Antilichamen als geneesmiddel voor de zorg van de toekomst

Transcriptie

1 Antilichamen als geneesmiddel voor de zorg van de toekomst Zorg voor de toekomst POM West- Vlaanderen 23 november 2012 KHBO Brugge Wim Maes, PhD

2 Situering onderzoek Laboratorium voor Trombose-Onderzoek Tussen bloeden & stollen: een delicaat evenwicht PharmAbs, the KULeuven Antibody Center Technologieplatform m.b.t IRF Life Sciences, KULAK prof. Hans Deckmyn prof. Karen Vanhoorelbeke prof. Simon De Meyer 2 postdocs 6 PhD studenten 4 laboranten master & bachelor studenten

3 Situering onderzoek Laboratorium voor Trombose-Onderzoek PharmAbs, the KULeuven Antibody IRF Life Sciences, KULAK

4 Wat zijn antilichamen? essentiële componenten van het specifieke immuunsysteem gesecreteerd door plasmacellen 2 belangrijke functies o o specifiek herkennen en binden aan vreemd materiaal (=antigen) eliminatie van het antigen Miljoenen verschillende antilichamen (diversiteit)

5 Beck et al. Nature Reviews Immunol 2010;10: Antilichamen als geneesmiddel vanuit historisch perspectief: van muis tot mens muis > chimeer > gehumanizeerd > volledig humaan nevenwerkingen, toxiciteit veiligheid, efficiëntie snelst groeiend segment van de farmaceutische markt > 30 antilichamen op de markt in 2012

6 Antilichamen als geneesmiddel enkele succesvolle voorbeelden uit de kliniek

7 Antilichamen als antitrombotica Tussen bloeden en stollen: een delicaat evenwicht hemostase Wat als het fout gaat?

8 Hemostase (normale situatie) rode bloedcel bloedplaatje witte bloedcel endotheel Simon De Meyer

9 Hemostase (beschadiging bloedvat) trombogene, subendotheliale structuren komen bloot te liggen (collageen) beschadiging van bloedvat

10 Hemostase (beschadiging bloedvat) bloedplaatjes binden aan collageen bloedplaatjesadhesie bloedplaatjes binden aan elkaar bloedplaatjesaggregatie

11 Hemostase (beschadiging bloedvat) Fibrine stabiliseert de gevormde trombus Het bloedvat is beschermd tegen weglekken van bloed

12 Hemostase: defecten Verminderde hemostase BLOEDING Ongecontroleerde hemostase STOLLING von Willebrand ziekte Bernard-Soulier syndroom trombose

13 Antichamen als nieuwe antitrombotica Nevenwerking huidige antitrombotica: bloedingsrisico

14 Antichamen als nieuwe antitrombotica Nevenwerking huidige antitrombotica: bloedingsrisico Aspirine, Rheopro, BLOEDING TROMBOSE

15 Antichamen als nieuwe antitrombotica Nevenwerking huidige antitrombotica: bloedingsrisico Aspirine, Rheopro,

16 Nieuwe generatie antithrombotica Plaatjes activatie aspirine, plavix Aggregatie Rheopro Adhesie 6B4 (nieuw!) fibrinogeen IIb 3 GPIb/IX/V VWF 2 1

17 Nieuwe generatie antithrombotica Voordelen inhibitie plaatjesadhesie o o o Targetten arterieel systeem Geen effect in veneus systeem Breder therapeutisch venster o Minder bloedingsproblemen!?

18 Nieuwe generatie antithrombotica Monoklonale antilichaam: 6B4 IIb 3 GPIb/IX/V VWF collageen 2 1

19 Nieuwe generatie antithrombotica In vitro karakterisatie o Monoklonaal antilichaam 6B4: antitrombotisch! In vivo diermodellen o Geen kruisreactie met bloedplaatjes van muizen

20 Nieuwe generatie antithrombotica Bavianen : University of the Free State, Bloemfontein Zuid-afrika o Mannelijk dier: kg - 2mg/kg: 80 mg/baviaan - 6 bavianen: 480 mg o Jong dier: 15 kg - 2mg/kg: 30 mg/baviaan - 6 bavianen: 180 mg

21 Nieuwe generatie antithrombotica In femorale arterie Clamp 80% ext. stenosis Femoral Artery Femoral Vein Silicone tubing Shunt ml/min Ab administration Ultrasonic flow probe CFRs recording

22 Nieuwe generatie antithrombotica Geen verlenging van de bloedingstijd!

23 time (sec) ratio(/saline) Nieuwe generatie antithrombotica 400 bleeding time blood loss ratio , , ,5 1, min 0, mg/kg hu-6b4 Fab mg/kg hu-6b4 Fab GPIIb/IIIa inhibition ~ 1000 s GPIIb/IIIa inhibition P2Y12 inhibition ~ 8 to 20

24 Nieuwe generatie antithrombotica Vervolg o o Toxicologie: 1 miljoen euro Productie GMP materiaal: 1 miljoen euro o Klinische fase I Rheopro o $ 395 miljoen R&D

25 Acknowledgements Karen Vanhoorelbeke, Nancy Cauwenberghs, Dongmei Wu, Stephanie Staelens, Simon F De Meyer, Hilde Depraetere, Alexandre Fontayne, Bauke De Maeyer, Stephan Vauterin, Inge Pareyn Laboratory for Thrombosis Research, KU Leuven Campus Kortrijk, Belgium Seb Lamprecht, Jan P Roodt, Harry F Kotze, Muriel Meiring, U Free State, Bloemfontein, South-Africa Ngo TH, D Dejaeghere, Ph Barbeaux, I Van Rompaey, Y La Roche, JM Stassen, D Collen Thrombogenics, Belgium BCM Gabriel M Romo, José Lopez, Michael C. Berndt Baylor College of Medicine, Houston, TX

26

27 Volledig humane antilichamen Verschillende technieken om volledig humane antistoffen aan te maken elk met hun beperkingen Nieuwe invalshoek: gehumanizeerde muizen man mice primates Hu-mice ethics millions of years of evolution man ethics & logistics

28 Volledig humane antilichamen