Diagnosis, progression and intervention in Sjogren's syndrome Pijpe, Justin

Transcriptie

1 Diagnosis, progression and intervention in Sjogren's syndrome Pijpe, Justin IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2006 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Pijpe, J. (2006). Diagnosis, progression and intervention in Sjogren's syndrome s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Samenvatting Samenvatting Het syndroom van Sjögren (SS) is een chronische inflammatoire, lymfoproliferatieve autoimmuun aandoening. De prevalentie wordt geschat op 0,5-1% van de bevolking, wat het op reumatoïde artritis na, de meest voorkomende reumatologische aandoening maakt. SS kan voorkomen zonder een andere auto-immuunziekte (primair SS) of samen met andere autoimmuunziekte(n), zoals reumatoïde artritis of systemische lupus erythematosus (secundair SS). De ziekte komt vaker bij vrouwen voor dan bij mannen, in de verhouding van 9:1 en openbaart zich in het algemeen tussen het 20ste en 40ste levensjaar. De meeste patiënten met SS hebben symptomen gerelateerd aan een verminderde functie van de exocriene klieren, in het bijzonder de traan- en speekselklieren. De meest kenmerkende algemene symptomen van SS zijn keratoconjunctivitis sicca (droge ogen) en xerostomie (droge mond). Verder kan een scala aan systemische extraglandulaire manifestaties voorkomen zoals moeheid, artritis, vasculitis en glomerulonefritis. Patiënten met een primair SS hebben een 44 maal verhoogde kans op de ontwikkeling van een non-hodgkin lymfoom. Het betreft meestal een marginale zone B cel lymfoom van het mucosa-associated lymfoid tissue (MALT)-type. Het risico op de ontwikkeling van een lymfoom bij patiënten met SS is vooral verhoogd bij patiënten met een persisterende bilaterale parotiszwelling, vasculitis en een verlaagd complement C4-gehalte. Histopathologisch bestaat het klassieke beeld van de exocriene klieren uit lymfoepitheliale lesies in de grote speekselklieren en een focale lymfocytaire sialoadenitis in de kleine speekselklieren. Het infiltraat bestaat voor 80% uit CD4+ T cellen en voor 20% uit B cellen en plasmacellen. Immunologisch wordt de aandoening gekenmerkt door een polyclonale B cel activiteit. Deze B lymfocytaire hyperreactiviteit wordt in het serum gekenmerkt door een polyclonale hypergammaglobulinemie en de aanwezigheid van diverse auto-antistoffen (anti-ro/ss-a, anti-la/ss-b). Voor de diagnose ziekte van Sjögren zijn recent herziene Amerikaans-Europese criteria opgesteld. Deze omvatten een combinatie van subjectieve (oog- en monddroogheid) en objectieve symptomen (traanklierfunctie, histopathologie, speekselklierfunctie en serologie), waarbij de laatste zwaarder wegen dan de eerste. De betrokkenheid van de speekselklieren kan op meerdere manieren worden geëvalueerd en het is nog niet duidelijk welk oraal onderzoek het meest kenmerkend is voor SS. Er zijn bijvoorbeeld verschillende methoden om de speekselklierfunctie te meten (hoeveelheid totaal speeksel of klierspecifiek speeksel), verschillende beeldvormende technieken om speekselklierafwijkingen te diagnosticeren (sialografie, echografie, scintigrafie) en de histopathologische diagnose SS kan zowel op een lip- als op een parotisbiopt worden gesteld. Voorts is nog niet goed bekend waarom SS patiënten vaker maligne lymfomen ontwikkelen en welke behandeling bij deze patiënten moet worden ingesteld. Voor patiënten met SS is er nog geen causale therapie om het ontstaan en de progressie ervan te beïnvloeden; de behandeling van SS is derhalve voornamelijk symptomatisch. Het doel van het eerste deel van dit onderzoek was het optimaliseren van de diagnostische procedures voor SS, namelijk de histopathologie, de beoordeling van speekselklierfunctie en de beeldvorming. Vervolgens werd de progressie van speekselklierdisfunctie en de ontwikkeling en behandeling van maligne lymfomen bij SS patiënten bestudeerd. Tenslotte werd het effect van een nieuwe systemische interventie therapie bij SS patiënten (met of zonder maligne lymfoom) geëvalueerd. 149

3 Chapter 6 Diagnostiek In hoofdstuk 2.1 wordt een onderzoek beschreven waarin het parotisbiopt werd gevalideerd als een diagnostisch criterium bij de diagnostiek van primair SS. Vervolgens werd de diagnostische waarde voor SS en de morbiditeit van de chirurgische techniek van het parotis- en lipbiopt vergeleken in een onderzoek bij 35 patiënten verdacht voor primair SS. Uit de validatie studie kwam naar voren dat een focus score van 1 (conform het lipbiopt werd de focus score in het parotisbiopt gedefinieerd als het aantal focale inflammatoire cel aggregaten van 50 of meer lymfocyten per 4 mm 2 speekselklier) of de aanwezigheid van lymfocytaire infiltraten in combinatie met benigne lymfoepitheliale lesies een hoge sensitiviteit en specificiteit voor het stellen van de diagnose SS hadden (respectievelijk 93% en 95%). De vergelijkende studie tussen het parotis- en lipbiopt liet zien dat de diagnostische waarde van beide biopten vergelijkbaar was, maar dat de morbiditeit van het parotisbiopt op lange(re) termijn lager was. In tegenstelling tot het lipbiopt wordt in een parotisbiopt regelmatig een maligne lymfoom waargenomen. De mogelijke meerwaarde van het parotisbiopt in de vroegdiagnostiek naar maligne lymfomen moet nader worden bestudeerd. Met de introductie van het parotisbiopt voor de diagnostiek naar SS wordt ook een nieuw klinisch dilemma geïntroduceerd: wat te doen met het subklinisch maligne lymfoom? Zie hiervoor ook hoofdstuk 3.2. Hoofdstuk 2.2 beschrijft een onderzoek naar de nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid van het meten van de gestimuleerde speekselsecretiesnelheid van de glandula parotis in gezonde vrijwilligers, patiënten met hoofd-hals tumoren en SS patiënten. Er bleek een sterke correlatie tussen de secretiesnelheid van de linker en rechter glandula parotis te bestaan, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij SS patiënten. Bij gezonde vrijwilligers werd een intra-individuele variatie van de gestimuleerde parotissecretie van bijna 24% gevonden. Herhalen van metingen leidde bovendien niet tot een significant lagere variatie in baseline waarden, m.a.w. herhalen van speekselafnames leidt niet tot een wezenlijk betrouwbaardere uitgangswaarde van de secretiesnelheid voor klinische progressie en interventie studies. Wel moet bij het opstellen van klinische studies rekening worden gehouden met deze intra-individuele variatie in secretiesnelheden: de toe- of afname van de secretie van parotisspeeksel moet groter zijn dan deze variatie om het ware effect van een behandeling of om progressie van een aandoening te kunnen aantonen. In hoofdstuk 2.3 worden de uitkomsten van een systematisch literatuuronderzoek beschreven naar de nauwkeurigheid van de huidige beschikbare beeldvormende onderzoeken in de diagnostiek van SS. Een minimale validiteitsscore (minimaal 10 van de maximaal 19 te scoren punten in overeenstemming met de checklist van de Cochrane Methods Working Group on Meta-analysis) was vereist voor inclusie van een studie. De literatuurzoekopdracht leverde 851 artikelen op, waarvan 54 een voldoende hoge validiteitsscore hadden. De gemiddelde diagnostische nauwkeurigheid van MRI (magnetische resonantie beeldvorming) was 87.8%, de waarden voor sialografie, echografie en scintigrafie bedroegen respectievelijk 83.2%, 82.5% en 76.1%. Na correctie voor verstorende factoren bleek sialografie de hoogste diagnostische nauwkeurigheid voor SS te hebben, gevolgd door MRI en echografie. Deze studie toont aan dat, in tegenstelling tot scintigrafie, MRI en echografie hun waarde hebben bewezen als diagnostisch criterium voor SS, maar dat gezien de diagnostische nauwkeurigheid sialografie de voorkeur heeft. 150

4 Samenvatting Progressie Speekselklierdisfunctie is één van de belangrijkste kenmerken van SS. In hoofdstuk 3.1 wordt een studie beschreven waarin het verlies van functie van de speekselklieren prospectief werd vervolgd bij patiënten met primair en secundair SS. SS patiënten met een korte ziekteduur hadden een significant hogere gestimuleerde speekselsecretie bij de eerste meting van de secretiesnelheid dan SS patiënten met een lange ziekteduur. Secretiesnelheid van de submandibularis/sublingualis klieren was beduidend lager dan die van de parotis klieren bij deze patiënten met korte ziekteduur. Deze relatief goede functie van de glandula parotis vertoonde een progressieve daling tijdens follow-up, onafhankelijk van het gebruik van medicatie. SS patiënten met een lange ziekteduur kenmerkten zich door zowel een sterk verlaagde functie van de submandibularis/sublingualis klieren als een sterk verlaagde functie van de parotis klieren. Deze observaties kunnen van belang zijn voor het vroegtijdig stellen van de diagnose SS en bij het identificeren van SS patiënten die vermoedelijk het meeste baat zullen hebben bij een interventie therapie. B cel activatie is een belangrijk kenmerk van SS. Patiënten met hoge B cel activatie hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van ernstige extraglandulaire manifestaties en de ontwikkeling van het MALT lymfoom. In hoofdstuk 3.2 worden de klinische data van 22 patiënten met een MALT lymfoom gelokaliseerd in de glandula parotis die tevens SS hadden (MALT-SS) retrospectief beschreven. In dit hoofdstuk worden eveneens richtlijnen gegeven voor de evaluatie en behandeling van deze patiënten. Behandeling van patiënten met MALT-SS moet gericht zijn op zowel het auto-immuun als het neoplastische karakter van deze aandoening. Een multidisciplinaire aanpak is noodzakelijk bij de evaluatie en therapie. Behandeling met monoclonale antilichamen in combinatie met immuunsuppressiva lijkt in geselecteerde gevallen veelbelovend. Patiënten zonder symptomatologie van zowel het MALT lymfoom als van SS behoeven waarschijnlijk niet behandeld te worden en dienen nauwgezet vervolgd te worden. Interventie In hoofdstuk 4.1 wordt een casus besproken van een MALT-SS patiënt die succesvol werd behandeld met rituximab, een monoclonaal antilichaam gericht tegen B cellen. De behandeling bestond uit 4 wekelijkse infusies met rituximab (375 mg/m 2 ). Deze behandeling resulteerde in complete remissie van het lymfoom. Tevens toonde histopathologische evaluatie van het parotisweefsel na behandeling een duidelijke verbetering van de (immuno)- histopathologische parameters van SS. Er waren zelfs aanwijzingen voor regeneratie van het speekselklierweefsel. Sialochemisch onderzoek toonde afname van de ontstekingsactiviteit en bij sialometrisch onderzoek werd een toename van de gestimuleerde secretie gezien. Mede gebaseerd op deze veelbelovende resultaten werd een fase II studie opgezet om de veiligheid en effectiviteit van B cel depletie-therapie met rituximab te onderzoeken bij patiënten met een actief primair SS met korte ziekteduur (vroege SS) en patiënten met primair SS en geassocieerd MALT lymfoom (MALT-SS) (hoofdstuk 4.2). Vijftien patiënten met primair SS werden geïncludeerd ten behoeve van dit onderzoek. SS patiënten met een nog redelijke restfunctie van de speekselklieren voorafgaand aan de behandeling met rituximab (de vroege patiënten) vertoonden een significante verbetering van subjectieve klachten en een toename van de gestimuleerde speekselsecretie. Immunologische analyse van het perifere bloed toonde een snelle daling van B cellen terwijl immuunglobuline 151

5 Chapter 6 spiegels stabiel bleven. Humane anti-chimeer antistoffen (HACAs) werden aangetoond bij 4 van de 15 patiënten (27%), allen vroege SS patiënten. Deze HACAs zijn antistoffen gericht tegen het lichaamsvreemde deel (afkomstig van de muis) van het rituximab. Drie van deze patiënten ontwikkelden een serumziekte, terwijl geen van de MALT-SS patiënten een dergelijk ziektebeeld ontwikkelde. De meerderheid van de patiënten met MALT-SS (86%) bereikte complete remissie of een stabiel ziektebeeld. Deze fase II studie toont aan dat rituximab effectief lijkt te zijn voor de behandeling van patiënten met primair SS. Dit zal in een placebo gecontroleerde gerandomiseerde studie in toekomstig onderzoek nader worden onderzocht. Daarnaast behoeft de hoge incidentie van HACAs en bijbehorende serumziekte nader onderzoek. Discussie In dit proefschrift wordt een aantal onderzoeken naar diagnostiek, progressie en interventie bij SS patiënten beschreven. In hoofdstuk 5 worden de algemene conclusies uit de verschillende onderzoeken gecombineerd, besproken en in een breder kader geplaatst. Aangetoond is dat het parotisbiopt tenminste gelijkwaardig is aan het lipbiopt bij de diagnostiek van primair SS. Bovendien kunnen hierbij, in tegenstelling tot de lipspeekselklieren, verschillende onderzoeken van één en dezelfde speekselklier worden gecombineerd (functieonderzoek, samenstelling van het speeksel, sialografisch onderzoek en histopathologisch onderzoek). Tevens kan dit histopathologisch onderzoek worden herhaald als functie van de tijd of na een (interventie)therapie. Dit maakt dat onderzoek van de glandula parotis de voorkeur heeft bij klinische studies en bij meer basale studies naar de etiopathologie van SS. Klierspecifiek sialometrisch en chemisch onderzoek is van belang bij het herkennen van patiënten met recent ontstane SS en bij therapie-evaluatie. In het bijzonder SS patiënten met een nog redelijke restfunctie van de speekselklieren lijken baat te hebben bij interventie therapie, vermoedelijk is er zelfs sprake van regeneratie van speekselklierweefsel na behandeling met rituximab. Deze SS patiënten toonden een sterke verbetering van de subjectieve symptomen en een toegenomen speekselsecretie. Helaas leidde de behandeling met rituximab in 20% van de vroege SS patiënten met een hoge ziekteactiviteit tot een ernstige bijwerking (serumziekte). Momenteel loopt een gerandomiseerde klinische studie waarbij het effect van rituximab in combinatie met hogere doses steroïden wordt onderzocht. Patiënten met SS met persisterende zwelling van de glandula parotis, verhoogd complement C4 verbruik en palpabele purpura hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van een maligne lymfoom en lopen meer risico op extraglandulaire SS manifestaties. Een parotisbiopt lijkt bij deze patiënten geïndiceerd en deze patiënten dienen nauwkeurig vervolgd te worden. Verder worden patiënten met MALT- SS protocollair behandeld om het opgestelde behandelalgoritme te evalueren op klinische geschiktheid als behandelstrategie van deze patiënten. 152

6 Samenvatting 153

7