De klinische waarde van Whole-Body MRI en Dynamisch Contrast Enhanced MRI in de diagnose, prognose en follow-up van multipel myeloom.

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar De klinische waarde van Whole-Body MRI en Dynamisch Contrast Enhanced MRI in de diagnose, prognose en follow-up van multipel myeloom. Julie DUTOIT Promotor: Prof. Dr. K. Verstraete Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar De klinische waarde van Whole-Body MRI en Dynamisch Contrast Enhanced MRI in de diagnose, prognose en follow-up van multipel myeloom. Julie DUTOIT Promotor: Prof. Dr. K. Verstraete Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. 6 mei 2011 Julie Dutoit Prof. Dr. K. Verstraete

5 VOORWOORD Met grote voldoening stel ik U mijn masterproef voor: een overzicht van nieuwe bevindingen en vooruitzichten inzake magnetische resonantie beeldvorming in multipel myeloom. Ik heb er steeds vol interesse en enthousiasme aan gewerkt en hoop oprecht dit ook over te brengen bij het lezen. In eerste instantie gaat mijn grote dank en respect uit naar mijn promotor Prof. Dr. K. Verstraete voor de snelle feedback, professionele hulp en ondersteuning. Vervolgens zou ik graag nog een aantal personen willen bedanken voor de medewerking om het onderzoek en de scriptie tot een goed einde te brengen. Prof. Dr. Offner voor de interesse en vlotte medewerking in het onderzoek. Mijn medestudent Evelien Christiaens voor de samenwerking tijdens de vele uren opzoekwerk om de database te vervolledigen. Ruben De Groote voor het aanleren van de technieken, de overdracht van informatie en het vele brainstormen over nieuwe ideeën. Pieter Hoste om mij in het studentenlokaal radiologie steeds bij staan met praktisch advies en tips voor statistiek. Tot slot zou ik heel graag mijn ouders bedanken voor de kansen die ik kreeg deze opleiding te volgen en voor de voortdurende steun tijdens het onderzoek en het schrijven.

6 AFKORTINGENLIJST MM MGUS SMM VEGF MVD BM CRAB PBO FLC BMB BMA FISH RX CT MRI IMWG ISS FDG PET IL CR VGPR PR SD PD PAT WB-MRI WSp-MRI DCE-MRI Multipel Myeloom Monoklonale gammopathie van onbekende oorsprong Smouldering Multipel Myeloom Vascular Endothelial Growth Factor MicroVasculaire Densiteit BeenMerg HyperCalciemie, Renal failure, Anemie, Bonelesions Perifeer BloedOnderzoek Free Light Chain BeenMerg Biopt BeenMerg Aspiraat Fluorescentie In-Situ Hybridisatie Rayon X ComputerTomografie Magnetische resonantie imaging Internationale MyelomaWergGroep Internationaal StageringsSysteem 18-Fluorine-Fluoro-DeoxyGlucose Positron Emissie Tomografie InterLeukine Complete Response Very Good Partial Response Partial Reponse Stable Disease Progressive Disease Parallel imaging Acquisition Techniques Whole Body - Magnetche Resonantie Imaging Whole Spine - Magnetische Resonantie Imaging Dynamisch Contrast Enhanced - Magnetische Resonantie Imaging

7 DWI-MRI TIC ROI Gd ADC ROC kda EPD GUSTA UZ PACS SPSS Diffusie Weighted Imaging Magnetische Resonantie Imaging Tijds-Intensiteits Curve Region Of Interest Gadolinium Apparent Diffusion Coefficient Receiver Operator Characterist KiloDalton Elektronisch PatiëntenDossier Gentse Universitaire Samenwerking via Telecommunicatie met Artsen Universitair Ziekenhuis Picture Archiving and Communication System Statistical Package for the Social Sciences

8 INHOUD ABSTRACT Inleiding Multipel Myeloom Definitie Epidemiologie Pathofysiologie Klinische presentatie Diagnose Staging Therapie Prognose Radiologische Technieken Whole Body MR Dynamic Contrast Enhanced Imaging (DCE) Diffusion Weighted Imaging (DWI) Materialen en Methoden Doel Onderzoek Reeds Bewezen Nieuwe Onderzoeksvragen Onderzoeksmethode Whole-Body Magnetische Resonantie (WBMR) Dynamisch Contrast Enhanced Magnetische Resonantie (DCE-MR) Onderzoeksdesign Patiëntenpopulatie Variabelen Statistische Analyse Resultaten Parameters Kwantitatieve parameter DCE-MRI Parameters voor visuale beoordeling radioloog Algemene representatieve wervel Spierdoorbloeding Diagnose Subgroepen Trend in verdeling plasmacelpercentage en maximale slope... 26

9 3.2.3 Whole-body MRI versus whole-spine MRI Prognose Extra-axiale aantasting Type zware keten van immunoglobuline Follow-up Klinische waarde interpretatie radioloog Klinische waarde follow-up MM met MRI Discussie Parameters Kwantitatieve parameter Parameters voor visuele beoordeling radioloog Algemene representatieve wervel Diagnose Subgroepen Trend in de skeletale spreiding van MM in relatie tot de vascularisatie Whole-body MRI versus whole-spine MRI Prognose Extra-axiale aantasting Type zware keten van immunoglobuline Follow-up Klinische waarde interpretatie radioloog Klinische waarde follow-up met MRI OPTIE: Reductie van WB-MRI naar WSp-MRI Beperkingen en toekomstperspectieven Conclusie Referenties... 51

10 ABSTRACT DOEL. Onderzoek naar de klinische waarde van whole body magnetische resonantie (WB-MRI) en dynamisch contrast onderzoek (DCE-MRI) in multiple myeloom (MM) en voorstadia monoklonale gammopathie van onbekende oorsprong (MGUS) en smouldering myeloom (SMM). Er werd getracht nieuwe toepassingen te identificeren met relevantie voor het klinische beleid. MATERIALEN EN METHODEN. Dit is een observationele cohorte studie met een onderzoekspopulatie van 252 patiënten in het universitair ziekenhuis te Gent. Hierbij werden in totaal 339 WB-MRI onderzoeken uitgevoerd met T1 en T2 gewogen beelden, gescoord op een skeletscore De vascularisatie van de wervelzuil (T8 tot en met L5) werd onderzocht met DCE-MRI (2D turbo flash sequentie gadolinium-dtpa contrast). Er werden seriële beelden gemaakt aan 1,1 per seconde tot een totaal van 120 beelden en deze werden bewerkt met de region-of interest methode (ROI.). Interpretatie gebeurde via ciné mode en tijds-intensiteits-curves (TIC) met de maximale slope als studieparameter. RESULTATEN. De maximale slope van de wervelzuil is de beste parameter voor de beoordeling van TIC in DCE-MRI met een sensitiviteit van 76,5%; en de maximale slope van elke wervel is representatief voor de aantasting van de totale wervelzuil (p<0,001). De maximale slope is in staat om te differentiëren tussen nieuwe MM en voorstadia MGUS/SMM (p<0,001), MM follow-up (p<0,001) en MM na transplantatie (p<0,001). Er is een kubische regressie aan te tonen in de verdeling van plasmacelpercentage en maximale slope versus skeletscore (p<0,001) met grootste stijging tussen skeletscore 9 en 10. Extra-axiale aantasting gaat gepaard met een slechtere prognose (p<0,001) en ook IgM type MM gaat gepaard met slechtere prognose (p<0,001) en hogere skeletscore (p=0,019). De radiologische interpretatie van WB-MRI onderzoek heeft een sensitiviteit van 90,2% in het stellen van de diagnose MM. CONCLUSIE. De maximale slope is niet in staat om te differentiëren tussen MGUS, SMM en de normale populatie, door de afwezigheid van neoangiogenese. De parameter kan echter wel een onderscheid maken tussen MM en voorstadia MGUS/SMM. Vervolgens kon een patroon aangetoond worden in de evolutie van aantasting in MM: beginnend axiaal en bij verdere aantasting uitbreidend naar het extra-axiaal skelet met slechtere prognose. Tijdens deze migratie en progressieve aantasting kunnen we bij deze stijgende tumorale massa een toenemende vascularisatie vaststellen. Tenslotte werd door middel van casuïstiek vastgesteld dat whole spine MRI (WSp-MRI) in combinatie met DCE-MRI voldoende is om de diagnose van MM te stellen, maar is op dit ogenblik nog ontoereikend voor follow-up en prognose. Het radiologisch verslag die al deze bevindingen samenvat, is in staat om de diagnose van MM te stellen met een sensitiviteit van 90,2%. 1

11 1 Inleiding 1.1 Multipel Myeloom Definitie Multipel Myeloom (MM) of Ziekte van Kahler is een hematologische maligniteit die gekenmerkt wordt door een proliferatie en accumulatie van monoklonale plasmacellen in het beenmerg. Deze monoclonale plasmacellen produceren immunoglobulines (paraproteïnes), bestaande uit 2 zware keten polypeptides uit dezelfde klasse (A, D, E, G of M) en 2 lichte ketens van hetzelfde type, kappa (κ) of lambda (λ). Op deze manier worden verschillende vormen van MM onderscheiden: type IgA, IgD, IgE, IgG, IgM of lichte keten MM. De immunoglobulines kunnen in het serum gedetecteerd worden, zogenaamde M-proteïnes, of in de urine en dan spreekt men van een Bence- Jones proteïnurie. De woekering van plasmacellen leidt tot één of meerdere klinische manifestaties zoals botdestructie, anemie, hypercalciëmie, nierinsufficiëntie (1, 2). Monoklonale gammopathie van onbekende oorsprong (MGUS) vormt samen met Smouldering Multipel Myeloom (SMM) asymptomatische voorstadia van MM. Hierbij is er een monoclonale plasmacelproliferatie in het beenmerg, met een lager percentage dan bij MM, zonder symptomen of enige tekens van orgaanfalen. Tenslotte bestaat er ook een niet-secreterend multipel myeloom waarbij de immunoglobulines aan de oppervlakte van de monoklonale plasmacellen blijven (2) Epidemiologie Multipel Myeloom is de tweede meest frequente hematologische maligniteit, met een incidentie van 4 op in ontwikkelde landen. Deze ziekte bevat dan ook 1% van alle neoplastische ziekten en 13% van alle hematologische maligniteiten. De gemiddelde leeftijd bij diagnose van MM is 62 jaar voor mannen en 61 jaar voor vrouwen, slechts 2% van de patiënten is jonger dan 40 jaar. Het voorstadium van MM is MGUS in alle patiënten. Dit evolueert later tot SMM (asymptomatisch) en /of MM (symptomatisch). De prevalentie van MGUS stijgt met de leeftijd, tot ongeveer 6% van de bevolking ouder dan 60 jaar. Onderzoek heeft daarenboven aangetoond dat van de populatie MGUS patiënten er ongeveer 1% per jaar overgaan tot een stadium van MM die behandeling vereist. Multipel myeloom tast meer frequent vrouwen aan dan mannen en komt tweemaal meer voor bij de zwarte dan bij de blanke populatie. De reden voor deze ongelijke seks- en rasdistributie is tot op heden nog onbekend (1, 3). 2

12 1.1.3 Pathofysiologie De progressie van MGUS naar MM wordt gekenmerkt door een reeks genetische veranderingen in de neoplastische myeloomcellen, maar ook door een aantal essentiële veranderingen in het beenmerg. Deze beenmerg micro-omgeving speelt dus een essentiële rol in de ontwikkeling en progressie van de ziekte. Er bestaan namelijk directe interacties tussen myeloomcellen en de stromale cellen van het beenmerg, maar ook tussen myeloomcellen en de extracellulaire omgeving. Deze contacten worden gemedieerd door celoppervlaktereceptoren, cytokines en groeifactoren. De resultante van de interacties zorgt op een directe wijze voor persisteren en groei van de tumorale massa, therapieresistentie, suppressie van de cellulaire immuniteit en het moduleren van de stromale functies van het beenmerg. De groeifactoren en cytokines worden geproduceerd zowel door de stromale cellen van het beenmerg als door de myeloomcellen zelf. De stimulatie voor groei en overleving gebeurt dus op een autocriene en paracriene wijze (3-5). Een belangrijke rol is weggelegd voor de groeifactor VEGF (vascular endothelial growth factor) die het tumoraal proces in stand houdt en stimuleert door angiogenese, nieuwvorming van bloedvaten. Uit onderzoek van Rana et al (2010) is bovendien gebleken dat de beenmerg microvasculaire densiteit (BM-MVD) significant gestegen is bij een actief en symptomatisch MM en zo dus ook correleert met een hoog aantal plasmacellen in het beenmerg (5, 6). Botdestructie is erg kenmerkend in de pathogenese van MM en is een belangrijke factor in de daling van de levenskwaliteit van MM patiënten door wervelimpressies en indeukingsfracturen. De osteolytische letsels zijn een gevolg van osteoclastische botresorptie. De myeloomcellen produceren namelijk cytokines die osteoclasten activeren en andere die de osteoblasten vernietigen. Dit resorptieproces doet daarenboven geactiveerde groeifactoren vrijkomen die de tumorgroei extra stimuleren (7) Klinische presentatie De belangrijkste klinische gevolgen en manifestaties van multipel myeloom zijn: hypercalciëmie, renaal falen, anemie en botletsels (CARB) (2). De patiënten klagen dus voornamelijk van rugpijn door de osteolytische botletsels en door het veranderd botmetabolisme, met eventuele pathologische wervelfracturen. Verder hebben ze recurrente en persisterende bacteriële infecties door de gedaalde cellulaire immuniteit, symptomen van zenuwcompressie, hyperviscositeit van het bloed en eventueel cardiaal falen of nefrotisch syndroom als gevolg van de amyloïdose (neerslag van immunoglobulines) (8) 3

13 1.1.5 Diagnose De diagnose van multipel myeloom wordt gesteld op basis van de identificatie van abnormale monoklonale plasmacellen in het beenmerg, de aanwezigheid van M-proteïnes in serum of urine, tekens van eind-orgaanfalen en het klinisch beeld van MM (zie eerder) (9). Deze parameters zijn ook in staat om te differentiëren tussen MGUS, SMM en MM (10) Investigatie Wanneer men bij een patiënt multipel myeloom vermoed dan zijn er een aantal stappen die gevolgd worden om tot de definitieve diagnose te komen. De richtlijnen voor deze initiële investigatie worden hieronder opgesomd met telkens een korte uitleg (8): Totaal bloedbeeld: om cellulaire abnormaliteiten op het spoor te komen wordt een complete celtelling uitgevoerd (PBO) en een bepaling van bloedbezinkingssnelheid, C-reactief proteïne, creatinine, hemoglobine en calcium (11). Serum en urine elektroforese: om monoklonale proteïnes op het spoor te komen. Serum en/of urine immunofixatie: aanwezigheid van M-proteïnes bevestigen en type opsporen. Free light chain (FLC): dit is een geautomatiseerde nefelometrische test voor het bepalen van de hoeveelheid lichte ketens (kappa of lambda) in het serum. Vooral nuttig bij lichte keten MM en niet-secreterend MM (2). Beenmergbiopt (BMB) en beenmergaspiraat (BMA): worden best beiden uitgevoerd om het percentage plasmacellen in het beenmerg (BMA en BMB), plasmaceldifferentiatie (BMA) en patroon van plasmacelinfiltratie (BMB) te bepalen. Beide tests zijn dus van belang in de investigatie van MM, we moeten ons echter wel bewust zijn van hun focaal karakter en dus lagere sensitiviteit (12). Conventionele cytogenetica en fluorescentie in-situ hybridisatie (FISH): geeft voornamelijk prognostische informatie over initiële diagnose, namelijk over het soort deleties, trisomieën, translocaties die het tumoraal proces veroorzaakten (3). Radiografie (Rx): heeft een matig tot lage gevoeligheid voor het aantonen van lytische letsels in het skelet en wordt ook vooral gebruikt in het opsporen van een eventueel fractuurrisico. Computertomografie (CT): Indien radiografie negatief is maar er wel symptomen zijn in een bepaalde regio, geeft vooral een betere beoordeling dan Rx in zake ribben, scapulae en sternum. CT is goed voor het aantonen van osteolytische letsels en heeft een hoge gevoeligheid voor het opsporen van beenmerginvasie zonder osteolyse. Magnetische resonantie (MR): Bij symptomen van neurogene compressie, nuttig voor de differentiaal diagnose bij solitair plasmocytoom en multipel myeloom. MR geeft een beter globaal en gedetailleerd overzicht van skelet, beenmerg, weke weefsels en risicostratificatie op eventuele fracturen (2, 10). 4

14 Diagnostische criteria De Internationale Myeloma WerkGroep (IMWG) en Mayo Clinic legde standaard diagnostische criteria vast voor het correct diagnosticeren van proliferatieve plasmacelstoornissen. Drie majeure criteria voor de diagnose van multipel myeloom werden zo gedefinieerd: >10% monoklonale plasmacellen in het beenmerg, >30g/l monoklonale proteïnes in het serum en/of urine en schade aan de eindorganen door de plasmacelwoekering, al dan niet met de kenmerkende symptomen. Dit laatste maakt het mogelijk om MM te differentiëren van SMM en MGUS die per definitie asymptomatisch zijn. MGUS heeft daarenboven <10% plasmacellen in het beenmerg en <30g/l M-proteïnes in het serum en/of urine (9). Tabel 1: Diagnostische criteria IMWG uit Smith et al, 2005 Multipel Myeloom (MM) (3/3 vereist) Monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS) (3/3 vereist) Smouldering Myeloom (SMM) (3/3 vereist) Solitair plasmocytoom (3/3 vereist) 1. M-proteïne in serum en/of urine 2. Monoclonale plasmacellen in het beenmerg > 10% of een bewezen plasmocytoom (biopt) 3. Myeloom gerelateerde orgaanschade (CRAB): Hypercalciëmie (serum calcium >11,6 mg/dl) Renaal falen (serum creatinine > 1,73 mmol/l) Anemie (hemoglobine <10g/dl) Botlesies (lytische lesies, osteoporose, pathologische fracturen) 1. M-proteïne in serum < 30 g/l 2. Monoclonale plasmacellen in het beenmerg < 10% 3. Afwezigheid myeloom gerelateerde orgaanschade (CRAB) 1. M-proteïne in serum (IgG of IgA) >30g/l 2. Monoclonale plasmacellen in het beenmerg >10% 3. Afwezigheid van myeloom gerelateerde orgaanschade (CRAB) 1. Biopsie bewezen solitaire lesie van bot of week weefsel met bewezen aanwezigheid van plasmacellen 2. Normaal beenmerg, zonder plasmacellen 3. Normale radiografie en MRI (wervelzuil en bekken), uitgezonderd primair solitair letsel 4. Afwezigheid van myeloom gerelateerde orgaanschade (CRAB) 5

15 1.1.6 Staging Durie-Salmon Staging System Het Durie-Salmon stageringssysteem werd 30 jaar geleden ontwikkeld om de totale tumorlast bij een patiënt, op een praktische manier te kwantificeren. De berekeningen gebeuren aan de hand van de resultaten van individuele klinische parameters, laboratoriumresultaten en radiografieën. Op deze manier wordt een goede inschatting gemaakt van de tumorale massa. Patiënten worden ingedeeld in een stadium I, II of III, afhankelijk van de graad van anemie, hypercalciëmie, M-proteïne gehalte in serum of urine en lytische botletsels op radiografie. Daarenboven wordt elk stadium nog eens onderverdeeld in A of B op basis van de nierfunctie: naargelang de creatinemie hoger of lager is dan 2 mg per 100 ml. In de praktijk is deze stagering erg handig want aan de verschillende stadia kan een bepaald therapie-algortime gekoppeld worden (9, 13, 14). Tabel 2: Durie-Salmon staging system uit Durie et Salmon, 1975 Stadium I (Alle) Hemoglobine > 10 g/dl Serum Calcium normaal of < 10,5 mg/dl Rx: normale botstructuur of solitair plasmocytoom M- proteïne serum: lage productie IgG < 5 g/dl IgA < 3 g/dl M-proteïne in urine elektroforese < 4 g/24u Stadium II Niet passend in stadium I of stadium III Stadium III ( 1) Hemoglobine < 8,5 g/dl Serum calcium > 12 mg/dl Rx: gevorderde botletsels (schaal 3) M-proteïne serum: hoge productie IgG > 7 g/dl IgA > 5 g/dl M-proteïne in urine elektroforese > 12 g/24u In 2003 introduceerde de IMWG het nieuwe Durie-Salmon PLUS stagering systeem. Het vroegere systeem moest worden aangepast door de ontwikkeling van nieuwe beeldvormingtechnieken. Lange tijd werd radiografie beschouwd als de gouden standaard in het screenen op lytische botletsels met echter een grote latentietijd: deze letsels worden op Rx pas opgemerkt indien reeds een botverlies van meer dan 30% is opgetreden. Dit nadeel kan nu worden opgevangen met de resultaten van 6

16 magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en 18-fluorine-fluoro-deoxyglucose positronemissie tomografie (FDG-PET), dus informatie van anatomische en functionele beeldvorming. Dit stageringssyteem houdt verder geen rekening met laboratoriumparameters zoals hemoglobine of immunoglobuline, behalve dan met het serum creatinineniveau voor de beoordeling van de nierfunctie (A of B). Het gebruik van deze nieuwe gegevens verkregen door beeldvorming laat daarenboven ook toe een betere inschatting te maken van de prognose (zie alinea 1.1.8) (8, 14, 15). Tabel 3: Durie-Salmon PLUS staging system uit Durie et al, 2003 Stadium MGUS Stadium IA (SMM) Stadium IB (MM) Stadium II (MM) Stadium III(MM) New Imaging: MRI en/of FDG-PET Alle negatief Eén plasmocytoom of beperkte aantasting < 5 focale letsels, milde diffuse aantasting 5-20 letsels, matige diffuse aantasting >20 letsels, ernstige diffuse aantasting International Staging System (ISS) Het Durie-Salmon stageringssysteem was wijdverspreid en jarenlang het standaardsysteem in de stagering van multipel myeloom. Dit systeem heeft echter ook zijn tekortkomingen. Het bepalen van het aantal botletsels met behulp van radiografie is erg operator-afhankelijk en bovendien weinig gevoelig. Een nieuw systeem, het International Staging System (ISS), deed hierna zijn intrede en is gebaseerd op enkel twee accurate laboratoriumtests, namelijk de bepaling van β2-microglobuline en albumine. β2-microglobuline is de beste prognostische factor in MM, dit eiwit is aanwezig op de oppervlakte van plasmacellen en is dus een merker voor de totale plasmacelmassa en verlies van adhesiemolecules. Zowel albumine, merker voor het eiwitgehalte, als β2-microglobuline stijgen bij gevorderde ziekte en zijn dus omgekeerd evenredig met de overleving. Beiden zijn dus zeer goede prognostische factoren (zie alinea 1.1.8) en bovendien eenvoudig te reproduceren en niet operatorafhankelijk. Op basis van de waarden van beide parameters worden de patiënten ingedeeld in een stadium I, II of III. (9, 16). Nadeel hierbij is dat men geen onderscheid kan maken tussen MGUS, SMM en MM; de diagnose van MM moet reeds gesteld zijn om de ISS stadia te kunnen gebruiken. Bovendien heeft β2-microglobuline enkel een prognostische waarde bij diagnose (zie alinea 1.1.8) en is afhankelijk van de nierfunctie (kan extra verhoogd zijn door nierfalen (CRAB) bij MM patiënten) Tabel 4: International staging system (ISS) uit Kyle and Rajkumar, 2007 Stadium I Stadium II Stadium III Serum β2microglobuline < 3,5 mg/l en serum albumine > 35 g/l Niet stadium I en niet stadium III Serum β2microglobuline > 5,5 mg/l 7

17 1.1.7 Therapie Stadium I : MGUS en SMM In de literatuur beschouwt men monoklonale gammopathie van onbekende oorsprong als een premaligniteit die een levenslang risico op een evolutie naar MM met zich meebrengt. Het is van belang om deze patiënten van dichtbij te monitoren om een verdere ongecontroleerde proliferatie van getransformeerde cellen tijdig te ontdekken, want multipel myeloom blijft tot op heden een ongeneeslijke aandoening met ernstige complicaties (11). Er is verder geen evidentie om de asymptomatische vormen van MM, zoals MGUS en smouldering myeloom, te behandelen. Een goede monitoring blijft hier de standaard, al dan niet met beeldvorming zoals MR onderzoek (zie alinea 0 en 4) (5) Stadium II en III: MM De behandeling en prognose van patiënten met multipel myeloom is onder andere sterk afhankelijk van individuele factoren zoals leeftijd, algemene gezondheidstoestand, comorbiditeiten en ziektestadium. In de bespreking van de verschillende therapeutische opties wordt dan ook een onderscheid gemaakt tussen jonge patiënten in goede conditie en oudere patiënten of patiënten met een slechte algemene toestand. Standaardbehandeling voor patiënten > 65 jaar of patiënten met een verminderde algemene toestand en/of comorbiteiten is een therapie met alkylerende agentia al dan niet gecombineerd met andere therapeutische agentia zoals corticosteroïden (dexamethasone), angiogeneseremmers (thalidomide en lenalidomide) en proteasoominhibitoren (bortezomib) (10). De standaardbehandeling voor patiënten 65 jaar in een behoorlijke algemene toestand bestaat uit inductiechemotherapie (dexamethasone +/- thalidomide of bortezomib) gevolgd door een autologe stamceltransplantatie (5). Een autologe stamceltransplantatie is nog steeds niet curatief in MM, maar verhoogt wel aanzienlijk de respons-rate en verlengt dus het ziektevrij interval. Men voert nu ook tandem autologe stamceltransplantaties uit waarbij de patiënt een tweede transplantatie ondergaat nadat hij hersteld is van de eerste, om zo de respons nog meer te verhogen. Een allogene stamceltransplantatie heeft het voordeel dat de donor niet gecontamineerd is met tumorcellen en biedt daarenboven ook nog een graft-versus-myeloma effect. Toch wordt dit niet zo vaak uitgevoerd omdat aan een aantal voorwaarden voldaan moet zijn: leeftijd, adequate orgaanfunctie en beschikbaarheid van een HLA-matching donor. Bovendien is er hierbij een groter risico op therapiegerelateerde sterfte door graft-versus-host disease. Om de voordelen uit beide therapieën te 8

18 benutten wordt soms geopteerd voor een autologe, gevolgd door een mini-allogene, stamceltransplantatie (9). Hiernaast bestaan er ook voor deze jonge personen medicamenteuze therapeutische opties, al dan niet in combinatie gebruikt, zoals corticosteroïden, angiogeneseremmers, proteasoominhibitoren, chemotherapie en radiotherapie (9, 10). Supportieve therapie is belangrijk om de symptomen te verlichten bij multipel myeloom patiënten met vergevorderde ziekte of bij patiënten die evolueren naar remissie, alvorens er effect optreedt van de anti-neoplastische therapie. Bisfosfonaten kunnen gebruikt worden om de progressie van osteolytische letsels te vertragen. Deze therapeutische agentia werken via een inhibitie van osteoclastische proliferatie en differentiatie, een inhibitie van groeifactor IL-6 en een stimulatie van apoptose van de osteoclasten en myeloomcellen. Ze kunnen via deze werking dus pathologische fracturen voorkomen. Indien reeds een pijnlijke wervelfractuur is opgetreden kan hierbij eventueel een vertebroplastie uitgevoerd worden. Een adequate pijncontrole is erg belangrijk voor de levenskwaliteit van MM patiënten, deze kan verkregen worden via medicatie of radiotherapie. Hemoglobineniveaus moeten onderhouden worden met erythropoietische groeifactoren om anemie te vermijden. Vervolgens moeten infecties direct en stevig aangepakt worden want door de gedaalde immuniteit zijn zij een belangrijke oorzaak van ernstige morbiditeit en mortaliteit. Hierin hebben ook profylactische therapie en vaccinaties een plaats. Tenslotte verdienen ook eventuele hypercalciëmie en ernstige moeheid voldoende aandacht evenals de psychologische emotionele impact van deze ziekte op de patiënten en hun omgeving (17) Respons In 2006 publiceerden de IMWG uniforme responscriteria om het antwoord van een patient op therapie te valideren. Hierin onderscheiden we complete response (CR), very good partial response (VGPR), partial response (PR), stable disease (SD), progressive disease (PD) en herval van CR. De reponscriteria worden bepaald aan de hand van een verbeteren of negativeren van eerdere slechte laboratoriumresultaten bij diagnose. Hierbij wordt vooral gelet op het M-proteïne gehalte in serum en/of urine (elektroforese) als hoofdindicator van een goede of slechte repons, verder wordt ook rekening gehouden met de FLC waarde en aantal/soort plasmacellen in het beenmerg (9, 18). Complete remissies worden veelal pas bekomen na hoge-dosis-therapie gevolgd door een stamceltransplantatie. Andere therapiemogelijkheden, onder andere chemotherapie, zorgen vaak slechts voor een partiële remissie (19). 9

19 Tabel 5: Internationale responscriteria voor multipel myeloom uit Kyle and Rajkumar, 2007 Complete Response (CR) Geen M-proteïne in serum of urine bij immunofixatie > 6 weken Plasmacellen < 5% in het beenmerg Very Good Partial Response (VGPR) M-proteïne in serum en/of urine enkel te detecteren met immunofixatie, niet met elektroforese Reductie van > 50% M-proteïne in serum en reductie van > 90% M-proteïne in urine Partial Response (PR) > 50% reductie van M proteïne in serum en > 90% reductie van M-proteïne in urine (24u) Indien bovenstaande onmeetbaar, dan > 50% reductie plasmacellen beenmerg (als er bij diagnose > 30% plasmacellen aanwezig waren) Stable Disease (SD) Geen bewijs van progressieve myeloom gerelateerde orgaan- of weefselaantasting M-proteïne niveau en lichte ketens < 25 % gedaald onder therapie voor 3 maanden Progressive Disease (PD) Progressieve myeloom gerelateerde orgaan- en weefselaantasting ondanks therapie Stijging > 25% in plasmacelgehalte beenmerg en M- proteïnegehalte in serum (> 0,5 g/dl) en/of urine (> 200 mg/24h) Follow-up De huidige richtlijnen voor follow-up bevatten een volledige screening van het bloed, een serum en urine elektroforese en/of een FLC bepaling. Het aantal M-proteïnes in het serum is van kritisch belang bij de opvolging van een recent ingestelde therapie, om de snelheid van zijn werking na te gaan. Verder wordt ook de waarde van hemoglobine, creatinine en calcium in het bloed bepaald. Deze evaluatie moet elke 3 tot 6 maanden uitgevoerd worden. Tenslotte raadt men ook aan om in het geval van botpijnen een radiografie of een MR onderzoek uit te voeren om nieuwe botletsels op te sporen (10, 18). 10

20 1.1.8 Prognose Algemene Prognose: De overleving na conventionele therapie is gemiddeld 3 à 4 jaar, bij hoge dosis therapie gevolgd door een autologe stamceltransplantatie klimt deze gemiddelde overleving op tot 5 à 7 jaar. Nieuwe medicaties, gebruikt alleen of in combinatie, lijken deze overlevingscijfers nog extra te verbeteren (3). MM patiënten die te kampen kregen met pathologische fracturen door de osteolytische letsels hebben daarenboven 20% meer kans om te overlijden dan de MM patiënten zonder pathologische fracturen (7). Overzicht van de prognostische factoren (20): Leeftijd en algemene toestand van de patiënt (zie alinea Therapie) Β2-microglobuline: Dit is de belangrijkste prognostische factor en is afhankelijk van de plasmacelmassa en nierfunctie. Deze waarde is een zeer bruikbare prognostische indicator bij diagnose en wordt gebruikt bij stagering (ISS) maar heeft verder geen waarde meer tijdens het monitoren van de ziekte of tijdens follow-up. Β2-Microglobuline, albumine en C-reactief proteïne hebben samen een voorspellende waarde van 15 tot 20% (21). Hemoglobineniveau, aanwezigheid van circulerende plasmacellen, de proliferatiestatus van plasmacellen, plaatjesaantal, hypercalciëmie, tekens van nierfalen, zijn allen laboratoriumparameters die kunnen bijdragen tot bepalen van de prognose van de patiënt. Genetische status: onder andere niet-hyperdiploïdie, del(13q), t(4;14) en del(17q) gaan gepaard met een slechtere outcome (10). Beenmergaspiraat en botbiopt: een hoog plasmacelpercentage in het beenmerg is een betrouwbare predictor van herval bij een behandeld multipel myeloom (12) Repons op therapie (zie alinea Responscriteria). Beenmergangiogenese: MM patiënten met een verhoogde graad van angiogenese in het beenmerg en dus een hoge microvasculaire densiteit (MVD op basis van biopt) hebben een kortere gemiddelde overleving. Angiogenese wijst namelijk op progressie van de ziekte (22). Magnetische resonantie: MM patiënten met meerdere zichtbare lesies op MRI kennen een snellere ziekteprogressie dan MM-patiënten met een normale MRI (23). Gemiddeld één procent van de patiënten met MGUS evolueren per jaar naar MM. Men is nog niet in staat om hieromtrent voorspellingen te doen, wel kon men uit onderzoek enkele prognostisch slechtere factoren aantonen. Hierbij is onder andere het type immunoglobuline (vooral IgM heeft een groter risico), grootte van de monoklonale piek en de serum free light chain ratio van belang (16). 11

21 1.2 Radiologische Technieken Whole Body MR Basisprincipe Aangezien magnetische resonantie (basisprincipe, klinische toepassingen en nut in multipel myeloom: zie bijlage) geen gebruik maakt van ioniserende straling is deze techniek erg bruikbaar voor wholebody imaging. In de beginstadia van deze applicatie werd er sequentieel gescand op verschillende lichaamsniveaus, met behulp van conventionele coils ter hoogte van het hoofd, thorax, abdomen, wervelzuil en onderste ledematen. Deze techniek was erg tijdrovend (> 60 min) en had een slechte beeldkwaliteit en spatiële resolutie door patiëntrepositionering en belangrijke post-processing procedures (24, 25). Later werden nieuwe technieken zoals vrije tafelbeweging en parallel imaging acquisition techniques (PAT) geïntroduceerd. In combinatie met multi-channel MR scanners en multi-phased coils, die het lichaam bedekken als een matrix, werd het mogelijk om een betere beeldkwaliteit, patiëntencomfort en kortere onderzoekstijd te verkrijgen. Nu is er ook progressie in de continue tafelbeweging, men spreekt van CT-MRI en dit is een goede aanwinst voor het Whole Body MR-onderzoek inzake temporele en spatiële resolutie (24-26). Figuur 1: Whole Body MRI bij MM patiënten. Twee coronale beelden met diffuse en uitgebreide skeletale aantatsing, T1 gewogen (links) T2 gewogen (midden). Sagittaal beeld van de wervelzuil met diffuse aantasting en twee focale letsels (pijlen) (rechts boven) en coronaal beeld van femorale aantasting door MM (rechts onder). Uit masterproef Ruben De Groote (2010) en Stéphanie Vanden Bossche (2009). 12

22 Klinische toepassingen Whole body MR wordt voornamelijk gebruikt in oncologische settings. Het is erg bruikbaar voor tumorstagering en follow-up na therapie. Deze techniek wordt dus succesvol gebruikt bij het screenen van beenmerg op metastasen, primaire botmaligniteiten of hematologische aandoeningen, zoals MM. Er worden daarenboven ook veelbelovende resultaten geboekt bij de detectie van metastasen in bot, lever en hersenen. Nu wordt het ook meer en meer gebruikt voor systemische botziekten en spierziekten (24) Nut bij multipel myeloom Magnetische resonantie is de enige techniek die een directe visualisatie van het beenmerg en zijn componenten toelaat. Op deze manier is MR in staat om patroon en graad van beenmerginfiltratie te bepalen lang voordat erge botdestructies verschijnen. Zo slaagt MRI erin om in 29 tot 30% van de asymptomatische patiënten met negatieve radiografieën (Durie and Salmon stadium I) toch een beenmerginfiltratie aan te tonen (25, 27). Vijf verschillende infiltratiepatronen kunnen worden gedifferentieerd met behulp van MR. Hierbij maakt men gebruik van een T1-gewogen spin echo sequentie en een T2-gewogen vetsuppressie techniek. De normale verschijning van het beenmerg in multipel myeloom kan toch overeenkomen met een lichte plasmacelinfiltratie, echter wel minder dan 20% plasmacellen op biopsie. De focale aantasting wordt in 30% van de patiënten gevonden. Deze letsels geven een laag signaal op T1-gewogen beelden en een hoog signaal op T2-gewogen beelden. Ten derde kan men een diffuse aantasting aantreffen en dit presenteert zich als een homogene daling van de signaalintentsiteit op T1-gewogen beelden (verlies van vet en stijging van watergehalte) en een globale verhoging van het signaal op T2- gewogen beelden. Bij deze veralgemeende infiltratie vindt men in het biopt vaak tussen 20 à 30% monoklonale plasmacellen. Ten vierde kan in 11 % van de MM-patiënten een combinatie van diffuse en focale infiltratie gezien worden. Tenslotte bestaat er ook een salt-andpepper patroon met inhomogeen beenmerg met interpositie van veteilandjes. Dit zorgt voor een inhomogeen beeld met vlekkig patroon en gaat vaak gepaard met een plasmacelpercentage van minder dan 20%. Deze vorm van aantasting doet zich in 3% van de patiënten voor (27) Dynamic Contrast Enhanced Imaging (DCE) Basisprincipe Het basisprincipe van dynamisch MR onderzoek is het in beeld brengen van een fysiologisch proces en hiervoor zijn een hoge temporele resolutie en seriële beeldvormingtechniek vereist. Dit in tegenstelling tot statisch MR onderzoek, waarbij de nadruk vooral ligt op voldoende spatiële resolutie. Bij dynamisch MR onderzoek worden na bolusinjectie van 5ml Gadolinium per seconde een reeks beelden gemaakt van ten minste 3 à 5 per seconde. Op deze manier wordt het dynamisch fysiologisch 13

23 proces van distributie van de contraststof in de capillairen en het interstitium van de weefsels in beeld gebracht. De bolusinjectie start in venen van de rechter arm en gaat zo naar het rechter hart, passeert daarna door de longcirculatie en komt zo terecht in het linker hart en dus de perifere circulatie. Tijdens de first pass van de bolus door de capillairen is er een sterke unidirectionele diffusie van het contrast naar de weefsels, dit door de hoge concentratiegradiënt tussen het intravasculaire en interstitiële compartiment (wash-in). In normale weefsels diffundeert ongeveer 50% van de initiële hoeveelheid contraststof in de circulatie naar de extravasculaire ruimten. Na deze first pass krijgt men een onmiddellijke daling in diffusiesnelheid want een groot deel van het circulerende contrast is reeds gedilueerd in alle interstitiële ruimten over het volledige lichaam. Deze situatie neigt naar een evenwicht tussen de contrastconcentratie in de arteriële circulatie en de extravasculaire concentratie. De tijd tussen de first pass en het bereiken van een evenwicht is afhankelijk van de grootte van de interstitiële ruimte. Dit tijdsinterval varieert van minder dan 20 seconden in een klein tot meer dan 3 tot 5 minuten in een groot interstitium. Na de evenwichtsfase is er een daling van de concentratie contraststof in de interstitiële ruimte (wash-out) en in de circulatie door de progressieve uitscheiding van contrast door nieren. Het doel van DCE MR als beeldvormingtechniek is informatie verschaffen over de weefselvascularisatie, -perfusie, capillaire permeabiliteit en samenstelling van het interstitium. Dit zijn belangrijke fysiologische processen die in pathologische veranderingen van weefsels betrokken zijn (28-30) Interpretatie en parameters De radioloog kan deze dynamische MR beelden interpreteren door sequentieel alle beelden gevormd van het fysiologisch distributieproces te bekijken. Hij kan hierbij gebruik maken van een ciné-mode. Hierbij kunnen echter kleine gebieden met opklaring gemist worden en zijn differentiaties tussen benigne en maligne aankleuringen moeilijker. Post-processing technieken bieden daarentegen (semi)kwantitatieve parameters en deze kunnen eventueel een oplossing bieden voor bovenstaande moeilijkheden. In deze thesis wordt hiervan enkel de Region-of-interest methode gebruikt en besproken (praktische bespreking zie alinea 2.2.2). Deze methode laat toe om DCE-karakteristieken van de letsels te evalueren via tijds-intensiteitscurves (TIC s). Deze curves geven de evolutie van signaalintensiteit weer in functie van de tijd voor een specifieke plaats, kortom een weergave van het diffusieproces van het contrast in en uit het interstitium. 14

24 Figuur 2: Tijds-intensiteitscurve (TIC) bij DCE-MRI en de gebruikte parameters Deze curves verschaffen waardevolle kwantitatieve informatie en laten toe om specifieke semikwantitatieve parameters af te leiden, zoals Tstart (1), Slope (2) en Tmax (3). Tstart komt overeen met de time of onset, het punt waarop de curve begint te stijgen en dus het begin van de first pass. De slope, hellingsgraad van de curve, is de mate van stijging tijdens de first pass van de contrastbolus in de interstitiële ruimte en is voornamelijk bepaald door de weefselvascularisatie en perfusie, en in mindere mate door de capillaire permeabiliteit. Na de first pass krijgen we onmiddellijke daling van de diffusiegradiënt en dus ook van de curve. Deze verandering in signaalintensiteit wordt voornamelijk verklaard door de capillaire permeabiliteit en de samenstelling van het interstitium. In weefsels met een kleine interstitiële ruimte wordt snel een evenwicht bereikt, gevolgd door een snelle wash-out van de contrasstof. In grote interstitia daarentegen houdt er na het evenwicht nog een kleine wash-in stand met plateaufase. Tmax is dan de maximale bereikte waarde van concentratie. De amplitudo is het verschil tussen de maximale intensiteit (SImax) en de intensiteit bij de start (SIstart). De amplitudo en wash-out zijn maximaal bij 100% lekkage van contraststof, dus bij zeer hoge slope, en zijn laag tot afwezig bij submaximale lekkage. Naast deze parameters kunnen nog twee tijdsafhankelijke parameters beschreven worden, namelijk het tijdsverschil tussen het optreden van de first pass en het buigpunt (Tbp-start) en het tijdsverschil tussen het optreden van het buigpunt en het moment van de maximale concentratie (Tmax-bp). Het voordeel van deze techniek is dat kwantitatieve waarden verkregen worden en de farmacokinetiek van contrast in een letsel gevisualiseerd wordt in een curve (TIC). De nadelen van deze techniek zijn de grote operator-afhankelijkheid, daarenboven is deze procedure erg tijdrovend als verschillende gebieden onderzocht moeten worden (29). 15

25 Klinische toepassingen Globaal verschaft DCE-MRI dus informatie over weefselvascularisatie, -perfusie, capillaire permeabiliteit en de samenstelling van de interstitiële ruimte. Dit beeldvormingonderzoek wordt voornamelijk gebruikt voor het opsporen van musculoskeletale letsels, voor vroege detectie van avasculaire necrose en voor de evaluatie van uiteenlopende tumorale en inflammatoire aandoeningen (zoals rheumatoïde artritis, postoperatieve lumbale wervelzuil, ontsteking van de nervus medianus in het carpaal tunnel syndroom). DCE-MRI kan dus differentiëren tussen benigne en maligne weefselkarakterisatie en kan actieve zones in tumorweefsel indentificeren voor biopsie. Deze techniek is tevens van groot belang bij de evalutie van de beenmergperfusie en de follow-up van chemotherapie bij bottumoren (28, 31). Recent wordt DCE-MRI ook gebruikt als biomerker voor de monotoring van respons bij conventionele chemotherapie en/of angiogentische therapie, evenals radiotherapie en embolotherapie voor verschillende soorten carcinomen zoals borst, prostaat, colon en gynaecologische maligniteiten (32) Nut in multipel myeloom Angiogenese. DCE is een techniek die op een niet-invasieve wijze verschillende eigenschappen van tumoraal weefsel belicht, namelijk de tumorvasculariteit, vasculaire permeabilitet en doorbloeding. DCE MRI gebruikt een contraststof met een laag moleculair gewicht (Gd-DTPA) die zeer nuttig is in de detectie, diagnose en follow-up van patiënten met verschillende soorten tumoren. Gd-DTPA diffundeert van de intravasculaire naar de extracellulaire ruimte. De diffusie naar een tumorale extracellulaire ruimte is typisch relatief vlug door de hogere permeabiliteit van de tumorale vaten (33). Angiogenetische vaten hebben namelijk grotere openingen tussen de endotheliale cellen en de basale membraan, maar ook tussen de basale membraan en de periocyten. Dit maakt deze vaten hyperpermeabel voor vele macromoleculen. De contraststof van DCE-MRI kan zo traag lekken door normale vaten en veel sneller door de tumorale vaten, dit zorgt voor een verschillende aankleuring. Het resultaat hiervan is een snelle wash-in van contrast en een snelle wash-out, en laat zo een functionele analyse van de tumorale microcirculatie toe (34). Immuunhistochemische analyses zijn echter de gouden standaard voor het aantonen van angiogenese, dus de bloedvatdensiteit, in weefselmateriaal, maar hebben nadelen zoals de invasieve procedure en beperkte focale evaluatie van het beenmerg. Moehler et al toonde in 2001 aan dat DCE-MRI naast de bloedvatdensiteit van een weefsel (zoals de gouden standaard) daarenboven ook de vasculaire permeabiliteit kan beoordelen en dit met eenvoudige beeldvorming, zonder de invasieve procedures en met een globaal beeld van het beenmerg in het lichaam (35, 36). Types Curves. In onderstaande figuur zijn mogelijke types van curves grafisch weergegeven. Curve type 1 toont geen stijging en is dus een vlakke curve, type 2 daarentegen vertoont reeds een lichte stijging en dus tekenen van lichte first pass. Type 3 en 4 vertonen een sterke first pass van het contrast 16

26 met respectievelijk blijvende enhancement en stabiel plateau. Tenslotte is er type 5 die naast een sterke first pass tevens een sterke wash-out vertoont, het is dit type die we bij aantasting door MM regelmatig terugvinden. (35) Figuur 3: Verschillende types curves uit Hayes et al, 2002 Diagnose en Stadium. Magnetisch resonantie onderzoek wordt sinds het Durie-Salmon PLUS stagering systeem volledig geïmplementeerd in de oppuntstelling van de diagnose en stagering van MM-patiënten. Hierdoor worden letsel in het skelet vroeger aangetoond dan op radiografie en eventuele nevenbevindingen en complicaties vroeger opgespoord. De prognostische impact van deze bevindingen kan verbeteren indien men dit statisch MR onderzoek zou combineren met dynamisch MR onderzoek, eventuele fractuurrisico van pathologische wervels kan hierdoor veel beter ingeschat worden (35).DCE-MRI kan gebruikt worden in de follow-up van patiënten met MGUS en MM en kan hierdoor vroegtijdig een ziekteprogressie detecteren (36). Follow-up. Aangezien DCE de vasculaire densiteit, permeabiliteit en weefselperfusie bestudeert kan deze techniek zeker en vast ook gebruikt worden bij de evaluatie van respons op anti-angiogenetische medicatie in de therapie van MM-patiënten (35). Patiënten kunnen in het verloop van de ziekte (met of zonder therapie) met DCE-MR ook beter gescreend worden op complicaties van de ziekte (zie supra). Prognose. In de inleiding werd reeds vermeld dat een hoge graad van beenmergangiogenese in patiënten met MM gepaard gaat met een progressie van de ziekte en met een korte overleving. Hillengass et al toonden in 2007 aan dat DCE-MRI als prognostische factor kan optreden in multipel myeloom en dit door het evealueren van de vasculaire densiteit en permeabiliteit. MM-patiënten met een verhoogde microcirculatie en weefselperfusie kennen dus een kortere overleving. De prognostische meerwaarde van DCE-MRI kan ook gevonden worden in de evaluatie van respons op anti-angiogenetische therapie (36, 37) Diffusion Weighted Imaging (DWI) Basisprincipe zie bijlage 17

27 2 Materialen en Methoden 2.1 Doel Onderzoek Reeds Bewezen Hieronder zijn de belangrijkste bevindingen uit de masterpoef van Helena Degroote, Stéphanie Vanden Bossche en Ruben De Groote samengevat (38, 39): Er bestaat een thoracolumbale gradiënt, waarbij de waarde van de slope afneemt van thoracaal naar lumbaal niveau. De slope is de beste parameter voor DCE-MRI, waarbij de slope van de lumbale wervels beter is dan die van de thoracale wervels in diagnose en follow-up bij patiënten met MM. WB-MRI kan gebruikt worden om het onderscheid te maken tussen MGUS en MM. WB-MRI en DCE-MRI geven een belangrijke klinische meerwaarde in diagnose en follow-up van patiënten met MGUS en MM Aanwezigheid van een tweede buigpunt in de wash-out fase van een TIC is een teken van ongunstige diagnose en prognose en correleert met een hogere graad van aantasting door MM Nieuwe Onderzoeksvragen Het onderzoek voor deze masterproef werd uitgevoerd met het oog op de toepassingen van deze technieken in de klinische setting. Er werd getracht om de goede statistische resultaten op vlak van de technische aspecten van WB-MR en DCE-MR aan te vullen met nieuwe en gerichte bevindingen met relevantie voor de klinische praktijk. Welke DCE-MRI parameter is het meest geschikt voor verdere statistische verwerking? Is er een representatieve wervel voor de globale aantasting van de wervelzuil? Zijn er verschillen tussen bepaalde groepen in de patiëntenpopulatie in zake de spierdoorbloeding? Hoe goed is DCE-MRI in het identificeren van de verschillende subgroepen? Is een whole-body MR onderzoek echt nodig of is whole-spine MR onderzoek voldoende? Zijn er specifieke bevindingen op beeldvorming met prognostische betekenis? Wat is de klinische waarde van de radiologische interpretatie van de beelden en parameters verkregen door middel van WB-MRI, DCE-MRI en DWI-MRI? Wat is de klinische waarde van MR beeldvormingonderzoek in de follow-up van MM patiënten? Is er een mogelijkheid om het beeldvormingonderzoek voor MM-patiënten te beperken? 18

28 2.2 Onderzoeksmethode Whole-Body Magnetische Resonantie (WBMR) De MR sequenties gebruikt voor deze studie zijn T1- en T2 STIR -gewogen beelden. Het Whole-Body protocol omvat de volledige persoon met uitzondering van onderarmen en onderbenen, om de onderzoekstijd te verkorten. Indien deze zones toch zouden aangetast zijn dan is de ziekte reeds zodanig uitgebreid dat de proximale niveaus van het lichaam ook zeker aangetast zijn. De patiënt wordt geëvalueerd op basis van beelden van het volledig lichaam in het coronaal vlak, aangevuld met sagittale beelden van de wervelzuil (verkregen na post-processing procedures). Na het bekijken van de verschillende beelden wordt een skeletscore opgesteld voor de patïent. Deze score geeft aan hoeveel verschillende skeletstations aangetast zijn en of die al dan niet actief zijn. Daarenboven wordt bij elke zone ook het infiltratiepatroon aangeduid (zie alinea ). Het aantal letsels op MR is zeer belangrijk voor de kliniek. Het Salmon/Durie PLUS stageringsysteem is hier namelijk op gebaseerd: 0 tot 4 letsels (stadium I), 5 tot 20 letsels (stadium II), >20 letsels (stadium III). Figuur 4: Skeletscore WB-MRI Dynamisch Contrast Enhanced Magnetische Resonantie (DCE-MR) Het dynamisch bolusonderzoek (2D-Turbo-Flash sequentie, basisprincipe zie alinea ) wordt geïnterpreteerd op basis van één slicepositie in het sagittale vlak. Na een testbeeld wordt door iemand van het medisch team de contraststof met laag moleculair gewicht (<1 kda), een Gadolinium-chelaat (Magnevist : gadopentetaat dimeglumine, Bayer AG, Leverkusen, Duitsland), aan constante snelheid van 3 ml per seconde toegediend. Vanaf de start van toediening worden seriële beelden gemaakt met 19