Cognitie, dopamine en impulscontrole bij de ziekte van Parkinson

Transcriptie

1 Er wordt gefilmd Cognitie, dopamine en impulscontrole bij de ziekte van Parkinson

2

3 Cognitieve controle De mentale processen die ons in staat stellen om onze doelen te bereiken door middel van Mentale ﬂexibiliteit Impuls controle De rol van de hersenstof dopamine

4 Dopamine en cognitie neurobiologie & psychiatrie

5 Wat heeft dit met de ziekte van Parkinson te maken? Tremor Bradykinesie Rigiditeit van bewegingen Houdingsproblemen Problemen met lopen

6 Mentale stoornissen in de vroege ziekte van Parkinson Mentale rigiditeit Stijfheid en traagheid van gedachten Moeite met multi-tasken Al heel vroeg in de ziekte Impulsiviteit Gokverslaving Hypersexualiteit Compulsief hobbyisme

7 Cognitieve problemen in de vroege niet-demente stadia van de ZvP Lijken op de problemen die gezien worden bij mensen met hersenletsel in de frontale delen van de hersenen Betreffen vaak executieve functies Moeite met organiseren en ordenen van gedrag Verminderd vermogen om vooruit te plannen Verlaagd werkgeheugen Gebrek aan initiatief/spontaniteit Mentale inflexibiliteit: moeite met schakelen Moeite met multi-tasken Problemen met het onderdrukken van impulsen Verhoogd risico op klinische dementie en klinische depressie Cools, Neuroscience and Biobehavioural Reviews 2006

8 Enorme impact op kwaliteit van leven (productiviteit, sociaal-emotioneel)

9 Hoe meten we het vermogen om te schakelen in het lab? LETTER CIJFER K4 7A 3# U2 Antwoord: K A 3 2

10 7 A Antwoord = A

11 K 4 Antwoord = K

12 3 # Antwoord = 3

13 U 2 Antwoord = 2

14 G 5 Antwoord = G

15 & P Antwoord = P

16 Mensen met de ZvP hebben meer moeite met flexibel schakelen 840 Gemiddelde reactietijd (ms) Hoehn & Yahr score < II Niet dement Niet depressief Patiënten met de ZvP Controle proefpersonen switch Trial-type non-switch Cools et al., Brain 2001; replicated in Cools et al., Neuropsychologia 2003

17 Interim conclusie De vroege niet- demente fase van de ZvP gaat gepaard niet alleen met motore, bewegings- en/of houdingsstoornissen, maar ook met niet- motore, mentale stoornissen, zoals cogniceve rigiditeit (moeite met schakelen) Dergelijke cogniceve stoornissen zijn zeer bepalend voor de kwaliteit van leven

18 Volgende vraag: Waar komt deze mentale inflexibiliteit bij de ZvP vandaan? Welke hersenmechanismen zorgen ervoor dat mensen met de ZvP moeite hebben met snel schakelen tussen verschillende taken?

19 Primaire pathologie bij de ziekte van Parkinson

20 Verminderde modulace van motorische, emoconele en cogniceve hersensystemen

21 Het dopamine tekort is niet uniform Optimaal Kish et al., 1988

22 Meerdere hersenstofwisselingssystemen zijn aangedaan

23 Hoe meten we de integriteit van het dopamine systeem in levende mensen? Single photon emission computed tomography (SPECT) Maakt gebruik van de radioacceve tracer 123 I- FP CIT, die aan de dopamine transporter (DAT) bindt Het DAT binding signaal dat je meet geeu ruwweg aan hoeveel dopamine cellen nog intact zijn voorkant Gezond brein Brein met de ZvP achterkant Brooks & Piccini, Biol Psychiatry 2006

24 Progressie van dopamine tekort van het dorsale naar ventrale striatum 0.3 Posterior Putamen (PP) Anterior Putamen (AP) Caudate nucleus (Cau) Tekort aan dopamine * Acc Cau AP PP Nucleus Accumbens (NAcc) Aarts, Helmich, et al., NeuroImage 2012

25 Schakelen tussen taken LETTER CIJFER K4 7A 3# U2 Antwoord: K A 3 2

26 Schakelprobleem is funcce van dopamine tekort in het dorsale striatum 0,4 0,35 * R = Schakel kost (transformed error rate) 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 PD HC DAT binding posterior putamen

27 Interim conclusie De mentale inflexibiliteit (de moeite met schakelen) is een funcce van het tekort aan dopamine in het meest aangedane(dorsale) deel van het striatum Waarschijnlijk heeu dit striatale tekort gevolgen voor mentale inflexibility doordat het de informace flow via het fronto- striatale circuit van het striatum naar de meer cogniceve prefrontale cortex beinvloedt De primaire pathologie bij de ZvP zorgt dus niet alleen voor motore, maar ook voor mentale rigiditeit!

28 Volgende vraag: HeeU de dopaminerge medicace die gegeven wordt om de motore symptomen te behandelen ook posiceve gevolgen voor de mentale problemen? Wat zijn de effecten van dopaminerge medicace bij de ZvP op mentale flexibiliteit?

29 Dopaminerge medicatie bij de ZvP AnCparkinson medicace Levodopa = precursor van de hersenstof dopamine Dopamine receptor agonisten (pramipexole, bromocripcne) PosiCeve effecten op motore symptomen Zowel negaceve als posiceve effecten op cogniceve en mocvaconele symptomen

30

31 Dieronderzoek Zowel te weinig als teveel dopamine receptor scmulace is slecht voor cogniceve prestaces DELAYED ALTERNATION SCH SAL SCH SKF +SKF 80% 60% 40% Increasing levels of D1 receptor s<mula<on Zahrt et al.,

32 Dopamine over-dosis hypothese De medicatie doses die nodig zijn om het dopamine nivo in verstoorde hersengebieden (bv het dorsale striatum) te herstellen, zorgen ervoor dat hersengebieden die nog intact zijn (bv. het ventrale striatum) worden overgedoseerd. TE HOOG OPTIMAAL TE LAAG DOPAMINE NIVO Ventraal overgevoeligheid voor beloning Dorsaal mentale flexibiliteit Cools, 2006; Cools et al., 2001; Cools et al., 2007

33 Task- set switching Het vermogen om snel te schakelen tussen 2 taken PrestaCe op deze taak is een funcce van dopamine in het dorsale striatum (Aarts et al., 2002) Dopaminerge medicace zou een posicef effect hebben door middel van herstel van dopamine in het aangedane dorsale striatum K4 7A 3# U2

34 ProbabilisCc reversal learning Het vermogen om gedrag aan te passen op basis van beloning en straf Vereist het ventrale striatum en sterk verbonden orbitofrontale gebieden (Divac et al., 1967; Jones and Mishkin, 1972; Dias et al., 1996; Rolls et al., 1994) MedicaCe zou een negacef effect hebben door middel van overdosering van dopamine in het intacte ventrale striatum

35 Probabilistic Reversal learning Acquisitie Reversal Cools et al., 2002 (J Neurosci)

36 Schakelen Reversal leren 840 Gemiddelde reactie tijd (ms) Slagings percentage (%) PD ON PD OFF CS switch non-switch acquisitie reversal Trial-type Stadium Cools et al., 2001, Cerebral Cortex

37 Interim conclusie Dopaminerge medicace bij de ZvP verbetert cogniceve funcces door herstel van het aangedane dorsale striatum, maar verstoort cogniceve funcces door overdosering van het intacte ventrale striatum TE HOOG OPTIMAAL TE LAAG DOPAMINE NIVO Ventraal overgevoeligheid voor beloning ondergevoeligheid voor straf Dorsaal mentale flexibiliteit 37

38 Convergent bewijs van funcconeel MRI onderzoek Dorsale striatum Schakelprobleem (z) ON - OFF 1 0,5 0-0, Verhoging - 0,5 van 0 signaal 0,5 door 1 medica<e

39 Convergent bewijs van neuroimaging onderzoek Ventrale striatum Beloningsgerelateerde verslechtering van presta<e (z) 1 0,5 ON OFF 0-0, Verhoging - 0,5 van 0 signaal 0,5 door 1 medica<e

40 Interim conclusie Verbetering van de schakelfuncce gaat gepaard met modulace van het aangedane dorsale striatum; beloningsgerelateerde verslechtering van prestace gaat gepaard met modulace van het intacte ventrale striatum TE HOOG OPTIMAAL TE LAAG DOPAMINE NIVO Ventraal overgevoeligheid voor beloning ondergevoeligheid voor straf Dorsaal mentale flexibiliteit

41 Volgende vraag Met dopaminerge medicace blijven pacënten vasthouden aan gedrag dat eerst beloond was, maar nu leidt tot straf => een vorm van compulsiviteit Dit bijeffect van medicace gaat gepaard met modulace van het overdosering van het ventrale striatum. Welk psychologisch mechanisme ligt ten grondslag aan deze stoornis? Worden mensen gevoeliger voor beloning? Of worden ze ongevoeliger voor straf?

42 Leren van beloning versus leren van straf Cools et al., 2008 (Neuropsychopharmacology)

43 Dopaminerge medicatie verstoort het leren van straf Gemiddelde hoeveelheid fouten Straf Beloning PD OFF PD ON CS Cools et al., 2003 Neuropsychologia; see also Frank et al., 2004; 2007

44 Interim conclusie Met dopaminerge medicace leren pacënten slechter van straf dan van beloning

45 Volgende vraag Kan deze verminderde gevoeligheid voor straf ten grondslag liggen aan het abnormale gokgedrag dat we zien bij een aantal behandelde pacënten met de ZvP?

46 Dopaminerge medicatie veroorzaakt impulsief gokken in het lab Impulsiviteits score * PD ON PD OFF CONTROLS Cools et al., 2003!

47 Volgende stap Gokgedrag meten als funcce van gevoeligheid voor negaceve uitkomsten, dat is, verlies van geld

48 Gokgedrag is een functie van gevoeligheid voor verlies ACCEPTEER WIJS AF

49 Dopaminerge medicatie vermindert gevoeligheid voor verlies * Patienten met de ZvP Gezonde controles

50 Medicatie verhoogt neiging om te gokken als functie van potentiele verlies 18 Non-depressed PD OFF Non-depressed PD ON Depressed PD OFF Depressed PD ON relative (reject gamble/accept gamble) [log-space] ~Neiging om de gok af te wijzen Patienten OFF medicatie Patienten ON medicatie relative loss Mogelijk verlies

51 Interim conclusie De verhoogde neiging om te gokken met dopaminerge medicace is een funcce van verminderde aversie van verlies

52 Enorme individuele verschillen in gevoeligheid voor medicatie Dopaminerge medicatie leidt niet bij iedere patiënt tot overdosering. Slechts een percentage van patiënten ontwikkelt impuls controle stoornis of (gok)verslaving als gevolg van de medicatie Welke factoren bepalen of iemand gevoelig is voor dergelijke bijeffecten, bijvoorbeeld in termen van gokverslaving? Naast een premorbide impulsieve en novelty-seeking persoonlijkheid blijkt ook psychiatrsche kwetsbaarheid een rol te spelen

53 Medicatie verstoort verlies-aversie alleen bij depressieve ptn ** * Non-depressed PD Currently depressed PD Healthy

54 Hoe depressiever, hoe groter het negatieve effect van medicatie Effect van medicatie op verlies-aversie p = 0.022

55 Interim conclusie Depressieve pacënten met de ZvP zijn kwetsbaarder voor de negaceve bijeffecten van dopaminerge medicace op gokgedrag dan niet- depressieve pacënten met de ZvP Dit suggereert dat het depressieve brein gevoeliger is voor overdosering dan het niet- depressieve brein, mogelijk vanwege gebrekkige autoregulace van dopamine transmissie in het ventrale striatum.

56 Conclusies en hoofdboodschappen PaCënten met de ZvP vertonen subcele maar bepalende cogniceve stoornissen, zoals mentale rigiditeit en moeite met schakelen. Deze cogniceve stoornissen ontstaan deels als gevolg van de primaire pathologie: een tekort aan dopamine in het striatum En hebben grote impact op de kwaliteit van leven

57 Conclusies en hoofdboodschappen De cogniceve problemen worden deels verholpen met de dopaminerge medicace die primair voorgeschreven wordt om de motore symptomen te verhelpen Diezelfde medicace kan echter leiden tot ernscge overdosering van intacte hersengebieden, zoals het ventrale striatum, met name in mensen met bepaalde kwetsbaarheid (bv depressie) Overdosering van het ventrale striatum kan de gevoeligheid voor negaceve consekwences van (impulsief) gedrag (straf en verlies) verstoren Deze cogniceve bijeffecten kunnen bijdragen aan het ontstaan van ernscge psychiatrische beelden, zoals ICDs

58 Deze bevindingen zorgen voor: Meer inzicht en bewustzijn bij pacënten en hun zorgverleners dat de ZvP gepaard gaat, niet alleen met motore veranderingen, maar ook met cogniceve en mocvaconele veranderingen Meer inzicht en bewustzijn bij pacënten en zorgverleners dat deze cogniceve en mocvaconele veranderingen het gevolg kunnen zijn van de dopaminerge medicace Betere afstemming van de medicace- doses (door artsen) op zowel de cogniceve, mocvaconele als motore problemen van de pacënt Basis voor meer onderzoek naar de factoren die bepalen welke posiceve en/of negaceve effecten het individu zal ondervinden als gevolg van dopaminerge medicace

59 Dank u! Esther Aarts (senior researcher) Rick Helmich (postdoc, neuroloog in opleiding) Monique Aarts (PhD student en neurologe in opleiding) Guillaume Sescousse (senior researcher) Rianne Esselink (neurologe Radboudumc) Trevor Robbins (Cambridge) Roger Barker (Cambridge) Funding Parkinson s disease society of the UK American Parkinson s Disease AssociaCon InternaConaal Parkinson Fonds

60 Hoe meten we gokgedrag in het lab?

61 POINTS: BLUE RED

62 Two condicons: Unexpected reward Unexpected punishment