenum Press, New York. 1968: Vivino FB, Al-Hashimi I, Khan Z, LeVeque FG, Salisbury PL 3rd, Tran-Johnson TK, et al. Pilocarpine tablets for the treatment of dry mouth and dry eye symptoms in patients with Sjögren's syndrome: a randomized, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter trial. P92-01 study group. Arch Intern Med 1999;159: Robinson CP, Brayer J, Yamachika S, Esch TR, Peck AB, Stewart CA, et al.. Transfer of human IgG to nonobese diabetic Igmu null mice reveals a role for autoantibodies in the loss of secretory function of exocrine tissues in Sjögren's syndrome. Proc Natl Acad Sci, USA 1998;95: Bacman S, Sterin-Borda L, Camusso JJ, Arana R, Hubscher O, Borda E. Circulating antibodies against rat parotid gland M3 muscarinic receptors in primary Sjögren's syndrome. Clin Exp Immunol 1996;104: Bacman SR, Berra A, Sterin-Borda L, Borda ES. Human primary Sjögren's syndrome autoantibodies as mediators of nitric oxide release coupled to lacrimal gland muscarinic acetylcholine receptors. Curr Eye Res 1998;17: Van de Merwe JP, Kamerling R, Arendsen HJ, Mulder AH, Hooijkaas H. Sjögren's syndrome in patients with interstitial cystitis. J Rheumatol 1993;20: Fox RI, Chan E, Benton L, Fong S, Friedlaender M, Howell FV. Treatment of primary Sjögren's syndrome with hydroxychloroquine. Am J Med 1988;85: Workshop Report. Antimalarial workshop. J Rheumatol 1997;24: Easterbrook M, Bernstein H. Ophthalmological monitoring of patients taking antimalarials: preferred practice patterns. J Rheumatol 1997;24: Correspondentie-adres auteur: Dr. J.P. van de Merwe, internist-immunoloog Academisch Ziekenhuis Rotterdam en Erasmus Universiteit Rotterdam Afdeling Immunologie en Interne Geneeskunde Postbus CA Rotterdam Tel: Fax: vandemerwe@immu.fgg.eur.nl N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t v o o r A l l e r g i e 125