Citation for published version (APA): Wagemakers, M. (2015). Angiogenesis and angiopoietins in human gliomas [Groningen]: University of Groningen

Transcriptie

1 University of Groningen Angiogenesis and angiopoietins in human gliomas Wagemakers, Michiel IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2015 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Wagemakers, M. (2015). Angiogenesis and angiopoietins in human gliomas [Groningen]: University of Groningen Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 8. Nederlandse samenvatting 123

3 124

4 Nederlandse samenvatting Samenvatting Het glioblastoom is een kwaadaardige intrinsieke hersentumor met een infauste prognose ondanks de diverse mogelijkheden voor behandeling. Chirurgie, chemotherapie en radiotherapie hebben allen een gunstig effect op de levensduur van patienten met een glioblastoom, maar slechts in beperkte mate. Dat wil zeggen, minder dan 30% van de patienten leeft langer dan 2 jaar na het stellen van de diagnose. Er bestaat daarom een grote behoefte aan nieuwe behandelingsvormen. Glioblastomen zijn, net als vele andere tumoren, in staat om de vorming van nieuwe bloedvaten uit te lokken. Sterker nog, het optreden van dit fenomeen, angiogenese genaamd, is één van de pijlers waarop de diagnose van het glioblastoom berust. Angiogenese wordt gezien als een proces dat mogelijk als doelwit zou kunnen dienen voor nieuwe behandelingen van tumoren. Bij dit proces zijn meerdere celtypen en groeifactorsystemen betrokken die tezamen een complexe keten van gebeurtenissen doorlopen. Eén van die systemen is het angiopoietine-tie2 systeem. Hoofdrolspelers in dit systeem zijn de factoren angiopoietine-1 en -2 en de bijbehorende receptor Tie-2. In het huidige proefschrift wordt het angiopoietine-tie2 systeem in de context vanglio blastomen onderzocht. De studies die worden gepresenteerd onderzoeken onder andere de relatie van dit systeem met de prognose van patienten, het patroon van expressie in de tumor, alsmede de mogelijke veranderingen die optreden in dit systeem wanneer de tumor therapeutisch behandeld wordt. Immunohistochemie is één van de methoden waarmee de aanwezigheid en het patroon van expressie van eiwitten(waaronder groeifactoren en receptoren) en cellen in weefsel kan worden onderzocht. In hoofdstuk 2 wordt een literatuuronderzoek gepresenteerd dat de mogelijkheden en relevantie van het bestuderen van het proces van angiogenese in humane glioblastomen met behulp van immunohistochemie als onderwerp heeft. Verschillende aspecten van het proces van tumor angiogenese passeren de revue: vaatdichtheid, vaatpatroon, de verschillende elementen waaruit de bloedvaten zijn opgemaakt (endotheel cellen, pericyten, basaal membraan), de bloedhersenbarriere en de betrokken groeifactoren. De betekenis van het verrichten van dergelijk immunohistochemisch onderzoek voor de diagnose en behandeling van patienten met een glioblastoom wordt beoordeeld aan de hand van de beschikbare literatuur. Geconcludeerd wordt dat een dergelijke toepassing in de huidige praktijk (nog) niet bestaat. In hoofdstuk 3 wordt de vascularisatie van glioblastomen vergeleken met die van een andere intrinsieke hersentumor: het ependymoom bij kinderen. Het onderzoek dat in dit hoofdstuk wordt beschreven laat zien dat het proces van angiogenese in glioblastomen relatief sterk optreedt, waarbij er echter een grote mate van variatie bestaat tussen de individuele patienten. De tumorvaten in glioblastomen zijn, ten opzichte van het ependymoom, relatief incompleet aangelegd en kennen een hogere mate van turn-over van de endotheelcellen. Desondanks is de gemiddelde vaatdichtheid van beide tumortypen min of meer gelijk. Wat betreft het angiopoietine-tie systeem, is het opvallend dat de mate van expressie van angiopoietine-1 in glioblastomen relatief laag is. Geconcludeerd wordt dat er weliswaar aanwijzingen bestaan dat 125

5 Chapter 8 het glioblastoom een relatief hoge intensiteit van het proces van angiogenese kent, maar dat de individuele variatie zo groot is dat hieraan ten aanzien van het nut van angiogenese als doelwit voor behandeling, geen conclusies kunnen worden verbonden. De relatie tussen verscheidene aspecten van het proces van angiogenese en de prognose van patienten met een glioblastoom is het voornaamste onderwerp van hoofdstuk 4. De vaatdichtheid, de turn-over van de endotheelcellen, de expressie van groeifactoren zoals angiopoietine-1 en -2, maar ook die van de meest bekende angiogene factor, VEGF, worden gemeten in een serie van glioblastomen en gerelateerd aan de overleving van de betreffende patienten. Geen van de gemeten parameters toont een relatie met de overleving van patienten met uitzondering van de balans tussen angiopoietine-1 en -2. Dat wil zeggen dat een relatief hogere expressie van angiopoietine-1 ten opzichte van angiopoietine-2 geassocieerd is met een betere prognose. Geconcludeerd wordt dat dit weliswaar geen oorzaak-gevolg relatie aantoont tussen de angiopoietine balans en de overleving, maar dat de bevindingen een mogelijke betrokkenheid van het angiopoietine systeem benadrukken en als zodanig een basis kunnen zijn voor verder onderzoek naar het angiopoietine-tie2 systeem in glioblastomen. In hoofdstuk 4 werd het angiopoietine-tie2 systeem gemeten op mrna niveau. Dit houdt in dat een indruk kan worden verkregen van de mate van expressie, maar niet van het expressiepatroon van de betreffende factor in de tumor. Daarom wordt in hoofdstuk 5 een onderzoek beschreven dat middels immunohistochemie naar het angiopoietine-tie systeem in glioblastomen kijkt. De observaties betreffende angiopoietine-1 en -2 bevestigen eerdere bevindingen in de literatuur. Angiopoietine-1 komt met name voor in de tumorcellen en angiopoietine-2 komt met name voor in de tumorvaten. Opvallender is echter dat een groot deel van de expressie van Tie-2, waarvan aanvankelijk werd gedacht dat het specifiek was voor bloedvaten, kan worden gelokaliseerd in witte bloedcellen die in de tumor zijn geinfiltreerd. Over de rol van deze witte bloedcellen in de ontwikkeling en groei van glioblastomen wordt gespeculeerd. Tenslotte wordt in hoofdstuk 6 een onderzoek beschreven waarin muizen met een glioom zijn behandeld met bestraling en een zogenaamde COX-2 remmer, een ontstekingsremmer waaraan ook antiangiogene effecten worden toegedicht. De resultaten laten zien dat de combinatie van deze twee behandelingen een additief therapeutisch effect heeft. Dit effect gaat gepaard met veranderingen in de tumorvaten. Omdat de COX-2 remmer geen effect laat zien op de groei van tumorcellen in weefselkweekcondities (met andere woorden, in afwezigheid van o.a. bloedvaten) wordt geconcludeerd dat antiangiogenese mogelijk een rol speelt in het effect van de therapie. In hoofdstuk 7 worden, na een korte samenvatting van de eerdere hoofdstukken, de bevindingen opnieuw gewogen in de context van de recente literatuur en wordt gespeculeerd over evt toekomstige ontwikkelingen. Hierbij wordt met name ingegaan op de mogelijkheid om het angiopoietine-tie2systeem te gebruiken als doelwit voor het ontwikkelen van nieuwe therapieen, waarbij tevens de onzekerheden en mogelijke risico s waarmee dit gepaard zou kunnen gaan ter sprake komen. Ook wordt ingegaan op de evt. potentie van dit systeem om het effect van 126

6 Nederlandse samenvatting huidige therapieën te meten. Tenslotte wordt geconcludeerd dat er voldoende redenen zijn om het angiopoietine-tie2 systeem als een potentiele kandidaat voor de ontwikkeling van nieuwe therapieen te beschouwen. Het proces van de ontwikkeling van dergelijke therapieën zou echter gebaat kunnen zijn bij meer kennis van de exacte rol van dit systeem in de groei en ontwikkeling van humane glioblastomen. 127

7 128