Degeneratie van dopaminerge neuronen bij M. Parkinson

Transcriptie

1 N E U R O L O G I E Degeneratie van dopaminerge neuronen bij M. Parkinson Detectie met behulp van SPECT T R E F W O O R D E N SPECT; M. PARKINSON; DOPAMINE; DOPAMINE TRANSPORTERS; DOPAMINE D2 RECEPTOREN. door J. Booij, G. Tissingh, A. Winogrodzka, J.C. Stoof en E.A. van Royen Samenvatting Gedurende de afgelopen jaren is grote vooruitgang geboekt in het visualiseren en kwantificeren van dopaminerge neuronen met behulp van SPECT. Hierbij wordt gebruik gemaakt van radioliganden die zich selectief binden aan bepaalde eiwitstructuren in dopaminerge neuronen. De mate van binding is bepalend voor de mate van integriteit van de dopaminerge neuronen. Het in vivo visualiseren van nigrostriatale, dopaminerge neuronen met behulp van SPECT biedt dan ook mogelijkheden om degeneratie van deze neuronen vast te stellen, bijvoorbeeld bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Het aantonen of uitsluiten van degeneratie van dopaminerge neuronen is van belang voor de diagnostiek bij de individuele patiënt. Daarnaast biedt in vivo kwantificatie van ligandbinding aan dopaminerge neuronen de mogelijkheid om het degeneratieproces van deze neuronen te volgen in de tijd door met een zekere regelmaat SPECT scans te maken. Op deze wijze kan uiteindelijk ook de werkzaamheid van (te ontwikkelen) neuroprotectieve medicatie onderzocht worden. Inleiding In 1994 is [ 123 I]IBZM ([ 123 I]3-iodo-6-methoxybenzamide) als radiologische ligand in Nederland geregistreerd voor het visualiseren van dopamine D 2 receptoren met behulp van SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography).Tegenwoordig wordt [ 123 I]IBZM in ongeveer 20 Nederlandse ziekenhuizen gebruikt voor het visualiseren van deze receptoren, waardoor de techniek routinematig uitgebreid beschikbaar is. Vanuit diagnostisch oogpunt wordt [ 123 I]IBZM SPECT onderzoek vooral verricht om patiënten met de ziekte van Parkinson te onderscheiden van patiënten met MSA (Multiple Systeem Atrofie), Essentiële tremor of PSP (Progressive Supranuclear Palsy) (zie Tabel 1). In het algemeen wordt bij patiënten met de ziekte van Parkinson een normale of licht verhoogde concentratie van striatale dopamine D 2 receptoren gevonden, terwijl bij MSA en PSP patiënten een verlaagde concentratie dopamine D 2 receptoren kan worden aangetoond. 1 Tot op heden is het niet mogelijk om met behulp van [ 123 I]IBZM SPECT, MSA patiënten te onderscheiden van patiënten met PSP. De hoogste concentratie dopamine D 2 receptoren is aanwezig in het striatum en de meerderheid hiervan is postsynaptisch gelegen (zie Figuur 1 op pagina 222). Om gerichter onderzoek naar de ziekte van Parkinson te doen ligt het echter voor de hand om, in plaats van de postsynaptisch gelegen dopamine D 2 receptoren, de dopaminerge zenuwuiteinden te visualiseren (Figuur 1). Immers, een ernstig verlies van dopamineproducerende neuronen in de substantia nigra is een belangrijk neuropathologisch kenmerk van de ziekte van Parkinson. Aangezien dopaminerge neuronen, met cellichamen in de substantia nigra pars compacta, projecteren naar het striatum, leidt degeneratie van deze neuronen tot een wezenlijke afname van de dopamine concentratie in het striatum. Binnen het striatum is overigens de dopamine concentratie in het putamen nog sterker verlaagd dan in de nucleus caudatus. 2 Het in vivo visualiseren van dopaminerge zenuwuiteinden biedt dus de mogelijkheid om degeneratie van deze neuronen vast te stellen bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Het aantonen van degeneratie van dopaminerge neuronen kan bij de individuele patiënt een belangrijke rol spelen in de diagnostiek. Daarnaast biedt dit een "objectief" meetinstrument, hetgeen van belang kan zijn om de progressie van degeneratie van dopaminerge neuronen te volgen en op deze wijze de werkzaamheid van (te ontwikkelen) neuroprotectieve medicatie te onderzoeken. Zo wordt al een aantal jaren gespeculeerd over neuroprotectieve eigenschappen van dopamine receptor agonisten bij patiënten met de ziekte van Parkinson, echter onomstotelijk bewijs hiervoor is pas te leveren indien het degeneratieproces objectief vast te leggen 220 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

2 Tabel 1. Resultaten van SPECT studies die van belang zijn voor de differentiaal diagnostiek bij patiënten met Parkinsonisme. Aandoening Nigrostriatale projectie Postsynaptische striatale [ 123 I]FP-CIT SPECT D 2 receptoren [ 123 I]β-CIT SPECT [ 123 I]IBZM SPECT Ziekte van Parkinson degeneratie geen verlies 1 Multiple Systeem Atrofie degeneratie verlies Progressive Supranuclear Palsy degeneratie verlies Essentiële tremor geen degeneratie? 1De striatale binding van radioliganden voor de dopamine D 2 receptor kan verhoogd zijn ( upregulatie ). is. Immers, het symptomatische effect van bijvoorbeeld dopamine receptor agonisten vormt een belemmering voor het aantonen van neuroprotectieve eigenschappen aan de hand van neurologisch onderzoek. In deze context is het van belang te melden dat onlangs in zowel SPECT- als PET (Positron Emission Tomography)- studies voor het eerst is aangetoond dat het mogelijk is om de progressie van degeneratie van dopaminerge neuronen bij patiënten met de ziekte van Parkinson te meten. 3,4 In vivo afbeelden van dopaminerge neuronen SPECT en PET zijn waardevolle technieken om dopaminerge neuronen, behorend tot de nigrostriatale projectie, in vivo af te beelden. In de zeventiger jaren toonden Garnett en medewerkers 5 aan dat het met behulp van 6-[ 18 F]fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine ([ 18 F]DOPA) mogelijk is om dopamine-producerende neuronen met PET te visualiseren. Hierna toonden vele [ 18 F]DOPA PET studies verlies van nigrostriatale dopaminerge neuronen aan bij patiënten met de ziekte van Parkinson. 6,7 [ 18 F]DOPA PET geeft een maat voor de structurele en biochemische integriteit van dopaminerge neuronen. Immers, de "uptake rate constante" van [ 18 F]DOPA wordt bepaald door de verplaatsing van DOPA over de bloed-hersen barrière, de decarboxylering van L-DOPA tot fluorodopamine door het enzym "L-aromatic aminoacid decarboxylase", en de retentie hiervan in de uiteinden van dopaminerge neuronen. Een andere benadering voor het afbeelden van dopaminerge neuronen is het gebruik van radioliganden voor de dopamine transporter. De dopamine transporter (of re-uptake site ) is een eiwit dat zich bevindt in de celmembraan van dopaminerge neuronen (Figuur 1). Recente studies hebben aannemelijk gemaakt dat de dopamine transporter alleen maar tot expressie komt in dopaminerge neuronen. 8 De dopamine transporter speelt een belangrijke fysiologische rol bij de heropname van extracellulair dopamine uit de synaptische spleet. De eerste studies die aantonen dat het mogelijk is om dopamine transporters te visualiseren met SPECT of PET dateren van het eind van de jaren tachtig. Met name de ontwikkeling van de cocaïne-afgeleide radioliganden voor de visualisatie van dopamine transporters bleek zeer succesvol. 9,10 Het is al langer bekend dat cocaïne een relatief hoge affiniteit heeft voor de dopamine transporter. Door de chemische structuur van cocaïne te veranderen bleek het mogelijk om liganden te produceren met een aanzienlijk hogere affiniteit voor de dopamine transporter dan cocaïne zelf. Tevens bleek het mogelijk om een gammaemitter (bijvoorbeeld 123 I of 99m Tc) of een positronemitter (bijvoorbeeld 11 C of 18 F) te bevestigen aan deze van cocaïne-afgeleide liganden. Afbeelden van dopamine transporters met SPECT In 1993 verschenen de eerste studies waaruit bleek dat het mogelijk is om met [ 123 I]β-CIT (2β-carbome- N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR

3 Synapsspleet Dopaminetransporter Zenuwuiteinde van een dopaminerg neuron Postsynaptisch neuron Figuur 2. Ratios (gemiddelde en SD) van specifieke striatale [ 123 I]FP-CIT binding ten opzichte van non-specifieke binding (bepaald door middel van het positioneren van gestandaardiseerde regions of interest over de images) bij 21 onbehandelde, de novo patiënten met de ziekte van Parkinson en 14 controle personen (voor de controlegroep is de gemiddelde ratio van het linker en rechter striatum weergegeven). Dopamine D 2 receptoren Figuur 1. Een vereenvoudigd model van het zenuwuiteinde van een nigrostriataal dopaminerg neuron dat contact maakt met een postsynaptisch gelegen neuron. De dopamine transporter bevindt zich in het membraan van het presynaptisch neuron. Radioliganden afgeleid van cocaïne binden zich in vivo aan deze transporter. Het overgrote deel van de striatale dopamine D 2 receptoren bevindt zich postsynaptisch. Het radioligand [ 123 I] IBZM bindt zich aan deze receptoren. thoxy-3β-{4-iodophenyl}tropane; een van cocaïne afgeleide ligand) en SPECT striatale dopamine transporters te visualiseren en te kwantificeren. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson werd een tekort aan dopamine transporters in het striatum vastgesteld. 9,10 Het verlies van transporters was groter in het putamen dan in de nucleus caudatus. Bovendien bleek het verlies veelal groter contralateraal dan ipsilateraal ten opzichte van de aangedane lichaamshelft. Deze SPECT bevindingen waren in overeenstemming met bevindingen van post-mortem studies. 2 Echter een praktisch nadeel van [ 123 I]β- CIT is de relatief trage kinetiek. 11 Hierdoor moet na injectie van het radioligand 24 uur gewacht worden voordat optimale SPECT scans gemaakt kunnen worden. Als reactie hierop is een ligand ontwikkeld met een snellere kinetiek dan [ 123 I]β- CIT, namelijk [ 123 I]FP-CIT (N-ω-fluoropropyl- 2β-carbomethoxy-3β-{4-iodophenyl}nortropane). Ook [ 123 I]FP-CIT is een van cocaïne afgeleide radioligand. 12 In vitro experimenten toonden reeds aan dat [ 123 I]FP-CIT een hoge affiniteit heeft voor de dopamine transporter (Kd = 3 nm). Gedurende de afgelopen jaren is op de afdeling nucleaire geneeskunde van het AMC veel onderzoek verricht met het radioligand [ 123 I]FP-CIT. Uit dit onderzoek blijkt dat [ 123 I]FP-CIT zich in vivo bindt aan de dopamine transporter 13, dat intraveneuze injectie geen bijwerkingen veroorzaakt, en dat de stralingsbelasting gering is. 14 Bovendien bleek het mogelijk te zijn om al drie uur na injectie van [ 123 I]FP-CIT dopamine transporters in het striatum te visualiseren en te kwantificeren met behulp van SPECT. 15,16 Dit betekent een praktisch voordeel ten opzichte van [ 123 I]β- CIT SPECT. Daarnaast bleek het met behulp van [ 123 I]FP-CIT SPECT mogelijk om al verlies van dopamine transporters aan te tonen bij patiënten met een beginnend stadium van de ziekte van Parkinson. 17 Bij de novo patiënten bleek de gemiddelde bindingsafname in het putamen 57% en in de nucleus caudatus 29% (Figuur 2). Patiënten met unilaterale symptomen toonden toch verlies [123-I]FP-CIT bindingsratio * striatum * caudatus controlegroep patiëntengroep (ipsilateraal) patiëntengroep (contralateraal) *Statistisch significant hogere ratios in de controlegroep versus de patiëntengroep. * putamen 222 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

4 Figuur 3. [ 123 I]FP-CIT SPECT scans, verkregen 3 uur na injectie van het radioligand, van een gezonde vrijwilliger (A) en een patiënte met de ziekte van Parkinson (B). Transversale doorsneden van de hersenen op het niveau van het striatum (L= linker zijde en R = rechter zijde). Op beide scans is de hoeveelheid radioactiviteit aangegeven van laag (zwart) via gemiddeld (geel) naar hoog (wit) en ingeschaald naar het maximum in de doorsnede van de controlepersoon. (A) 65-jarige controlepersoon; (B) 59-jarige patiënte met hemi- Parkinson (Hoehn en Yahr score 1). van striatale [ 123 I]FP-CIT binding aan beide zijden van het striatum (zie Figuur 2 en Figuur 3). Deze resultaten geven weer dat [ 123 I]FP-CIT SPECT een betrouwbare en reproduceerbare in vivo methodiek is (test/retest variatie van 7% bij zowel controles als M. Parkinson patiënten) 18 voor het kwantificeren van dopamine transporters, opdat Parkinson patiënten al in een vroeg stadium van de ziekte onderscheiden kunnen worden van gezonde vrijwilligers. Tevens werd in dit onderzoek geconstateerd dat bij gezonde vrijwilligers het aantal striatale dopamine transporters afneemt met de leeftijd. Een leeftijdsgerelateerd verlies van striatale dopamine transporters was al eerder aangetoond in post-mortem studies. Tenslotte zijn er in het AMC studies verricht waarin [ 123 I]FP-CIT SPECT direct vergeleken is met [ 123 I]β-CIT SPECT met [ 18 F]DOPA PET. 19,20 De conclusie uit deze studies is dat het aantonen van degeneratie van dopaminerge neuronen met behulp van [ 123 I] FP-CIT SPECT, [ 123 I]β-CIT SPECT (test/retest variatie van 7% bij controles) 18 en [ 18 F]DOPA PET (test/retest variatie van 3%) 18 vergelijkbare resultaten geeft. Niet alleen de ziekte van Parkinson wordt overigens gekenmerkt door verlies van nigrostriatale dopaminerge neuronen. Verlies van deze neuronen is ook in post-mortem studies vastgesteld bij ziekten die parkinsonisme kunnen veroorzaken zoals MSA en PSP. Ook PET en SPECT studies toonden verlies aan van nigrostriatale dopaminerge neuronen bij patiënten met MSA 6,21 (zie ook Tabel 1 en Figuur 4 op pagina 224). Aanvankelijk werden aanwijzingen gevonden dat de degeneratie van dopaminerge nigrostriatale neuronen bij MSA verschilde van degeneratie zoals gevonden bij de ziekte van Parkinson. Echter, vervolgstudies hebben dit niet kunnen reproduceren. Het lijkt dus niet mogelijk om met PET of SPECT een onderscheid te maken tussen presynaptische dopaminerge degeneratie bij MSA en bij de ziekte van Parkinson. Zoals in de inleiding overigens al is beschreven, is dit wél mogelijk door middel van kwantificatie van striatale dopamine D 2 receptoren met behulp van de reproduceerbare [ 123 I]IBZM SPECT techniek. 1 Recente studies tonen aan dat presynaptische degeneratie bij patiënten met PSP scintigrafisch subtiel verschilt van degeneratie bij patiënten met MSA. 22 Aangezien het om subtiele verschillen gaat welke slechts van belang zijn bij het vergelijken van groepen, lijken deze verschillen geen diagnostische waarde te hebben. In de klinische praktijk kan het onderscheid tussen een patiënt met de ziekte van Parkinson en een patiënt met essentiële tremor moeilijk zijn. Post-mortem studies hebben aangetoond dat er geen verlies optreedt van nigrostriatale dopaminerge neuronen bij patiënten met essentiële tremor. In lijn hiermee is de recentelijke bevinding dat het mogelijk is scintigrafisch onderscheid te maken tussen patiënten met essentiële tremor en die met de ziekte van Parkinson. 23 Bij eerstgenoemde patiënten kan geen degeneratie van nigrostriatale neuronen vastgesteld worden (Tabel 1,pagina 221). N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR

5 Figuur 4. [ 123 I]FP-CIT SPECT scans, verkregen 3 uur na injectie van het radioligand, van een 70-jarige patiënte met essentiële tremor (linker deel van de figuur) en van een 66-jarige patiënt met MSA (rechter deel van de figuur). Transversale doorsneden van de hersenen op het nivo van het striatum. Conclusie Gedurende de afgelopen jaren is er belangrijke vooruitgang geboekt in het visualiseren en kwantificeren van dopamine transporters met behulp van SPECT. Met [ 123 I]FP-CIT SPECT is het mogelijk degeneratie van nigrostriatale dopaminerge neuronen aan te tonen. Recent is het [ 123 I]FP-CIT registratieonderzoek afgerond. De verwachting is dat [ 123 I] FP-CIT in 1999 of 2000 geregistreerd zal worden voor de Europese markt. Na registratie zal [ 123 I] FP-CIT SPECT naar verwachting een belangrijke rol gaan spelen bij de diagnostiek van de ziekte van Parkinson en andere vormen van Parkinsonisme. Daarnaast zal kwantificatie van dopamine transporters met behulp van SPECT van grote waarde zijn bij het onderzoek naar de effecten van neuroprotectieve therapeutica bij de ziekte van Parkinson. Referenties 1. Verhoeff NPLG. Neuroreceptor ligand imaging by single photon emission computerized tomography (SPECT). Proefschrift, Universiteit van Amsterdam, Kish SJ, Shannak K, and Hornykiewicz O. Uneven pattern of dopamine loss in the striatum of patients with idiopathic Parkinson's disease. N Engl J Med 1988; 876: Kurner M, Tatsch K, Linke R, et al. Monitoring the intraindividual progression of Parkinson?s disease with [ 123 I]IPT and SPECT [abstract]. J Nucl Med 1998; 39: Morrish PK, Rakshi JS, Bailey DL, Sawle GV, Brooks DJ. Measuring the rate of progression and estimating the preclinical period of Parkinson s disease with [ 18 F]dopa PET. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: Garnett ES, Firnau G, Chan PKH, Sood S, and Belbeck LW. [ 18 F]fluoro-dopa, an analogue of dopa, and its use in direct measurements of storage, degeneration, and turnover of intracerebral dopamine. Proc Natl Acad Sci USA 1978; 75: Leenders KL, Salmon EP, Tyrrell P, et al. The nigrostriatal dopaminergic system assessed in vivo by positron emission tomography in healthy volunteer subjects and patients with Parkinson s disease. Arch Neurol 1990; 47: Brooks DJ, Ibanez V, Sawle GV, et al. Differing patterns of striatal 18 F-dopa uptake in Parkinson' s disease, multiple system atrophy, and supranuclear palsy. Ann Neurol 1990; 28: Miller GW, Staley JK, Heilman CJ, et al. Immunochemical analysis of dopamine transporter protein in Parkinson s disease. Ann Neurol 1997; 41: Innis RB, Seibyl JB, Scanley BE, et al. Single photon computed imaging demonstrated loss of striatal dopamine transporters in Parkinson' s disease. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: Brücke T, Kornhuber J, Angelberger P, Asenbaum S, Frassine H, and Podreka I. SPECT imaging of dopamine and serotonin transporters with [ 123 I]ß-CIT. Binding kinetics in the human brain. J Neural Transm [GenSect] 1993; 94: Laruelle M, Wallace E, Seibyl JP, et al. Graphical, kinetic and equilibrium analyses of in vivo [ 123 I]ß-CIT binding to dopamine transporters in healthy human subjects. J Cereb Blood Flow Metab 1994; 14: Neumeyer JL, Wang S, Gao Y, et al. N-ω-fluoroalkyl analogs of (1R)-2ß-carbomethoxy-3ß-(4-iodophenyl)-tropane (ß-CIT): radiotracers for positron emission tomography and single photon emission computed tomography imaging of the dopamine transporter. J Med Chem 1994; 37: Booij J, Andringa G, Rijks LJM, et al. [ 123 I]FP-CIT binds to the dopamine transporter as assessed by biodistribution studies in rats and SPECT studies in MPTP-lesioned monkeys. Synapse 1997; 27: Booij J, Busemann Sokole E, Stabin MG, Janssen AGM, van Royen EA. Human biodistribution and dosimetry of [ 123 I]FP-CIT: a potent radioligand for imaging of dopamine 224 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

6 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Verlies van postsynaptische, striatale D 2 receptoren is onder andere vast te stellen met [ I23 ]IBZM SPECT. Hierdoor is scintigrafisch een onderscheid te maken tussen patiënten met de ziekte van Parkinson enerzijds en patiënten met MSA/PSP anderzijds, maar niet tussen MSA en PSP onderling. 2 De binding van IBZM aan de D 2 receptor kan beïnvloed worden door de volgende medicaties: neuroleptica, dopamine D 2 agonisten (maar niet door levodopa), en flunarizine. Om beïnvloeding te voorkomen, dienen neuroleptica tenminste 4 weken vóór het SPECT onderzoek gestaakt te worden. Voor dopamine D 2 agonisten en flunarizine lijkt een stakingsperiode van twee weken voorafgaand aan het onderzoek voldoende. 3 Degeneratie van nigrostriatale dopaminerge neuronen is vast te stellen met [ 123 I]FP-CIT SPECT. Hierdoor is scintigrafisch onderscheid te maken tussen patiënten met essentiële tremor enerzijds en patiënten met de ziekte van Parkinson, MSA of PSP anderzijds. 4 De binding van [ 123 I]FP-CIT (en [ 123 I]β-CIT) aan de dopamine transporter wordt beïnvloed door gebruik van cocaïne, amfetamine-achtige stoffen (waaronder methylphenidaat), selectieve serotonine heropname remmers, en fentanyl. Deze medicaties dienen tenminste twee weken voorafgaand aan het onderzoek gestaakt te worden. transporters. Eur J Nucl Med 1998; 25: Kuikka JT, Bergström KA, Ahonen A, et al. Comparison of iodine-123 labelled 2ß-carbomethoxy-3ß-(4-iodophenyl)tropane and 2ß-carbomethoxy-3ß-(4-iodophenyl)-N-(3-fluoropropyl) nortropane for imaging of the dopamine transporter in the living human brain. Eur J Nucl Med 1995; 22: Booij J, Tissingh G, Boer GJ, et al. [ 123 I]FP-CIT SPECT shows a pronounced decline of striatal dopamine transporter labelling in early and advanced Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: Tissingh G, Booij J, Bergmans P, et al. Iodine-123-N-ωfluoropropyl-2-ß-carbomethoxy-3ß-(4-iodophenyl)tropane SPECT in healthy controls and early stage, drug-naive Parkinson s disease. J Nucl Med 1998; 39: Booij J, Habraken J, Bergmans P, et al. Imaging of dopamine transporters with iodine-123-fp-cit SPECT in healthy controls and patients with Parkinson s disease. J Nucl Med 1998; 39: Booij J, Tissingh G, Winogrodzka A, et al. Practical benefit of [ 123 I]FP-CIT SPET in the demonstration of the dopaminergic deficit in Parkinson s disease. Eur J Nucl Med 1997; 24: Ishikawa T, Dhawan V, Kazumata K, et al. Comparative nigrostriatal dopaminergic imaging with iodine-123-βcit-fp/ SPECT and fluorine-18-fdopa/pet. J Nucl Med 1996; 37: Antonini A, Leenders KL, Vontobel P, et al. Complementary PET studies of striatal neuronal function in the differential diagnosis between multiple system atrophy and Parkinson s disease. Brain 1997; 120: Messa C, Volonté MA, Fazio F, et al. Differential distribution of striatal [ 123 I]ß-CIT in Parkinson s disease and progressive supranuclear palsy, evaluated with single-photon emission tomography. Eur J Nucl Med 1998; 25: The FP-CIT Clinical Study Group. A rapid method for differentiating parkinsonian syndromes and essential tremor: the results of a multicentre clinical trial using FP-CIT. Eur J Neurol 1998; 45: S256. Jan Booij 1, Gerrit Tissingh 2, Ania Winogrodzka 2, Johannes C. Stoof 2 en Eric A. van Royen 1 1 Onderzoekschool Neurowetenschappen Amsterdam, Afdeling Nucleaire Geneeskunde, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam. 2 Onderzoekschool Neurowetenschappen Amsterdam, Afdeling Neurologie, Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam. Correspondentie gaarne richten aan: Dr. J. Booij Afdeling Nucleaire Geneeskunde, F2N Academisch Medisch Centrum Meibergdreef AZ Amsterdam N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR