Academiejaar

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar DE PLAATS VAN WHOLE-BODY MAGNETISCHE RESONANTIE EN DIFFUSION WEIGHTED IMAGING IN DE DIAGNOSE EN FOLLOW-UP VAN MULTIPLE MYELOOM EN MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE Joris ANTHONISSEN Promotor: Prof. Dr. Koenraad Verstraete Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar DE PLAATS VAN WHOLE-BODY MAGNETISCHE RESONANTIE EN DIFFUSION WEIGHTED IMAGING IN DE DIAGNOSE EN FOLLOW-UP VAN MULTIPLE MYELOOM EN MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE Joris ANTHONISSEN Promotor: Prof. Dr. Koenraad Verstraete Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. 30/04/2010 Joris Anthonissen Prof. Dr. Koenraad Verstraete

5 Woord vooraf Na bijna 2 jaar onderzoek- en opzoekwerk is het met vreugde dat ik deze thesis aan u voorstel. Het is een zeer leerrijke en aangename ervaring geweest ondanks het vele werk dat dit onderzoek gevraagd heeft. Ik hoop dat ik mijn enthousiasme voor deze relatief jonge maar veelbelovende techniek van beeldvorming kan overbrengen aan de lezer van deze thesis. Graag wil ik als eerste mijn medevorser Ruben De Groote bedanken voor de fijne samenwerking en alle momenten van samen zoeken naar patiëntendossiers, verwerken van beelden en lang vergaderen. Ook mijn promotor Prof. Dr. K. Verstraete wil ik bedanken voor het sturen van het onderzoek en het steeds klaarstaan met professionele hulp. Ik wil ook Stephanie Vanden Bossche (mijn voorganger) bedanken voor alle geduldige uitleg en om mij vertrouwd te maken met de verschillende programma's voor de beeldverwerking. Verder ook dank aan het medisch personeel van de afdeling MR beeldvorming en het secretariaatspersoneel van de afdelingen MR beeldvorming en hematologie. Tenslotte dank aan Isabelle De Kock en mijn vrouw Heidelinde voor het nalezen en verbeteren van mijn thesis.

6 Inhoudsopgave Abstract...1 Inleiding Multiple Myeloom en Monoclonal gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) Definitie Epidemiologie Symptomen Diagnose Stadiëring Prognose Behandeling Magnetische Resonantie Imaging (MRI) Whole body MR (WB MR) Basisprincipe Bruikbaarheid van whole body MR Diffusion weighted imaging Basisprincipe DWI sequenties B waarden Apparent Diffusion Coefficient...10 Doel van het onderzoek Thesis voorgangers Wat is al bewezen? Wat zijn de knelpunten en vragen in de voorgaande werkstukken? Onderzoeksvraag Significantie van de onderzoeksvraag...14 Methodologie Literatuurstudie Experimenteel onderzoek Onderzoeksdesign Demografie Beeldvorming Whole body MRI Diffusion weighted imaging Statistiek...19 Resultaten Whole body MR Diagnose Prognose Diffusion weighted imaging Diagnose MGUS MM Berekende ISS...24

7 2.1.3 Vergelijking ADC waarden Focale letsels Wervel waarden Follow up Prognose Correlatie DCE MR, DWI en WB MR...30 Discussie Whole body MR Diagnose Prognose Whole body MR in de klinische praktijk DWI Interpretatie van diffusiegewogen beelden ADC waarden Diffusion Weigthed Imaging in de klinische praktijk Beperkingen van DWI in het beenmerg Correlatie DCE MR, DWI en WB MR Beperkingen van het onderzoek...40 Conclusie Wat is de plaats van WB MR in de diagnose en follow up van MGUS en MM? Wat is de plaats van DWI in de diagnose en follow up van MGUS en MM? Toekomst...42 Referenties...44 Publicaties...48

8 Abstract Abstract INLEIDING Multiple myeloom (MM) is een hematologische maligniteit met accumulatie van monoklonale plasmacellen in het beenmerg, verhoogde productie van monoklonale immunoglobulines en botdestructie. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is het premaligne stadium van MM en smouldering of indolent myeloma een tussenstadium van patiënten die niet voldoen aan de criteria voor MM of MGUS. Bij de diagnose ligt de nadruk op de monoklonale plasmacellen in het beenmerg bepaald op biopsie en het monoklonale proteïne bepaald op serum of urine. Stadiëring gebeurt via het International Staging System (ISS) en maakt gebruik van albumine en ß 2 -microglobuline. Prognostisch is ß 2 -microglobuline de belangrijkste gekende parameter. MM blijft een meestal niet te genezen ziekte, het doel van de behandeling is controleren van de ziekte. Dit gebeurt met chemotherapie en andere medicatie, radiotherapie, stamceltransplantatie en zelden chirurgie. Doordat MRI geen gebruik maakt van ioniserende radiatie, een hoge spatiële resolutie heeft voor beenmerg componenten en een hoog contrast heeft met de nabijgelegen weke delen (spinaal kanaal) is het de ideale kandidaat voor de beeldvorming van het beenmerg. Omdat bij MM het hele skelet kan aangetast zijn is het zinvol om heel het lichaam te scannen met een WB-MR onderzoek. Diffusiegewogen beeldvorming (DWI) daarentegen detecteert verschillen in beweging van vooral watermoleculen in weefsels (diffusie). Omdat de diffusie verandert bij botdestructie en plasmacelinfiltratie van het beenmerg is het een interessante beeldvormingtechniek bij MM. DOEL VAN HET ONDERZOEK In deze thesis wordt nagegaan hoe WB-MR en DWI kunnen bijdragen in de diagnose en follow-up van patiënten met MM en MGUS. METHODOLOGIE Bij 217 verschillende patiënten werden in totaal 385 WB-MR onderzoek uitgevoerd. T1 en T2 vetgesupprimeerde beelden werden gemaakt. Elke patiënt kreeg een skeletscore op 13 naargelang de aantasting van verschillende delen van het skelet en ook het aantal letsels werd geteld. 27 patiënten kregen een DWI onderzoek volgens het studieprotocol. Een T2 single shot echo-planarimaging-sequentie werd gebruikt met b-waarden 0, 200, 400, 600 en Apparent Diffusion 1

9 Abstract Coefficients werden gemeten in de wervels door ROI's (Region of Interest) te plaatsen. De maximale, mediane en minimale wervels werden gekozen voor verder onderzoek. De waarden bekomen door het WB-MR onderzoek en het DWI onderzoek werden vergeleken met klinische parameters die verkregen waren het dichtst bij het beeldvormingonderzoek mogelijk. RESULTATEN De skeletscore kan onderscheid maken tussen MGUS en MM en de verschillende stadia onderling. Het aantal letsels kan ook deze verschillende ziekte stadia van elkaar onderscheiden. De correlatie tenslotte tussen de skeletscore en het ß 2 -microglobuline bleek significant. Dit wijst op een prognostisch belang van de skeletscore. De mediaan van de ADC-waarden lumbaal bekomen met DWI beelden met b-waarden 0 en 200 kunnen het onderscheid maken tussen MGUS en MM en de verschillende ziekte stadia. Voor het onderscheid tussen MGUS en MM werd een Area Under the Curve (AUC) van 0,897 gevonden en een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 85,7% en 83,3%. Focale letsels bleken zelfs op zicht makkelijk te onderscheiden van normale wervels. DISCUSSIE EN CONCLUSIE De resultaten van deze studie tonen duidelijk aan dat zowel WB-MR als DWI in staat zijn om de diagnose en de ernst van de ziekte weer te geven. Bij DWI bleek de diffusie tussen b0 en b200 het meest bruikbaar te zijn en er kon ook een cut-off waarde berekend worden. Ook voor de follow-up van de patiënten hebben WB-MR en DWI hun nut in het bepalen van de respons op therapie. Door de beperkingen van de dataset en het onderzoek konden weinig uitspraken gedaan worden over de prognostische waarden van WB-MR en DWI. Al zijn er wel redenen om aan te nemen dat vooral WB- MR een prognostisch belang heeft. Verder onderzoek dat ondertussen loopt zal de bevindingen van dit onderzoek nog moeten bevestigen gezien de kleine dataset. 2

10 Inleiding - Multiple myeloom en MGUS Inleiding 1 Multiple Myeloom en Monoclonal gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) 1.1 Definitie Multiple myeloom (MM), een van de mature B-cell lymphoid neoplasma's, is gekenmerkt door de accumulatie van maligne plasmacellen in het beenmerg, verhoogde productie van monoklonale immunoglobulines en botdestructie. Deze stoornis kan vooraf gegaan worden door een premaligne stadium dat monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) genoemd wordt. 1 Bij MM vindt men een grote hoeveelheid immunoglobulines (Ig) terug in het serum (paraproteïne, M- proteïne of paraproteïne) of in de urine (Bence-Jones proteïne) 2. Het is ook mogelijk dat slechts een deel van het Ig, enkel de lichte of enkel de zware keten, wordt gesecreteerd. Tenslotte bestaat er een zeldzame niet-secreterende vorm waarbij de Ig s aan het celoppervlak blijven en we ze dus niet terug vinden in het serum of de urine Epidemiologie Multiple myeloom heeft een incidentie van 4 per per jaar (23000 nieuwe gevallen per jaar in Europa) en vormt daarmee 1% van alle maligne aandoeningen 4 en is, op Non-Hodgkin lymfoom na, de meest frequente hematologische kanker met een aandeel van iets meer dan 10%. 5 De ziekte komt meer voor bij mannen, de gemiddelde leeftijd bij diagnose is 67 jaar en amper 3% van de patiënten is jonger dan 40 jaar Symptomen De meest typische klacht is botpijn, veroorzaakt door osteolytische letsels als gevolg van botdestructie. 3 Een ander frequent symptoom is vermoeidheid door anemie, als gevolg van infiltratie van het beenmerg met maligne plasmacellen en een verstoorde hematopoïese. 6 MM patiënten zijn meer vatbaar voor infecties doordat de verhoogde productie van het monoklonaal Ig de normale immuunrespons verhindert. 3 MM kan aanleiding geven to renale complicaties door een lichte-keten- 3

11 Inleiding - Multiple myeloom en MGUS dispositie-ziekte, lichte-keten-cylinder-nefropathie, hypercalcemie en directe plasmacelinfiltratie. 3 Verder kan hyperviscositeit van het bloed zorgen voor mucosale bloedingen, visusstoornissen en neurologische afwijkingen Diagnose Multiple myeloom moet onderscheiden worden van een aantal andere monoklonale gammopathiën, met name smouldering MM, MGUS en het solitair plasmocytoom. De diagnose wordt gesteld op basis van de criteria van de International Myeloma Foundation uit (tabel 1) Zelden worden de oudere criteria van Salmon en Durie waarin de nadruk veel minder op weefselschade ligt nog gebruikt. 9 Multiple myeloma Diagnostic criteria: all three required 1 Monoclonal plasma cells in the bone marrow >10% and/or presence of a biopsy-proven plasmacytoma 2 Monoclonal protein present in the serum and/or urine 3 Myeloma-related organ dysfunction (MROD)(1 or more) -[C] Calcium elevation in the blood (serum calcium >10.5 mg/l or upper limit of normal) -[R] Renal insufficiency (serum creatinine >2mg/dl) -[A] Anaemia (haemoglobin <10 g/dl or 2 g<normal) -[B] Lytic bone lesions or osteoporosis MGUS Diagnostic criteria: all three required Smouldering or indolent myeloma Diagnostic criteria: all three required Solitary plasmacytoma of bone Diagnostic criteria: all three required 1 Serum monoclonal protein and/or urine monoclonal protein level < 3,0 g/dl 2 Monoclonal bone marrow plasma cells <10% 3 no MROD 1 Monoclonal protein present in the serum and/or urine (>3,0 g/dl) 2 Monoclonal plasma cells present in the bone marrow and/or a tissue biopsy (>10%) 3 Not meeting criteria for MGUS, multiple myeloma, or solitary plasmacytoma of bone or soft tissue 1. Biopsy-proven monoclonal plasmacytoma of bone in a single site only. X-rays and MRI and/or FDG PET imaging (if performed) must be negative outside the primary site. The primary lesion may be associated with a low serum and/or urine M-component 2. The bone marrow contains <10% monoclonal plasma cells 3. No other myeloma-related organ dysfunction Tabel 1: Diagnostische criteria van de International Myeloma Foundation (2003) voor multiple myeloom, smouldering myeloom, MGUS en plasmocytoom. 8 4

12 Inleiding - Multiple myeloom en MGUS 1.5 Stadiëring De stadiëring gebeurt klassiek volgens het 30 jaar oude Durie-Salmon Staging System. Recenter zijn echter het International Staging System (ISS) en het Durie-Salmon PLUS Staging System. Het Durie-Salmon Staging System (tabel 2) kan per stadium een vrij betrouwbare schatting maken van de tumormassa. 9 Nadeel van dit systeem is dat er een hele reeks parameters gekend moeten zijn en er gebruik gemaakt wordt van radiografie, een vrij ongevoelige techniek. Toch blijkt het systeem relatief betrouwbaar. 10 Het Durie-Salmon Plus Staging System (tabel 3) is gebaseerd op de oude Durie-Salmon staging, maar met incorporatie van nieuwere en meer gevoelige beeldvormigstechnieken, zoals PET-CT en MR. 9 Het International Staging System (tabel 4) maakt enkel gebruik van het serum albumine en het serum ß 2 -microglobuline en is daardoor gebruiksvriendelijker. Deze classificatie geeft nauwkeurigere prognostische informatie dan het klassiek stelsel en is daarom ook het meest gebruikt vandaag. 11 Tumormassa Hemoglobine IgG IgA Bence-Jones proteïne Serum calcium Lytische botletsels op RX Stadium I (voldoet aan alle criteria) Stadium II Stadium III (voldoet aan een of meer criteria) Laag Intermediair Hoog <0, cellen/m 2 0,6-1, cellen/m 2 >1, cellen/m 2 > 10 g/dl tussen I en III < 8,5 g/dl < 5 g/dl tussen I en III > 7 g/dl < 3 g/dl tussen I en III > 5 g/dl < 4 g/24u tussen I en III > 12 g/24u < 10,5 mg/dl tussen I en III > 12 mg/dl 1 letsel tussen I en III > 2 letsel Tabel 2: Durie-Salmon Staging System (aangepast aan Durie et al., 2003). Stadium I, II en III kunnen ingedeeld worden in groep A en B op basis van het serum creatinine (A < 2 mg/dl; B > 2 mg/dl). Stadium IB Stadium II (A of B) Stadium III (A of B) Aantal letsel (MR of PET) >20 Tabel 3: Durie-Salmon PLUS Staging System (aangepast aan Durie et al., 2003). Stadium IA wordt beschouwd als smouldering of indolent MM. A: serum creatinine < 2 mg/dl en geen extramedullaire aantasting. B: serum creatinine > 2 mg/dl en/of extramedullaire aantasting. Stadium I Stadium II Stadium III Mediane overleving 62m 44m 29m Serum ß 2 -microglobuline Serum Albumine < 3,5 mg/l 3,5 g/dl < 3,5 mg/l < 3,5 g/dl 3,5 - < 5,5 mg/l (geen belang) 5,5 mg/l (geen belang) Tabel 4: International Staging System en mediane overleving (aangepast aan Greipp et al., 2005). 5

13 Inleiding - Multiple myeloom en MGUS 1.6 Prognose Het serum ß 2 -microglobuline is de beste prognostische parameter en is omgekeerd gecorreleerd aan de overlevingsduur. ß 2 -microglobuline is een eiwit dat aanwezig is op het oppervlak van de plasmacellen en is bijgevolg een indirecte merker voor de totale plasmacelmassa en het verlies van adhesie molecules. 12 Een laag albumine, een hoog C-reactief proteïne en een hoog lactaatdehydrogenase (LDH) in het serum gaan gepaard met een slechte prognose. 4,11,13 Verder hebben verschillende genetische defecten en het aantal chromosomen een prognostisch belang. Zo blijkt dat hyperdiploïdie een betere overleving geeft en hypodiploïdie een slechtere. 14 De ontdekkingen over de genetische defecten in multiple myeloom hebben geleid tot een nieuwe cytogenetische risicostratificatie, de Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy. In deze classificatie worden op basis van de aanwezigheid van bepaalde genetische defecten patiënten ingedeeld in een hoog en standaard risicogroep Behandeling Multiple myeloom is nog steeds een niet te genezen ziekte, tenzij bij fitte, jonge patiënt door allogene stamceltransplantatie. Het doel van de behandeling is het controleren van de ziekte en het bestrijden van symptomen. Multiple myeloom wordt dus enkel behandeld indien er klinische symptomen zijn of indien er botletsels kunnen aangetoond worden. Een patiënt met MGUS, smouldering myeloom of asymptomatische MM wordt opgevolgd, maar niet behandeld. 4 Een plasmocytoom wordt lokaal behandeld met radiotherapie of chirurgie. 16 Bij symptomatisch MM of MM met botletsels is de therapiekeuze afhankelijk van de fysieke status van de patiënt. Bij jongere, fittere patiënten wordt gekozen voor hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie, bij de oudere patiënt opteert men eerder voor de conventionele chemotherapie en andere medicatie. 4 2 Magnetische Resonantie Imaging (MRI) 2.1 Whole-body MR (WB-MR) Volgens Salmon en Durie is conventionele radiologie nog steeds een belangrijke component van het klinisch staging systeem van de MM. 9 De sensitiviteit van conventionele radiologie is echter eerder 6

14 Inleiding - Magnetische Resonantie Imaging laag voor het detecteren van myeloom manifestaties en deze diagnose gebeurt alleen in een vergevorderd stadium van de ziekte. 17 Doordat MRI geen gebruik maakt van ioniserende radiatie, een hoge spatiële resolutie heeft voor beenmerg componenten en een hoog contrast heeft met de nabijgelegen weke delen (spinaal kanaal), is het in principe de ideale kandidaat voor de beeldvorming van het beenmerg. 18 MRI visualiseert focale 19, 20 of diffuse myeloom infiltratie van het beenmerg met hoge sensitiviteit en specificiteit. MRI protocols includeren echter dikwijls niet de schedel, het sternum, de ribben, en de proximale extremiteiten welke frequente plaatsen van infiltratie zijn. Whole-body MR (WB-MR) is dus een efficiënte toepassing om de sensitiviteit te verhogen door ook op deze plaatsen te scannen Basisprincipe In een whole-body MR onderzoek wordt de patiënt klassiek gescand volgens 4 niveaus: - hoofd en thorax - thorax en abdomen - pelvis en bovenbenen - onderbenen Omdat weinig extra informatie uit de beeldvorming van de onderbenen gehaald kan worden, wordt dit deel weggelaten om zo tijd te kunnen winnen. Om dezelfde redenen worden nu ook de onderarmen niet meer gescand. Na het onderzoek worden de beelden via de computer samengesteld. 18 (figuur 1) Figuur 1: WB-MRI onderzoek en T1 gewogen WB-MRI beeld Bruikbaarheid van whole-body MR Er zijn ondertussen al enkele onderzoeksresultaten van WB-MR bij MM gepubliceerd. Hieruit blijkt dat de sensitiviteit en specificiteit van WB-MRI voor detectie van MM verschillen naargelang de weging. Ze zijn voor T1-gewogen beelden respectievelijk 65% en 85% en voor T2-gewogen beelden 7

15 Inleiding - Magnetische Resonantie Imaging respectievelijk 76% en 81%. Hierbij is de sensitiviteit ook afhankelijk van het klinisch stadium met een hogere sensitiviteit in de hogere Durie-Salmon PLUS stadia Diffusion weighted imaging Basisprincipe Diffusion weighted imaging (DWI) is een MR-techniek die gevoelig is voor de Browniaanse moleculaire beweging van de protonen-spins van vooral watermolecule. DWI kan informatie geven over de microscopische structuur en organisatie van biologisch weefsel en zo een beeld geven van verschillende pathologische veranderingen in organen en weefsel. Dit principe werd in 1950 voor het eerst geobserveerd door Erwin Hahn 23 en voor het eerst experimenteel toegepast in 1965 door Stejskal en Tanner. 24 Om een diffusiegewogen beeld te krijgen worden er twee gradiëntpulsen, met een tijdsinterval ertussen, toegevoegd aan de MR-sequentie. Het doel van deze diffusiegradiënten is de transversale magnetisatie te attenueren naar de mate van moleculaire beweging. 25 (figuur 2) De eerste diffusiegradiënt defaseert de spins; dat wil zeggen, de spins krijgen een ruimtelijk veranderlijke additionele fasehoek (faseshift is afhankelijk van de sterkte van de gradiënt (q) en van de positie van de protonen op het tijdstip 0). In het geval van stationaire spins wordt die additionele fasehoek exact ongedaan gemaakt door een tweede diffusiegradiënt, (na een 180 puls) zodat dezelfde transversale magnetisatie overblijft na de twee diffusiegradiënten als zonder de diffusieweging. (fig2, rode situatie). Als de spins stochastisch bewegen tussen de twee diffusiegradiënten dan ervaart elke spin een ander magnetisch veld tijdens de tweede gradiëntpuls dan tijdens de defasering. Hieruit volgt dus dat de tweede gradiënt de defasering niet helemaal ongedaan maakt en een zekere stochastische verdeelde fasehoek blijft. Deze willekeurige verdeling van fasehoeken wordt waargenomen als een attenuatie van het signaal, wat dus een meting is van de moleculaire diffusie. 25 (fig2, gele situatie) 8

16 Inleiding - Magnetische Resonantie Imaging Figuur 2: Het effect van diffusiegradiënten DWI-sequenties In de literatuur worden verschillende sequenties voor DWI beschreven, er dient wel opgemerkt te worden dat een DWI-sequentie altijd een T2-gewogen sequentie is. De gebruikte sequenties veranderen naargelang de regio die men onderzoekt. Voor het onderzoek van het beenmerg wordt als beste sequentie echo-planar imaging (EPI) naar voor geschoven. 26 (figuur 3) Deze sequentie is dan ook gebruikt voor dit onderzoek. Figuur 3: vereenvoudigde voorstelling van een single shot EPI sequentie, met de diffusiegradiënten (grijze vakjes) en de beeldvormingsgradiënten (witte vakjes). 9

17 Inleiding - Magnetische Resonantie Imaging B-waarden De attenuatie van het MR signaal (de ratio van het gemeten signaal, S(D,b), en het origineel signaal zonder diffusiegradiënten, S 0 ) hangt af van de diffusiecoëfficiënt D en de eigenschappen van de diffusiegradiënten, die samengevat worden in de b-waarde van de pulssequentie: S(D,b) = S 0. exp (-b. D) De b-waarde van een sequentie kan berekend worden uit de eigenschappen van de diffusiegradiënten zoals getoond in figuur 2, dit zijn de ampiltude, g D, de duur, δ, het interval tussen de beginpunten, Δ, en γ de gyromagnetische ratio van de diffuserende spins. Δ: b = (γ. g D. δ) 2. (Δ - δ/3) De b-waarde wordt uitgedrukt in s/mm 2 ; typische waarde voor DWI variëren tussen 0 en 1500 s/mm De b-waarde van een pulssequentie speelt dezelfde rol in DWI als de echotijd in T2-gewogen MRI: hogere diffusieweging of b-waarde verhoogt het contrast tussen weefsels met verschillende diffusiecoëfficiënten, maar verlaagt de algemene signaalintensiteit. Bijgevolg is de keuze van een optimale diffusieweging altijd een compromis tussen diffusiecontrast enerzijds en de signal-to-noise ratio (SNR) anderzijds. 27 De gekozen range van b-waarden kan ook de gemeten intensiteiten beïnvloeden, bij zeer lage b- waarden, is gekend dat de diffusie overschat wordt door de contributie van de perfusie aan het 28, 29 signaal, en relatief hoge b-waarden (> 600s/mm 2 ) kunnen leiden tot een onderschatting door signaalintensiteiten die vergelijkbaar zijn met het noise level Apparent Diffusion Coefficient In de praktijk gebruikt men kwantitatieve DWI. Door het berekenen van ADC-waarden volgens de formule: ADC = ( ln ( SI b /SI b0 ) ) / -b, waarbij SI b staat voor de signaalintensiteit op het diffusiegewogen beeld met b-waarde b, SI b0 voor de signaalintensiteit op het referentiebeeld en b voor de gekozen b-waarde, bekomt men een ADC-map met intensiteiten die rechtevenredig zijn met de diffusie. (Intensiteiten gemeten op diffusiegewogen beelden zijn omgekeerd evenredig met de diffusie) De ADC kan voorgesteld worden als de helling van de afname van intensiteit op de diffusiegewogen beelden (figuur 4a). Bij (maligne) pathologie is de diffusie afgenomen en zal de intensiteit op de diffusiegewogen beelden ook bij hoge b-waarden hoog blijven. Deze trage afname geeft aanleiding tot een lage ADC waarde. Bij normale diffusie zal de intensiteit bij hogere b-waarden zeer snel afnemen en aanleiding geven tot een hoge ADC waarde. 10

18 Inleiding - Magnetische Resonantie Imaging Men moet dus steeds oppassen bij het de visu interpreteren van diffusiegewogen beelden. Een hyperintense structuur op een T2 beeld kan namelijk de diffusie verhoogd doen lijken (figuur 4b). De ADC-waarde zal hier uitkomst bieden. In zachte weefsels is de ADC-waarde verlaagd (hypo-intens) bij een maligniteit (door de toename van celmembranen en daaruit volgende afname in diffusie) en meestal verhoogd (hyperintens) in geval van een benigne letsel (cyste, oedeem,...). 39 In het bot is dit veel moeilijker, omdat bot door zijn histologische structuur een zeer lage diffusie heeft (is altijd hypo-intens op ADC beelden) zal alle pathologie hyperintens zijn. 25 Dit gegeven maakt het onderscheid tussen verschillende letsels in het bot zeer moeilijk. Als illustratie hiervan zijn de typische ADC-waarde bij maligne fracturen, benigne fracturen, inflammatiore ziekten en normaal bot weergegeven in tabel Normaal bot Benigne (osteoporotische) fracturen Maligne fracturen of metastasen Inflammatoire ziekten 0,2-0, mm 2 /s 1,0-2, mm 2 /s 0,7-1, mm 2 /s 1,0-1, mm 2 /s Tabel 5: typische ADC-waarden uit 21 studies naar maligne fracturen en metastasen bij in totaal 645 patiënten. 25 Intensiteit Lage ADC Pathologisch Normaal Hoge ADC B- Waarde Figuur 4a: Illustratie bij de berekening van ADC-waarden. 11

19 Inleiding - Magnetische Resonantie Imaging Intensiteit Hoge ADC Pathologisch Normaal Lage ADC B- Waarde Figuur 4b: Illustratie bij de berekening van ADC-waarden. Rode lijn stelt structuur voor die hyperintens is op T2-beelden en daardoor een verlaagde diffusie lijkt te hebben. 12

20 Doel van het onderzoek - Thesis voorgangers Doel van het onderzoek 1 Thesis voorgangers 1.1 Wat is al bewezen? Uit de thesissen van Stéphanie Vanden Bossche 30 en Helena Degroote 31 weten we: -Er bestaat een thoracolumbale gradiënt, waarbij de ADC-waarden afnemen van hoog thoracaal naar laag lumbaal. -WB-MR kan gebruikt worden om het onderscheid te maken tussen MGUS en MM -WB-MR is in staat behandeld MM met respons te onderscheiden van behandeld MM zonder respons. -Er is een positieve correlatie tussen de DWI en DCE-MRI 1.2 Wat zijn de knelpunten en vragen in de voorgaande werkstukken? Ook enkele vragen en knelpunten rezen uit voorgaand onderzoek: 30 -Het gebruik van DWI met een b-waarde van 1000 bij de diagnose van MM bleek geen gevoelige techniek. Er werd een suggestie gedaan om de b-waarde te verlagen in het verdere verloop van het onderzoek. (Een b-waarde van 300 werd aangeraden.) -Er konden geen duidelijke stellingen over het nut van WB-MRI en DWI bij de prognose van MM gevormd worden. -Het gebruik van DWI in de follow-up van MM werd in vraag gesteld. -Enkele voorstellen om het onderzoek in te korten werden gedaan maar meer onderzoek was nodig voordat een duidelijk advies gegeven kon worden. 2 Onderzoeksvraag De huidige diagnose, follow-up en prognose van MM gebeurt op basis van de klinische gegevens. Het doel van deze studie is nagaan of MR-technieken, meer bepaald WB-MR en DWI, een rol hierin kunnen spelen, omdat enkel deze beeldvormingtechniek in staat is beenmerg en dus ook infiltratie hiervan door tumorweefsel te visualiseren. 13

21 Doel van het onderzoek - Onderzoeksvraag De hoofdvraag van deze thesis is dus: 'Wat is de plaats van DWI en WB-MRI in de diagnose en follow-up van MGUS en MM.' Deze thesis zal meer precies proberen te antwoorden op volgende vragen: -Is het mogelijk om met DWI en WB-MRI een diagnose van MM te stellen en de ernst van de ziekte te meten? -Bieden DWI en WB-MRI een meerwaarde in de diagnose van MM? -Welke manier is het beste om de DWI gegevens te verzamelen en te verwerken? -Is DWI bij uitbreiding nuttig in het beenmerg en hoe kunnen diffusiebeelden best geïnterpreteerd worden? -Wat is de uitleg van de veranderingen in ADC-waarden bij MM? 3 Significantie van de onderzoeksvraag DWI is een beeldvormingtechniek die toenemende aandacht krijgt in de medische wereld. DWI is grondig geëvalueerd voor een heel aantal neurologische anthologieën 32 zoals hersentumors, 33 abcessen, 34 witte-stof ziektes 35 en in het bijzonder voor de vroege detectie van cerebrale ischemie, 36,37 wat beschouwd kan worden als de meest belangrijke toepassing. DWI buiten de hersenen wordt een heel stuk minder gebruikt. Vooral door beperkte beeldkwaliteit en de relatieve robuustheid van de conventionele DWI-methodes in niet-neurologische setting. 25 Deze situatie is verbeterd in de recente jaren, door betere hardware en nieuwe pulssequenties kan DWI nu ook worden toegepast in verschillende nieuwe domeinen. Vele van deze zijn gefocust op oncologische beeldvorming. 38,39 Meer recent werd zelfs whole-body DWI voorgesteld om de detectie van maligniteiten te verbeteren. 40 Ook in het beenmerg is DWI nu toepasbaar, 25 hiervoor moeten echter speciale sequenties gebruikt worden. 41 De meeste studies die beschikbaar zijn gaan over wervelfracturen, en het is reeds aangetoond dat DWI onderscheid kan maken tussen benigne en maligne wervelfracturen. 42 DWI bij MM is nog niet grondig onderzocht. Het is niet gekend hoe de compositie van het beenmerg bij MM de diffusie beïnvloedt. Enkele auteurs zien echter toch een mogelijkheid om DWI te gebruiken bij MM. 43 Uit het voorgaande blijkt dus dat het onderzoek beschreven in deze thesis nuttig is en op interesse van andere onderzoekers kan rekenen. 14

22 Methodologie - Literatuurstudie Methodologie 1 Literatuurstudie Voorafgaand aan het experimenteel onderzoek, werd een grondige studie van de reeds bestaande relevante literatuur gedaan. Dit om de methode van het onderzoek op te stellen en te toetsen aan eerdere experimenten bij soortgelijke aandoeningen. Tijdens dit onderzoek van de literatuur bleek een aanpassing van b-waarde zoals gesuggereerd in de thesis van de voorgangers 30 logisch en noodzakelijk. Er werd gekozen om 200, 400, 600 en 1000 als nieuwe b-waardes te gebruiken. Het onderzoek valt dus uiteen in twee delen, enerzijds de patiënten die alleen een b1000 onderzoek kregen en anderzijds de patiënten bij wie alle vier de b-waarden gebruikt werden. (De patiënten die alleen een b1000 onderzoek gekregen hebben zullen in deze thesis niet gebruikt worden bij het bestuderen van de DWI.) 2 Experimenteel onderzoek 2.1 Onderzoeksdesign Deze studie is een pro- en retrospectieve observationele cohortestudie. Het design van dit onderzoek is niet ideaal, maar een compromis moest gezocht worden omdat deze techniek al in een klinische setting gebruikt wordt. Deze studie is een deel van een groter onderzoek naar de algemene bruikbaarheid van MR in de diagnose, follow-up en prognose bij MM en MGUS. 2.2 Demografie In deze studie werden patiënten bij wie MGUS, smouldering myeloma, plasmocytoom of MM gediagnosticeerd of vermoed werd onderworpen aan een MR-onderzoek wanneer de hematologen dit nuttig vonden. Van elk van deze patiënten werd een informed consent bekomen. In de grotere studie werden 385 MR-onderzoeken gedaan bij 217 verschillende patiënten. 27 van deze patiënten kregen een DWI-onderzoek volgens het studieprotocol en zullen opgenomen worden in de 15

23 Methodologie - Experimenteel onderzoek studie over DWI (n=27). Dit onderzoek loopt momenteel verder en later zullen resultaten met een grotere studiepopulatie bekend gemaakt worden. Van de 27 patiënten in de DWI-studie zijn 12 mannelijk (44,4%) en 15 vrouwelijk (55,6%), 16 patiënten kregen geen therapie in het verleden, 11 kregen reeds therapie. Voor 17 patiënten was dit het eerste MR onderzoek, de 10 andere kregen reeds 1 of meerder MR-onderzoek in de grotere studie, maar met een ander diffusieprotocol. De gemiddelde leeftijd in deze groep is 55,37 jaar met een minimum van 35 jaar en een maximum van 75 jaar. Voor de evaluatie van WB-MR bij MM en MGUS komen wel alle 385 onderzoeken bij de 217 patiënten in aanmerking. Van de 217 patiënten zijn 120 mannelijk (55,3%) en 97 vrouwelijk (44,7). 23 patiënten waren controlepatiënten zonder de hierboven beschreven ziektes. De gemiddelde leeftijd van de 194 andere patiënten was 61,71 jaar met een minimum van 33 jaar, een maximum van 87 jaar en een standaarddeviatie van 11 jaar. 2.3 Beeldvorming Whole-body MRI Voor de whole-body MRI werden T1- en vetgesupprimeerde T2-gewogen beelden gebruikt. Deze beelden werden zowel in sagittale, coronale en transversale richting gemaakt op een AVANTO 1,5 Tesla van Siemens (Erlangen, Duitsland). Vervolgens werd het lichaam ingedeeld in 13 verschillende zones die nagekeken werden op de aanwezigheid van myeloomletsels. (figuur 5) Per regio wordt een score gegeven naargelang de aanof afwezigheid van myeloomletsels (0 of 1). Die scores worden dan opgeteld om tot de skeletscore te komen, die een weergave is van de globale aantasting van de patiënt. We beoordelen ook het patroon (figuur 7) met als onderverdelingen: "Focaal" (letsels zijn goed van elkaar te onderscheiden en te tellen), "Volledig" (geen afzonderlijke letsels aan te tonen en volledige aantasting) en "Mixed" (tussen de twee vorige). Ook de activiteit van de letsels werd beoordeeld (Actief of Inactief). Een andere manier om de letsels te scoren is het aantal letsels tellen en de patiënten onder te verdelen in stadia, zo komt men tot de MR stadiëring. Stadium I zijn de patiënten zonder aantasting van de wervelzuil tot 4 focale letsels, Stadium II zijn de patiënten met 5 tot 20 focale letsels en Stadium III zijn de patiënten met meer dan 20 focale letsels, mixed aantasting en volledig aantasting van de wervelzuil. 16

24 Methodologie - Experimenteel onderzoek Figuur 5: -De 13 zones bij de bepaling van de skeletscore: schedel, 2 clavicula's, 2 bovenarmen, sternum, ribben, cervicale, thoracale, lumbale wervelzuil, bekken en 2 bovenbenen. -Aanwezigheid van letsels (0 of 1) -Patroon van aantasting (Focaal, Mixed of Volledig) -Actieve of Passieve letsels (A of I) Diffusion weighted imaging De beelden die gebruikt werden in deze studie werden gemaakt op een Avanto 1,5 Tesla toestel van Siemens. Er werd gebruik gemaakt van een T2-echo planar imaging sequentie en beelden met b- waarde 0, 200, 400, 600 en 1000 s/mm 2 werden gemaakt. 25 Zo werden 5 reeksen van sagittale diffusiegewogen beelden verkregen. In een tweede tijd werden 6 ADC-beelden gemaakt, de eerste 4 beelden werden gemaakt met 2 diffusiebeelden en het b 0 -beeld was telkens het referentiebeeld. Het 5 e ADC-beeld werd gemaakt met 3 diffusiegewogen beelden (b-waarde 200, 400 en 600). Het laatste beeld werd gemaakt met al de 5 diffusiegewogen beelden (b-waarde 0, 200, 400, 600 en 1000). (figuur 6) Deze ADC-beelden werden gemaakt met het programma horend bij het Avanto-toestel, dat ook gebruikt werd om de metingen uit te voeren, als SNR werd 1 gebruikt (standaard worden in dit programma de ADC-waarden met 1000 vermenigvuldigd). De beelden die gebruikt werden voor de verdere analyse werden zo dicht mogelijk bij de middenlijn gekozen. Af en toe moest een compromis gezocht worden omdat de wervels niet altijd even zichtbaar waren op alle beelden. Om een vergelijkende analyse mogelijk te kunnen maken, werd de intensiteit van de pixels in een ROI (region of interest) gemeten. Deze ROI's werden geplaatst in de zichtbare wervels (meestal van T10 tot L5), bij focale aantasting werden de ROI's buiten de focale aantasting geplaatst (de focale letsels zelf werden apart bestudeerd). De ROI's werden zo groot mogelijk gekozen maar op enige afstand van de disci intervertebrales en de vena basivertebralis vanwege het partieel volume effect (figuur 8)

25 Methodologie - Experimenteel onderzoek Intensiteit 1e ADC waarde 2e ADC waarde 3e ADC waarde 4e ADC waarde 5e ADC waarde 6e ADC waarde B- Waarde Figuur 6: Illustratie bij de berekening van de 6 ADC-beelden. De oranje lijn stelt de 5 gemeten diffusiebeelden voor en tevens is de lineare regressie van de helling het 6e ADC-beeld. De blauwe schaduw, de rode lijn, de groene lijn en de paarse lijn stellen respectievelijk het 1e ADC-beeld (0, 200) het 2e ADC-beeld (0, 400) het 3e ADC-beeld (0, 600) en het 4e ADC-beeld (0, 1000) voor. Tenslotte stelt de rode schaduw het 5e ADC-beeld voor (200, 400, 600). Figuur 7: Links: T1-gewogen opname van een focale aantasting; Midden: T1-gewogen opname van een mixed aantasting; Rechts: T1-gewogen opname van een volledige aantasting. 18

26 Methodologie - Experimenteel onderzoek Figuur 8: Links: b0 beeld met 4ROI's, 1, L5 wervel; 2, L5 ruis; 3, L4 wervel; 4, L4 ruis Rechts: de waarde van de negen beelden met achtereenvolgende b0, b200, b400, b1000, ADC 0-200, ADC 0-400, ADC 0-600, ADC (de 5e en 6e ADC-waarde werden op dezelfde manier berekend). 2.4 Statistiek De statistische verwerking van de resultaten gebeurde met behulp van het statistisch softwarepakket SPSS 17. Om een beeld te krijgen van de ernst van de ziekte op het moment van het onderzoek werd een berekening gemaakt van de ISS score. Normaal wordt dit scoresysteem alleen gebruikt bij de bepaling van de ernst van de aandoening op het moment van de diagnose en voor er therapie wordt toegediend. De score van de patiënt bij diagnose moet altijd gehandhaafd blijven, omdat na therapie de prognostische waarde van dit scoresysteem vervalt. Dit is natuurlijk niet te gebruiken om de staat van de ziekte in een patiënt na therapie te meten, daarom werd gekozen om toch telkens de ISS score te berekenen op het moment van het onderzoek. Dit stadium werd berekend met de waarden voor het albumine en ß 2 -microglobuline het dichtst bij het MR onderzoek. (Omdat in het UZ Gent de albumine meestal niet in g/dl wordt uitgedrukt maar in %, werd dit procent gebruikt met 55,8% als cut-off waarde.) Een beter idee van de actuele ziektestaat zou verkregen kunnen worden door de bepaling van de plasmacellen. Dit is echter een zware invasieve ingreep en dus niet verantwoord. Bij de patiënten die wel een biopsie kregen was de tijd tussen de bepaling van de plasmacellen en het MR-onderzoek niet gestandaardiseerd en dikwijls veel te groot. (gemiddelde van 84,42 dagen en spreiding van 0 tot 1811 dagen) 19

27 Methodologie - Experimenteel onderzoek Gezien de niet-gaussiaanse verdeling van de gegevens werden niet-parametrische testen gebruikt. 45 Resultaten werden als significant beoordeeld als de overschrijdingskans of p-waarde kleiner is dan 0,05. Dit wil zeggen dat de kans dat de nulhypothese H 0 juist is met de gegeven dataset kleiner is dan 5 procent. 20

28 Resultaten - Whole-body MR Resultaten 1 Whole-body MR 1.1 Diagnose Om te onderzoeken of WB-MR bruikbaar is in de diagnose van MM werden de skeletscores (figuur 3) vergeleken met de berekende ISS-scores (berekend met de laboparameters op het dichtstbijzijnde moment mogelijk). Dit bleek significant voor het onderscheid tussen MGUS en MM (p < 0,0001), het onderscheid tussen MGUS en de berekende ISS stadium 1 (p < 0,0001) en het onderscheid tussen de verschillende berekende ISS stadia (p < 0,0001) (figuur 9). Figuur 9: boxplot van de skeletscore met indeling van de patiënten volgens berekende ISS. (outliers zijn patiënten waarbij het MR onderzoek niet overeenkwam met de kliniek en labogegevens) Figuur 10: boxplot van het aantal letsels met indeling van de patiënten volgens berekende ISS. er werd gescoord op 20 met 21 zijnde meer als 20 letsels. (outliers zie figuur 8) Ook het aantal letsels (los van de plaats van het voorkomen) werden vergeleken met de berekende ISS scores. Dit bleek significant voor het onderscheid tussen MGUS en MM (p < 0,0001), het onderscheid tussen MGUS en de berekende ISS stadium 1 (p < 0,0001) en het onderscheid tussen de verschillende berekende ISS stadia (p < 0,0001) (figuur 10). Tenslotte werd het patroon van aantasting vergeleken met de berekende ISS-scores. Ook dit was significant (p < 0,0001) maar er moet opgemerkt worden dat er hier een zeer grote overlap is tussen de verschillende stadia en dat het verschil in patroon van aantasting vooral een procentueel verschil is tussen de verschillende stadia. (figuur 11) 21

29 Resultaten - Whole-body MR Figuur 11: staafdiagram van de patronen van aantasting procentueel weergegeven per stadium van de ziekte. 1.2 Prognose Tot slot werd nagekeken of er een correlatie is tussen de skeletscore en het ß 2 -microglobuline (omdat deze de belangrijkste prognostische parameter is, kan dit een beeld geven van de prognostische waarde van de skeletscore). Dit bleek significant met een p-waarde van 0,001 (figuur 12) Bewezen voor WB-MR: - De skeletscore en het aantal letsels verschillen significant tussen: - MGUS en MM - Verschillende berekende ISS stadia - MGUS en berekend ISS stadium1 - De patronen verschillen significant tussen de berekende ISS stadia - Er is een correlatie tussen de skeletscore en het ß 2 -microglobuline 22

30 Resultaten - Whole-body MR Figuur 12: scatterdot-diagram met als independente variabele de sekeletscore en als dependente variabele het ß 2 -microglobuline. In het rood is de lijn getekend die de lineaire regressie-coëfficient weergeeft. 2 Diffusion weighted imaging 2.1 Diagnose Voor de bespreking van de diffusiegewogen beeldvorming zullen enkel de 27 onderzoeken gebruikt worden waarbij de vier verschillende b-waarden gebruikt werden. Hiermee moet rekening gehouden worden bij het interpreteren van de resultaten van het onderzoek. Verder onderzoek met deze verschillende b-waarden is ondertussen lopend. Bij de interpretatie van de diffusiegewogen beelden werden er per wervel 6 ADC-beelden berekend (figuur 6). In elk van deze beelden werden ROI's geplaatst in de 5 lumbale wervels en 3 thoracale wervels. Dit geeft dus 30 ADC-waarden lumbaal en 18 ADC-waarden thoracaal. Hierna werd voor elk ADC-beeld de maximale, mediane en minimale wervel zowel lumbaal als thoracaal gezocht. Dit gaf uiteindelijk 18 waarden lumbaal en 18 waarden thoracaal MGUS - MM Eerst werd onderzocht welke maximale ADC-waarden thoracaal en lumbaal het onderscheid kunnen maken tussen MGUS en MM. (Er waren 6 patiënten met MGUS en 21 patiënten met MM.) Dit bleek significant voor het maximum van de 2e ADC-waarde (0, 400) lumbaal (p = 0,036) (figuur 13) en voor het maximum van de 4e ADC-waarde (0, 1000) lumbaal (p = 0,049). Op thoracaal niveau was geen enkel maximumwaarde significant. 23

31 Resultaten - Diffusion weighted imaging Figuur 13: boxplot Maximum ADC400 Lumbaal / MGUS -MM. Figuur 14: boxplot Mediaan ADC200 Lumbaal / MGUS - MM. Vervolgens werd gekeken of de mediane ADC-waarden thoracaal en lumbaal het onderscheid kunnen maken tussen MGUS en MM. Dit bleek significant voor de mediaan van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal (p = 0,002) (figuur 14), voor de mediaan van de 2e ADC-waarde (0, 400) lumbaal (p = 0,010) en voor de mediaan van de 3e ADC-waarde (0, 600) lumbaal (p = 0,042). Op thoracaal niveau was geen enkele mediane waarde significant. Tenslotte werden ook de minimale ADC-waarden thoracaal en lumbaal getest. Hier bleken het minimum van de 2e ADC-waarde (0, 400) lumbaal (p = 0,036) en het minimum van de 4e ADCwaarde (0, 1000 lumbaal (p = 0,042) significant. Weer was er op thoracaal niveau geen enkele waarde significant Berekende ISS Bij de vergelijking met de berekende ISS moet er rekening gehouden worden met de kleine groep onderzochte patiënten waardoor er in sommige stadia slechts enkele vertegenwoordigers zijn. (tabel 6) Eerst werd weer gekeken of de maximale ADC-waarden thoracaal en lumbaal het onderscheid kunnen maken tussen de verschillende berekende ISS-stadia. Dit bleek significant voor het maximum van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal (p = 0,017), het maximum van de 2e ADC-waarde (0, 400) lumbaal (p = 0,034) (figuur 15) en het maximum van de 3e ADC-waarde (0, 600) lumbaal (p = 0,043). Thoracaal was enkele het maximum van de 1e ADCwaarde (0, 200) thoracaal significant (p = 0,024). (figuur 16) 24

32 Resultaten - Diffusion weighted imaging MGUS ISS 1 ISS 2 ISS 3 Totaal Frequentie Tabel 6: frequentie tabel van de ISS stadia, merk op dat er slechts 2 patiënten zijn met ISS stadium 3. Figuur 15: boxplot maximum ADC 200 lumbaal met de patiënten ingedeeld volgens berekende ISS stadia. Figuur 16: boxplot maximum ADC 200 thoracaal met de patiënten ingedeeld volgens berekende ISS. (zie discussie voor uitleg van deze boxplot.) Hierna werd gekeken of de mediane ADC-waarden thoracaal en lumbaal het onderscheid kunnen maken tussen de verschillende berekende ISS-stadia. Dit bleek significant voor de mediaan van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal (p = 0,009) (figuur 17), en voor de mediaan van de 2e ADC-waarde (0, 400) lumbaal (p = 0,015). Thoracaal was geen enkele waarde significant. Figuur 17: boxplot mediaan ADC 200 lumbaal met de patiënten ingedeeld volgens berekende ISS stadia. Figuur 18: boxplot minimum ADC 200 lumbaal met de patiënten ingedeeld volgens berekende ISS stadia. 25

33 Resultaten - Diffusion weighted imaging Vervolgens werd gekeken of de minimale ADC-waarden thoracaal en lumbaal het onderscheid kunnen maken tussen de verschillende berekende ISS-stadia. Dit bleek significant voor het minimum van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal (p = 0,006) (figuur 18), voor het minimum van de 2e ADC-waarde (0, 400) lumbaal (p = 0,010), voor het minimum van de 3e ADC-waarde (0, 600) lumbaal (p = 0,030) en voor het minimum van de 4e ADC-waarde (0, 1000) lumbaal (p = 0,030). Thoracaal was geen enkele waarde significant. Tenslotte werd gekeken welke van de vorige ADC-waarden een onderscheid kunnen maken tussen MGUS en het berekende ISS-stadium I. Dit bleek enkel significant voor de mediaan van de 1e ADCwaarde (0, 200) lumbaal (p = 0,026) (figuur 17). In het onderscheid tussen de berekende ISS-stadia I en II is zowel het maximum als het minimum van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal significant, (p = 0,028) (p = 0,008) (figuur 15, 18), thoracaal geldt dit enkel voor het maximum (p = 0,003). (figuur 16) Het kunnen aantonen van het onderscheid tussen stadium II en III is niet relevant aangezien er slecht 2 patiënten in het stadium III zijn Vergelijking ADC-waarden Om deze verschillende ADC-waarden onderling te kunnen vergelijken voor het onderscheid tussen MGUS en MM werden ROC-curves (Reciever Operator Characteristics curves) opgesteld van de significante ADC-waarden. Test Result Variable(s) Area Std. Error Asymptotic Sig. Asymptotic 95% Confidence Interval Lower Bound Upper Bound Maximum ADC400 Lumbaal,786,090,036,609,963 Maximum ADC1000 Lumbaal,770,094,047,585,955 Mediaan ADC200 Lumbaal,897,078,004,000 1,000 Mediaan ADC400 Lumbaal,841,080,012,685,998 Mediaan ADC600 Lumbaal,778,089,041,603,952 Minimum ADC400 Lumbaal,786,106,036,578,994 Minimum ADC1000 Lumbaal,778,098,041,586,969 Tabel 7: ROC-curves voor de significante ADC-waarden in het onderscheid tussen MGUS en MM. Merk op dat de mediaan van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal de meest bruikbare is met een Area Under the Curve (AUC) van 0,897. Uit tabel 7 blijkt dat de mediaan van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal de meeste diagnostische waarde heeft. Als cut-off waarde werd 812,3 voorgesteld met een sensitiviteit van 85,7% en een specificiteit van 83,3%. (tabel 8) 26

34 Resultaten - Diffusion weighted imaging Positive if Greater Than or Equal To (s/mm 2 ) Sensitivity 1 - Specificity 606,100 1,000 1, ,850 1,000, ,100 1,000, ,750 1,000, ,150 1,000, ,950,952, ,200,905, ,400,857, ,300,857, ,000,810, ,500,762, ,000,714, ,700,667, ,350,619, ,400,571, ,650,524, ,800,524, ,900,476, ,350,429, ,250,381, ,750,333, ,550,286, ,550,238, ,150,190, ,750,143, ,450,095, ,600,048, ,900,000,000 Tabel 8: cut-off waarden voor de eerste ADC - aarde (0, 200) lumbaal mediaan, met telkens de sensitiviteit en 1 - de specificiteit. Merk op dat 812,3 de meest geschikte cut-off waarde is voor de eerste ADC-waarde lumbaal mediaan met een sensitiviteit van 85,7 % en een specificiteit van 83,3 %. Er werd op gelijkaardige manier een ROC-curve berekend voor het onderscheid tussen MGUS en ISS stadium 1 door de mediaan van de 1e ADC-waarde (0, 200) lumbaal. Hier werd een Area Under the Curve (AUC) gevonden van 0,852. Er kunnen op basis van deze ROC-curve 2 mogelijke cut-off waarden worden voorgesteld, namelijk 758,15 met een sensitiviteit van 100% en een specificiteit van 66% of 832,6 met een sensitiviteit van 77,8% en een specificiteit van 83,3%. 27

35 Resultaten - Diffusion weighted imaging Focale letsels Focale letsels werden apart gemeten, het verschil met niet focaal aangetaste wervels was significant (p < 0,001) en er was geen enkele overlap in ADC-waarden tussen de focale letsels en de niet focaal aangetaste wervels. (figuur 19) Figuur 19: Boxplot van 1e ADCwaarden (0, 200), van focale letsels en een wervel zonder focale letsels bij dezelfde patiënt Wervel-waarden Tot hiertoe werden telkens de maximale, mediale en minimale waarden onderzocht. Om na te gaan of het onderzoek ingekort kan worden tot meten van enkele wervels, werd onderzocht of de waarden van de wervels zelf het onderscheid kunnen maken tussen MGUS en MM. Dit bleek significant voor L3 en L4 van de 1e ADC-waarde, L4 en L5 van de 2e ADC-waarde, L3 en L4 van de 3e ADC-waarde, L1 van de 4e ADC-waarde en L4 van de 6e ADC-waarde, voor de 5e ADC-waarde was geen enkele wervel significant. De AUC van de ROC-curves van deze testen lagen tussen de 0,685 en 0, Follow-up Veel patiënten kregen na therapie een diffusieonderzoek. Uit de resultaten bij diagnose (hier werden zowel patiënten met als zonder therapie gebruikt) blijkt dat als de klinische parameters (berekende ISS) afnamen na therapie dit ook tot gevolg had dat de ADC-waarden afnamen. Om harde uitspraken te doen over de follow-up is het nodig om meerdere onderzoeken bij dezelfde patiënt te bekijken. Dit is niet mogelijk door de beperkte dataset en het feit dat geen enkele patiënt 2 onderzoeken kreeg volgens het studie-protocol. 28

36 Resultaten - Diffusion weighted imaging 2.3 Prognose De bruikbaarheid van DWI in de prognose werd niet onderzocht wegens de te beperkte dataset en het feit dat patiënten wegens de korte duur van dit onderzoek niet lang gevolgd konden worden. In het verder onderzoek welk ondertussen lopend is zal hieraan meer aandacht aan besteed worden. Bewezen voor DWI: - Verschillen significant tussen MGUS en MM: - maximum van de 2e en 4e ADC-waarde lumbaal - mediaan van de 1e, 2e en 3e ADC-waarde lumbaal - minimum van de 2e en 4e ADC-waarde lumbaal - Verschillen significant tussen de verschillende berekende ISS-stadia: - maximum van de 1e, 2e en 3e ADC-waarde lumbaal - maximum van de 1e ADC-waarde thoracaal - mediaan van de 1e en 2e ADC-waarde lumbaal - minimum van de 1e, 2e, 3e en 4e ADC-waarde lumbaal - De 1e ADC-waarde van focale letsels verschilt significant van niet focale wervels. - AUC van de mediaan van de 1e ADC-waarde lumbaal is 0,

37 Resultaten - Correlatie DCE-MR, DWI en WB-MR 3 Correlatie DCE-MR, DWI en WB-MR De correlaties werden nagegaan tussen de whole-body MR (skeletscore), de diffusion weighted imaging (mediaan van de 1e ADC waarde (0, 200) lumbaal) en de dynamische MR (slope lumbaal maximum). (n = 27) De correlatie tussen de DWI en de dynamische MR is significant met p = 0,005 (figuur 20). De correlatie tussen de DWI en de whole-body MR is niet significant (p = 0,089) (figuur 21). De correlatie tussen de whole-body MR en de dynamische MR is significant met p < 0,001 (figuur 22). Figuur 20: Correlatie tussen DWI (rood) en dynamische MR (blauw). Figuur 21: Correlatie tussen DWI (rood) en whole-body MR (groen). Figuur 22: Correlatie tussen Dynamische MR (blauw) en whole-body MR (groen). 30

38 Discussie - Whole-body MR Discussie 1 Whole-body MR 1.1 Diagnose Uit de resultaten van het onderzoek blijk de whole-body MR uitermate geschikt voor de diagnose van MM. Het onderscheid tussen MGUS en MM bleek tijdens het onderzoek een belangrijke indicatie voor het aanvragen van een WB-MR door de hematologen. Omdat er bij MGUS per definitie geen letsels zijn in het beenmerg kan WB-MR perfect het onderscheid maken tussen deze twee stadia van 21, 43, 46, 47, 48 de ziekte. Dit is ook al meermaals aangetoond in andere studies. De skeletscore (figuur 5) bleek een goede parameter om de patiënten verder onder te verdelen naar de ernst van de beenmergaantasting door MM. Figuur 9 toont de skeletscore voor de verschillende ziektestadia. Bij MGUS zijn er per definitie geen letsels, toch zijn er enkele outliers die te verklaren zijn doordat op WB-MR beelden, hyperplasie van rood beenmerg op MM lijkt. In het stadium 1 is de mediaan 0 en dit is te verklaren doordat veel patiënten na therapie terug een lagere berekende ISS score krijgen (maar nooit meer teruggaan naar MGUS) en geen actieve letsels meer hebben. Een beter beeld hiervan kan verkregen worden door enkel de patiënten zonder therapie te bestuderen. (figuur 23) In stadium 2 en 3 is er een mediaan van respectievelijk 8 en 11 letsels. Figuur 23: Skeletscores met de patiënten ingedeeld volgens de berekende ISS-stadia. Alleen de nieuwe patiënten die nog geen therapie kregen werden opgenomen in deze figuur. Figuur 24: Aantal letsels met de patiënten ingedeeld volgens de berekende ISS-stadia. Alleen de nieuwe patiënten die nog geen therapie kregen werden opgenomen in deze figuur. 31

39 Discussie - Whole-body MR Het aantal letsels werd ook los van de plaats waarop ze voorkomen gescoord (figuur 10) (van 1 tot 20 en 21 staat voor meer dan 20). Op deze manier worden patiënten ingedeeld volgend het Salmon en Durie plus staging system. Het valt op dat in het berekende stadium 3 alle patiënten, op enkel outliers na, meer dan 20 letsels hebben. In het stadium 2 is de mediaan meer dan 20 maar komen toch alle aantallen van letsels voor. In stadium 1 vinden we zoals bij de skeletscore weer 0 als mediaan en dit kan weer op dezelfde manier verklaard worden, namelijk doordat we hier veel patiënten na therapie bekijken. Figuur 24 toont enkel de patiënten zonder therapie en hier valt op dat het zeer moeilijk is om een onderscheid te maken tussen de verschillende stadia. Het aantal letsels is dus wel significant voor het berekende ziektestadium maar blijkt niet goed bruikbaar te zijn om de ernst van de ziekte in te schatten. De procentuele verdeling van het patroon van de aantasting (figuur 11) blijkt te verschillen voor de verschillende stadia, maar dit is niet bruikbaar als diagnostisch kenmerk. Juist omdat er alleen een procentueel verschil is tussen de verschillende stadia. Wel is het opvallend dat er meer focale letsels zijn in de lagere stadia en meer volledige aantasting in de hogere stadia. 1.2 Prognose Om een uitspraak te kunnen doen over de prognostische waarde van WB-MR zouden patiënten veel langer opgevolgd moeten worden (tot aan hun overlijden) en standaard een MR krijgen bij diagnose. Dit is in deze studie niet mogelijk dus kunnen er geen 'harde' uitspraken gedaan worden over de prognostische waarde van dit onderzoek. Wel werd een significante correlatie gevonden met het ß 2 - microglobuline (figuur 12), wat doet vermoeden dat het onderzoek een prognostische waarde heeft. 1.3 Whole-body MR in de klinische praktijk Er is aangetoond dat WB-MR gebruikt kan worden in de diagnose en in de bepaling van de respons op therapie. De vraag blijft of het wel nuttig is om een kostelijk langdurig WB-MR onderzoek uit te voeren, wetende dat de klinische biologie een goedkopere, eenvoudigere oplossing biedt met bewezen diagnostisch waarde. 5 Omdat deze techniek ondertussen in een klinische setting gebruikt wordt, is het mogelijk om te kijken naar de reden waarom hematologen een WB-MR onderzoek vroegen voor hun patiënt met MM of MGUS. (tabel 9) Uit deze tabel blijkt dat de WB-MR (geholpen door dynamische en diffusiegewogen beeldvorming) 11 nieuwe diagnoses stelt van MM waar voordien MGUS verondersteld werd. (tabel 9, gele markering) Verder werd bij patiënten die verondersteld werden MGUS te hebben, in 64 gevallen het MGUS stadium bevestigd, (groene markering) in 2 gevallen een biopsieplaats voorgesteld en in 5 gevallen 32

40 Discussie - Whole-body MR was het WB-MR onderzoek niet conclusief. Hieruit blijkt dat WB-MR zeker een meerwaarde heeft in het onderscheiden van MGUS van MM. Ook het bepalen van de biopsieplaats is een interessante meerwaarde van de WB-MR bij focale aantasting, zodat een sampling error voorkomen kan worden. Bij de nieuwe patiënten met diagnose MM via klinische biologie werd bij 24 patiënten die diagnose bevestigd op WB-MR, bij 3 patiënten werd geen enkel myeloomletsel gezien en dus radiologisch de diagnose van MGUS gesteld (deze bleken bij verder onderzoek patiënten met smouldering myeloma te zijn). (licht blauwe markering) 172 patiënten ondergingen een WB-MR onderzoek na therapie, bij 101 van deze patiënten werd een vermindering van de aantasting gezien op de WB-MR beelden en werd de therapie bevestigd. In 69 gevallen echter werd er geen verbetering of zelfs een verslechtering van de aantasting gezien en werd het veranderen van de therapie voorgesteld. (rode markering) Verder werd ook 9 keer een remissie van de klinische parameters bevestigd op WB-MR met het verdwijnen van al de myeloomletsels. De WB-MR kan dus een belangrijke bijdrage leveren aan de diagnose en follow-up van MM. Omdat dit een kostelijk en langdurig onderzoek is moet wel altijd de afweging gemaakt worden of het klinisch relevant is om het onderzoek uit te voeren. Met andere woorden kan er iets nieuws geleerd worden dat niet met klinische biologie al geweten is. De belangrijkste domeinen waarin WB-MR een meerwaarde kan bieden zijn: zekerheidsdiagnose van MGUS, biopsieplaats bepaling, bevestigen van een remissie en dreigende fracturen opsporen. Antwoord MR Reden voor de MR Diagnosis MM Diagnosis MGUS biopsy determination therapy adjustment diagnosis or therapy confirmation inconclusive new MGUS follow-up MGUS New MM follow-up MM (no therapy) follow-up MM (therapy) New MM with therapy symptoms extrafraction remission relaps Total Total Tabel 9: Kruistabel met de reden voor MR zoals vermeld op de aanvraag door de hematoloog en het antwoord van de radioloog zoals vermeld op het verslag van de WB-MR. 33

41 Discussie - DWI 2 DWI 2.1 Interpretatie van diffusiegewogen beelden Diffusiegewogen beelden zijn interessant in de diagnose van verschillende ziekten omdat het beeld op een andere manier wordt bekomen dan de klassieke MR. In de klassieke MR wordt de proton-densiteit gemeten, bij diffusiegewogen beeldvorming daarentegen wordt de browniaanse beweging van vooral watermoleculen gemeten. Deze meerwaarde gaat natuurlijk verloren als de beelden niet op de juiste manier worden geïnterpreteerd. Het is bij diffusie altijd belangrijk om het verschil tussen 2 diffusiebeelden te zien. Het is namelijk de mate waarin de intensiteit op de beelden afneemt met stijgende b-waarde, die de diffusie weergeeft. 49, 25 Een goed hulpmiddel hierbij is de berekening van ADC-waarden. (figuur 4a, 4b) In het normale bot ziet men op een b0 diffusiegewogen beeld een lage intensiteit (de tussenwervels hebben typisch wel een hoge intensiteit) en deze intensiteit blijft ook laag op alle volgende beelden met hogere b-waarden. Dit geeft de typisch voor beenmerg zeer lage ADC-waarden. (in de literatuur vindt men een waarde van 0,6) (figuur 25 rode pijlen) Dit maakt de interpretatie van botletsels met diffusiegewogen beeldvorming moeilijker dan in andere weefsels waar de diffusie meestal verlaagd is in het geval van een tumoraal letsel en verhoogd is in het geval van een andere pathologie. In het beenmerg verhogen alle pathologie de diffusie (door de zeer lage diffusie in normaal beenmerg) en daarom is het moeilijker het onderscheid te maken tussen de verschillende pathologiën. 25 Als men de intensiteiten meet in een indeukingsfractuur, ziet men op het b0 diffusiegewogen beeld een zeer hoge intensiteit die evenwel snel afneemt op de volgende beelden met hogere b-waarden. Deze snelle daling in intensiteit met stijgende b-waarden geeft een hoge ADC-waarde. (hier vindt men een waarde van 1,2 in de literatuur) (figuur 25 gele pijlen) Deze verhoging van de diffusie is te verklaren doordat er botsubstantie verdwijnt onder invloed van de door myeloomcellen uitgescheiden osteolytische mediatoren. Deze mediatoren zorgen voor een verhoogde osteoclasten activiteit en een verminderde osteoblasten activiteit. De vermeerderde osteoclasten activiteit wordt bij meerdere osteolytische tumor metastases gezien, maar de verminderde osteoblasten activiteit is specifiek voor multiple myeloom. 50 Dit geeft aanleiding tot botresorptie zonder nieuw botaanmaak. En hierdoor kan er meer diffusie van watermoleculen optreden dan in het normale bot. 51 Een focaal letsel lijkt op een b0 beeld op een indeukingsfractuur of een osteoporotisch letsel, maar op de volgende beelden met hogere b-waarden neemt de intensiteit trager af. Dit geeft dus aanleiding tot iets lagere ADC-waarden (meestal 0,9 in de literatuur) dan een osteoporotisch letsel. (figuur 25 34

42 Discussie - DWI groene pijlen) Deze waarden zijn het resultaat van de combinatie van botresorptie zoals bij osteolytische letsels en een verhoogd aantal maligne cellen die de diffusie van watermoleculen weer iets afremmen.52 Figuur 25: van links boven naar rechts onder: Diffusiegew ogen beelden met als Bwaarde respectievelijk 0, 200, 400, 600, 1000, het laatste beeld geeft de gemeten intensiteiten van drie ROI s weer. 35

43 Discussie - DWI Het onderscheid tussen focale letsels en andere letsels die hyperintens zijn op T2 is dus mogelijk met diffusiegewogen beelden. Omdat diffusie altijd gebruik maakt van T2-sequenties zullen letsels die hyperintens zijn op T2 beelden ook hyperintens zijn op b0 diffusiegewogen beelden. Daarom is het dus nodig om zoals hierboven vermeld het verschil te zien met een volgend beeld met een hogere b- waarde. Zo kunnen focale letsels meestal de visu onderscheiden worden van andere letsels door de beperking van de diffusie die niet aanwezig is bij andere letsels. Hetzelfde kan gezien worden bij metastases van 18, 25 tumoren in het beenmerg. (figuur 26) Figuur 26: Weergave van de grijswaarden en ADC-waarden van de verschillende bevindingen op diffusiegewogen beelden. Voor de niet-focale aantasting van wervels bij multiple myeloom is het evenwel niet mogelijk om de beelden de visu te interpreteren omdat de verschillen in intensiteit te subtiel zijn. Hiervoor moeten ADC-beelden gemaakt worden met ROI s in de verschillende wervels om de intensiteit op deze beelden te meten. 2.2 ADC-waarden Zoals hierboven vermeld is de gevoeligste manier om diffusiegewogen beelden te interpreteren, het berekenen van ADC-beelden en daarop ROI s plaatsen om de intensiteit te berekenen. In dit onderzoek werden 6 verschillende manieren vergeleken om tot deze ADC-beelden te komen. (figuur 6) In het onderzoek van de voorgangers (waar er maar op 1 manier een ADC-beeld berekend werd, namelijk het 4 e ADC-beeld (0,1000)) werd telkens de maximale waarde voor zowel de lumbale als de thorcale wervelzuil gezocht, en dan gebruikt voor de verdere analyse. Er werd vastgesteld dat de 36

44 Discussie - DWI maximale wervel dikwijls niet representatief was. Deze maximale wervel gaf meermaals een foutieve waarde doordat de ROI niet in de wervel geplaatst werd maar in de tussenwervelschijf. Het plaatsen van ROI s op diffusie of ADC-beelden is niet altijd even gemakkelijk gezien de slechte scherpte van de anatomie. (figuur 27) Daarom werd beslist om in dit onderzoek met niet alleen de 6 verschillende ADC-beelden te vergelijken met elkaar maar ook een vergelijking te maken tussen het gebruik van de maximale, mediane en minimale wervel als representatieve wervel voor de lumbale en thoracale wervelzuil. Vooral de keuze van de mediane wervel leek op voorhand interessant om zo de extreme waarden die meestal bekomen zijn door een slecht geplaatste ROI uit te filteren. Figuur 27: Vergelijking tussen 2 beelden met links een beeld met goede weergave van de anatomie en rechts een beeld met een mindere weergave van de anatomie, waarop het moeilijk is om de ROI s te plaatsen. Uit de vergelijking van de ADC-beelden onderling bleek duidelijk dat het 1e ADC-beeld (0, 200) lumbaal het meest bruikbaar is voor de diagnose en follow-up van MM. Uit de vergelijking van de verschillende manieren om tot 1 waarde te komen (maximale, mediane en minimale) bleek dat best de mediaan gebruikt wordt bij het zoeken van een representeerbare wervel. Ook in de vergelijking van de diagnostische waarde voor het onderscheid tussen MGUS en MM enerzijds en MGUS en het berkerende ISS stadium 1 anderzijds doormiddel van de ROC curves, bleek dat de mediaan van het 1e ADC-beeld (0, 200) lumbaal de meest bruikbare is. Een aanwijzing dan het 1e ADC-beeld (0, 200) het meest bruikbare is, kan ook gezien worden aan de curves bekomen door de intensiteiten te meten op de verschillende diffusiegewogen beelden. (figuur 28) Doordat de curves de neiging hebben uit te vlakken bij hogere b-waarden gaat ook het verschil in helling, en dus ADC-waarde, verkleinen bij hogere b-waarden. Hierdoor zijn de lagere b-waarden beter in staat om kleinere verschillen in diffusie op te sporen. Deze afvlakking ligt waarschijnlijk ook 37

45 Discussie - DWI aan het feit dat op b0 beelden er een verhoging van de intensiteit is door de toegenomen perfusie, die niet meer zichtbaar is op b200 beelden. Zoals verwacht blijkt het ook nuttig te zijn om de mediane waarde te gebruiken in plaats van de maximale waarden of van de wervels apart. Zo kunnen immers de extreme waarden, die door het verkeerd plaatsen van de ROI ontstaan zijn, eruit gefilterd worden. Figuur 28: Voorstelling van de gemeten intensiteiten op de 5 diffusiegewogen beelden. Het val op dat de helling tussen het eerste (b0) en het tweede (b200) het grootst is voor zowel de rode (focaal letsel) als de gele lijn (normale wervel). Figuur 29: b0 diffusiegewogen beeld met een ROI in een focaal letsel (rood) en een ROI in een wervel zonder focale aantasting. Merk op dat in de thoracale wervelzuil de wervels kleiner en minder goed worden afgebeeld. Het feit dat de onderzoeken van de lumbale wervelzuil veel meer significante resultaten oplevert dan dat van de thoracale wervelzuil, heeft waarschijnlijk niets te maken met de ziekte die zich anders manifesteert in de lumbale en thoracale wervelzuil. Zoals figuur 16 toont, zijn er zeer veel outliers en zijn de waarden bij MGUS hoger dan verwacht. Dit heeft als reden dat het plaatsen van ROI's in de thoracale wervelzuil moeilijker is dan in de lumbale wervelzuil. Hierdoor worden veel vals positieve en vals negatieve resultaten bekomen. (figuur 27) Ook is er dikwijls enige vervorming van het beeld aan de randen van het beeld. Lumbaal is dit in mindere mate een probleem omdat hier meestal het sacrum ook is afgebeeld. (figuur 29) 2.3 Diffusion Weigthed Imaging in de klinische praktijk Men moet zich afvragen of het nuttig en aangewezen is om een WB-MR onderzoek duurder en langer te maken door er een diffusiegewogen onderzoek bij te voegen. Deze vraag is moeilijk te beantwoorden met de statistische resultaten bekomen in dit (kleine) onderzoek, omdat hier enkel 38