Clarithromycinum 250 mg - Saccharum - Hydroxypropylmethyl cellulos. phtalas - Carbopol Kalii sorbas - Ricini oleum -

Transcriptie

1 BICLAR (ABBOTT) 1. BENAMING BICLAR UNO 500 BICLAR 500 FORTE BICLAR BICLAR BICLAR 250 KIDS BICLAR I.V. Clarithromycine 2. SAMENSTELLING BICLAR UNO 500 Clarithromycinum 500 mg - Ac. citricum - Natrii alginas - Natrii calc. alginas - Lactosum - Polyvidonum - Talcum - Ac. stearic. - Magnesii stearas - Hypromellosum - Polyethyleneglycolum - Titanii dioxidum - Ac. sorbic. - Quinolin. Alum. lacca - Pro tablet. compres. una BICLAR 500 FORTE Clarithromycinum 500 mg - Natrii croscarmellosum - Cellulosum - Silic. oxid. - Polyvidonum - Ac. stearic. - Magnesii stearas - Talcum -Hypromellosum - Propylenumglycolum - Sorbitan. monooleas - Hydroxypropyl cellulosum - Titanii dioxidum - Vanillinum - Sorbic. acid. - Quinolin. flav. lacca - Pro tablet. compres. una obducta. BICLAR 250 Clarithromycinum 250 mg - Croscarmellos - Amylum pregelat. - Cellulos. microcrist. - Silic. oxyd. - Polyvidonum - Acid. stearic. - Magnesi. stearas. - Talc. - Flav. quinoleïn. pro tablet compres. una - Hypromellos - Propylenglycol. - Sorbitan. monooleas - Hydroxypropyl cellulos. - Titanii dioxid. - Vanilline - Acid sorbic. - Flav. quinoleïn. obducta. BICLAR 125 Clarithromycinum 125 mg - Saccharum - Hydroxypropylmethyl cellulos. phtalas - Carbopol Kalii sorbas - Ricini oleum - Polyvidonum K90 - Punch Flav. - Silic. dioxyd. - Xantan gum. - Citric acid. - Titan. dioxyd - Maltodextrin. - Aqua purificata (ex tempore) pro 5 ml. BICLAR 250 KIDS Clarithromycinum 250 mg - Saccharum - Hydroxypropylmethyl cellulos. phtalas - Carbopol Kalii sorbas - Ricini oleum - Polyvidonum K90 - Punch Flav. - Silic. dioxyd. - Xantan gum. - Citric acid. - Titan. dioxyd - Maltodextrin. - Aqua purificata (ex tempore) pro 5 ml BICLAR IV Clarithromycine 500 mg - ac. lactobionic. - Natrii hydrox. 3. FARMACEUTISCHE VORMEN BICLAR UNO omhulde tabletten met gewijzigde vrijgifte BICLAR 500 FORTE - omhulde tabletten BICLAR omhulde tabletten BICLAR korrels voor siroop BICLAR 250 KIDS - korrels voor siroop BICLAR IV - flesje met 500 mg clarithromycine in de vorm van clarithromycinelactobionaat, bestemd voor perfusie na voorafgaandelijke dilutie.

2 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 INDICATIES BICLAR 250, BICLAR 500 FORTE, en BICLAR UNO 500 zijn aangewezen voor de behandeling van infecties door microorganismen die gevoelig zijn voor clarithromycine, en meer bepaald voor: - de behandeling van infecties van de onderste luchtwegen; acute bronchitis van bacteriële oorsprong, een superinfectie bij een chronische bronchitis, pneumonie. - de behandeling van infecties van de bovenste luchtwegen; angina, sinusitis. - de behandeling van infecties van de huid en de weke weefsels. BICLAR 125 en BICLAR 250 KIDS - pediatrische siropen, zijn aangewezen voor de behandeling van infecties te wijten aan microorganismen die gevoelig zijn voor clarithromycine en meer bepaald voor: - de behandeling van pharyngitis te wijten aan streptokokken - de behandeling van acute middenoorontsteking - de behandeling van infecties van de huid en de weke weefsels BICLAR I.V. is uitsluitend aangewezen voor behandeling van ernstige infecties door kiemen waarvan men weet dat ze gevoelig zijn voor clarithromycine, en dit voor zover orale toediening onmogelijk is. Van zodra het mogelijk is moet de IV behandeling door een orale behandeling worden vervangen. Zoals met elk ander antibioticum is het raadzaam vooraleer een antibioticum voor te schrijven, de richtlijnen te raadplegen over de prevalentie van de lokale weerstand en de medische praktijk wat betreft het voorschrijven van antibiotica. 4.2 POSOLOGIE EN WIJZE VAN GEBRUIK BICLAR 250, BICLAR 500 FORTE en BICLAR UNO Volwassen en kinderen boven de 12 jaar. De aanbevolen dosis voor volwassenen bedraagt 2 maal 250mg per dag of 1 tablet Biclar Uno 500 per dag, liefst tijdens de maaltijd. Bij ernstige infecties mag de dosis verhoogd worden tot 2 maal 500mg per dag of 2 tabletten Biclar Uno 500 per dag, samen in te nemen en steeds op hetzelfde ogenblik van de dag. De Biclar Uno 500 tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt. De behandelingsduur bedraagt 6 tot 14 dagen. Uit de resultaten van een klinische studie bij patiënten met leverinsufficiëntie blijkt dat er bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie die een normale nierfunctie vertonen, geen aanpassing van de dosis is vereist. Bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30ml/min) dient de dosis met de helft te worden verlaagd, dit wil zeggen tot eenmaal 250mg per dag, en bij ernstiger infecties tot 2 maal 250mg per dag. Bij deze patiënten mag Biclar Uno 500 niet worden gebruikt en moet de behandeling binnen de 14 dagen worden beëindigd (zie rubriek contra-indicaties). BICLAR 125 en BICLAR 250 KIDS - pediatrische suspensie De aanbevolen dagdosis van de pediatrische suspensie bedraagt voor kinderen 7,5mg/kg tweemaal per dag met een maximum van 500mg tweemaal per dag. Afhankelijk van de kiem en de ernst van de infectie, zal de behandeling 5 tot 10 dagen duren. Een streptokokken-pharyngitis vergt een behandelingsduur van tenminste 10 dagen. Gewicht van het kind Maatlepeltje van 5 ml Biclar 125 Biclar 250 Kids s morgens s avonds s morgens s avonds 8-11kg (1-2jaar) 1/2 1/ kg (2-4jaar) 1 1 1/2 1/ kg (4-8jaar) 1 1/2 1 1/2 3/4 3/ kg (8-12jaar) Voor kinderen van minder dan 8kg moet de dosis per kg berekend worden (7,5mg/kg, 2 maal per dag). Bij kinderen met nierinsufficiëntie, bij wie de creatinine klaring <30ml/min bedraagt, moeten de dosissen Biclar met de helft worden verlaagd. De behandeling mag nooit langer dan 14 dagen worden voortgezet. Gebruiksaanwijzing voor de pediatrische spuit

3 Nooit de suspensie opzuigen zonder ze vooraf goed te schudden. 1. Het flesje openmaken. 2. De stop in de hals van de fles duwen. 3. De doseerspuit in de opening van de stop schuiven. 4. Het flesje ondersteboven houden. 5. De door de dokter voorgescheven hoeveelheid opzuigen. (de spuit bevat een gradatie in functie van het lichaamsgewicht). 6. De spuit loskoppelen van het flesje en de suspensie langzaam in de mond van het kind spuiten. 7. De spuit na gebruik met water schoonspoelen. 8. Het flesje opnieuw met de schroefdop afsluiten, zonder de stop te verwijderen. Biclar I.V. Volwassenen De aanbevolen dosis bedraagt 1 g per dag, verdeeld over twee gelijke perfusies gedurende 60 minuten. De IV behandeling moet worden voorbehouden voor ernstig zieke patiënten, en ze moet binnen de 2 à 5 dagen worden beëindigd. Ze moet zo snel mogelijk door een orale behandeling worden vervangen. Kinderen Er werden nog geen studies uitgevoerd over IV toediening van Biclar bij kinderen. Patiënten met een Mycobacterium-infectie Er zijn nog geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Biclar I.V. bij immunodeficiënte patiënten, maar er zijn wel gegevens beschikbaar over het orale gebruik van clarithromycine bij deze patiënten. De aanbevolen dosis voor volwassenen bedraagt 1.000mg/dag, in 2 gespreide innamen. De aanbevolen dosis voor kinderen bedraagt 15 à 30mg/kg/dag, in 2 gespreide innamen. 4.3 CONTRA-INDICATIES - Clarithromycine is tegenaangewezen bij patiënten die overgevoelig zijn voor macroliden. - Combinatie met moederkoornalkaloïden. - Biclar Uno 500 is tegenaangewezen bij patiënten met een creatinineklaring <30ml/min, gezien de dosis in dit geval niet kan verlaagd worden onder de 500mg. - Clarithromycine is tegenaangewezen voor patiënten die met cisapride, pimozide of terfenadine worden behandeld. Bij patiënten die tegelijkertijd met clarithromycine en een van deze geneesmiddelen werden behandeld, werden hoge concentraties cisapride, pimozide en terfenadine gemeten. Dat kan zich uiten in een verlenging van het QT-interval en in hartritmestoornissen, met inbegrip van kamerfibrilleren en wave burst arythmia.

4 - Clarithromycine mag niet toegediend worden aan patiënten met een hypokaliëmie (verlenging van het QT interval) 4.4 BIJZONDERE VOORZORGEN Aangezien clarithromycine grotendeels door de lever wordt geëlimineerd, is het verstandig om de dosissen aan te passen aan de resultaten van de leverfunctietests. Het produkt zal voorzichtig toegediend worden bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie is de nodige omzichtigheid vereist (zie rubriek contra-indicaties). Er is kruisresistentie mogelijk tussen clarithromycine en andere macroliden, lincomycine en clindamycine. Met nagenoeg alle antibiotica, de macroliden incluis, werden gevallen van colitis pseudomembranacea gemeld, gaande van weinig ernstig tot levensgevaarlijk. Er kunnen zich superinfecties met ongevoelige micro-organismen ontwikkelen. Elk Biclar Uno 500 tablet bevat 115 mg lactose. Dat is een hoeveelheid waarvan aangenomen wordt dat ze niet groot genoeg is om intolerantieverschijnselen uit te lokken. Biclar I.V. mag niet als bolusinjectie, noch via intramusculaire weg worden toegediend. 4.5 GENEESMIDDELENINTERACTIES EN ANDERE Wegens gevaar voor ergotisme mogen macroliden niet met moederkoornalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) worden gecombineerd. Van volgende geneesmiddelen of klassen van geneesmiddelen is gekend of wordt verondersteld dat ze door hetzelfde isozyme CYP3A worden gemetaboliseerd: alprazolam, carbamazepine, cilostazole, cisapride, ciclosporine, disopyramide, moederkoornalkaloïden, lovastatine, methylprednisolane, midazolam, omeprazole, orale anticoagulantia (b.v.: warfarine), pimozide, kinidine, rifabutine, sildenafil, simvastatine, tacrolimus, terfenadine, triazolam en vinblastine. Bij de geneesmiddelen die interageren via gelijksoortige mecanismes door tussenkomst van andere cytochroom P450 isozymen, vindt men fenytoïne, theofylline en valproaat. Zoals bij de meeste macroliden het geval is, kan het simultaan gebruik van clarithromycine en geneesmiddelen die door het cytochroom P450 worden gemetaboliseerd aanleiding geven tot een stijging van de plasmaspiegels van deze producten. (zie: "contra-indicaties") De combinatie van een macrolide met cyclosporine of bromocriptine kan aanleiding geven tot een stijging van de plasmaspiegels van de laatstgenoemde producten. In die gevallen moet de dosis van cyclosporine of bromocriptine worden verlaagd. Sinds het op de markt brengen, werden gevallen van torsade de pointes gemeld wanneer clarithromycine gelijktijdig met kinidine of disopyramide wordt toegediend. De serumspiegel van deze geneesmiddelen zal dus tijdens een behandeling met clarithromycine worden opgevolgd. Bij bepaalde patiënten die gelijktijdig met clarithromycinetabletten en digoxine worden behandeld, kan er een stijging van de serumspiegel van digoxine optreden. Het kan dus aangewezen zijn om de serumspiegels van digoxine te volgen. Bij gelijktijdige toediening van clarithromycine en de HMG-CoA reductase-inhibitoren, zoals bv. lovastatine en simvastatine werd occasioneel een rhabdomyolyse vastgesteld. Clarithromycine antagoniseert het bactericiede effect van de antibiotica uit de δ -lactamgroep. Bij simultane toediening van clarithromycinetabletten en zidovudine aan volwassen patiënten die met het HIV zijn besmet, kan een daling van de steady state concentratie van zidovudine waargenomen worden. Deze invloed op de absorptie van zidovudine wordt waargenomen als beide geneesmiddelen simultaan worden toegediend. Deze interactie kan grotendeels vermeden worden door clarithromycine en zidovudine afwisselend toe te dienen. Indien een gelijktijdige toediening van beide geneesmiddelen vereist is, zullen clarithromycineformulaties met normale afgifte gebruikt worden. Bij simultane toediening van de pediatrische suspensie en zidovudine of dideoxyinosine aan kinderen, treedt deze interactie niet op. Ze is weinig waarschijnlijk wanneer clarithromycine intraveneus wordt toegediend. Bij gelijktijdige toediening met ritonavir zal de AUC, de C max en C min van clarithromycine verhoogd worden. Gezien het grote therapeutische venster van clarithromycine, is het niet nodig de posologie bij patiënten met een normale nierfunctie aan te passen. Bij patiënten met een renale stoornis moet de posologie aangepast worden : indien de creatinineklaring (Cl cr ) tussen 30 en 60 ml/min ligt, moet de clarithromycine dosis met 50% verlaagd worden; indien Clcr < 30ml/min, moet de clarithromycine dosis met 75% verlaagd worden. Bij deze patiënten geen Biclar Uno toedienen omdat het niet mogelijk is de dosis gepast te verminderen (zie: " contra-indicaties"). 4.6 ZWANGERSCHAP EN LACTATIE

5 Het is niet bewezen dat het gebruik van clarithromycine bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, volkomen veilig is; bijgevolg mag men clarithromycine enkel aan zwangere vrouwen voorschrijven na afweging van de risico's tegen de weldoende effecten. Dat geldt inzonderheid voor de eerste drie maanden van de zwangerschap. Clarithromycine komt in de moedermelk terecht. 4.7 BESTUREN VAN VOERTUIGEN EN GEBRUIK VAN MACHINES Er bestaan geen gegevens over de invloed van dit geneesmiddel op deze activiteiten. Wel dient rekening gehouden met het mogelijk optreden van duizeligheid. 4.8 ONGEWENSTE EFFECTEN De ongewenste effecten die het vaakst bij de inspuitbare vorm worden gemeld, zijn: een ontsteking t.h.v. de injectieplaats, gevoeligheid van de huid, flebitis (aderontsteking) en pijn t.h.v. de injectieplaats. De frequentst gemelde neveneffecten bij orale behandeling zijn gastro-intestinale stoornissen: nausea, dyspepsie, buikpijn, braken en diarree. Andere neveneffecten zijn : hoofdpijn, smaakstoornissen en een tijdelijke stijging van de leverenzymen. Zoals andere macroliden kan clarithromycine wijzigingen in de leverfunctie veroorzaken die een tijdelijke verhoging van de SGOT- SGPT transaminase tot gevolg heeft, die in bepaalde gevallen kan leiden tot een cholestatische hepatitis met of zonder icterus. Deze stoornissen zijn doorgaans reversibel maar kunnen in zeer zeldzame gevallen tot fatale leverinsufficiëntie leiden, vooral bij patiënten met ernstige pathologieën en/of patiënten die nog met andere geneesmiddelen worden behandeld. Na orale toediening van clarithromycine kunnen er allergische reacties optreden, gaande van urticaria en huiderupties tot anafylactische reacties en het syndroom van Stevens-Johnson/ toxische epidermale necrolyse. Er zijn ook meldingen van kortstondige stoornissen van het centraal zenuwstelsel met inbegrip van oorsuizingen, angst, slapeloosheid, duizeligheid, nachtmerries, verwardheid, desoriëntatie, hallucinaties, psychose en depersonalisatie. Er kon echter nog geen causaal verband tussen het product en deze stoornissen worden aangetoond. Zoals bij andere macroliden werden uitzonderlijk een verlenging van het QT-interval, ventriculaire tachycardie en torsades de pointes waargenomen. Andere gerapporteerde bijwerkingen na het op de markt brengen van clarithromycine zijn: - gevallen van glossitis, stomatitis, candidiase van de mondholte, evenals een verkleuring van tong en tanden. Deze verkleuring verdwijnt gewoonlijk na het reinigen van de tanden door een tandarts. - enkele gevallen van gehoorverlies. Meestal is deze omkeerbaar na het stopzetten - van de behandeling. - veranderingen in de reukzin, gewoonlijk in samenhang met een veranderde smaakgewaarwording. enkele zeldzame gevallen van hypoglycemie, waarvan sommige bij patiënten onder gelijktijdige medicatie met orale hypoglycemiërende middelen of insuline. geïsoleerde gevallen van thrombocytopenie en leucopenie. Geïsoleerde gevallen van verhoogde serumspiegels van creatinine. Er werd echter geen oorzakelijk verband aangetoond (de percentages verwijzen naar het aantal gerapporteerde gevallen). - enkele uitzonderlijke gevallen van pancreatitis en convulsies. Veranderingen in de biologische waarden: de volgende waargenomen veranderingen zijn potentieel van klinische betekenis (de percentages verwijzen naar het aantal gerapporteerde gevallen): - Op het vlak van de lever: stijging van de waarden van ALT (<1%), AST (<1%), LDH (<1%), alkalische fosfatasen (<1%) en bilirubine (<1%). - Op het vlak van de bloedwaarden: toename van de leukocyten (<1%) en van de PTT (1%) - Op het vlak van de nieren: stijging van het ureumgehalte (4%); stijging van het serumcreatinine <1%; ggt. 4.9 OVERDOSERING Inname van grote hoeveelheden clarithromycine kan tot gastro-intestinale stoornissen leiden. Een patiënt met antecedenten van een bipolaire ziekte die 8 g clarithromycine had ingenomen, vertoonde mentale stoornissen, een paranoïde gedrag, hypokaliëmie en hypoxemie. De bijwerkingen ten gevolge van een overdosering zullen behandeld worden door middel van een maagspoeling en ondersteunende maatregelen. Overdosering moet worden behandeld door snelle eliminatie van het nog niet geabsorbeerde product. Peritoneale dialyse en hemodialyse zijn niet geschikt voor eliminatie van clarithromycine. 5. EIGENSCHAPPEN

6 Clarithromycine is een nieuw antibioticum dat behoort tot de groep van de macroliden, het hecht zich op de 50 S-ribosomen en remt aldus de synthese van de proteïnen. Spectrum MIC 50 (mcg/ml) MIC 90 (mcg/ml) Gram-positieve kiemen Streptococcus agalactiae 0,03 0,06 Streptococcus pyogenes 0,015 0,015 Streptococcus viridans 0,008 0,03 Streptococcus pneumoniae 0, Staphylococcus aureus 0,06 0,25 Listeria monocytogenes 0,25 0,25 Propionibacterium acnes 0,03 0,03 Mycobacterium avium 4 Mycobacterium leprae 0,12 Clostridium perfrigens 0,5 0,5 Peptococcus niger 0,5 1 Mycobacterium kansasii 0,125 0,25 Mycobacterium chelonae - 0,25 Mycobacterium fortuitum 2 8 Mycobacterium intracellulare 0,6-4 4 Gram-negatieve kiemen Haemophilus influenzae 1 4 Haemophilus parainfluenzae 0,5 1 Neisseria gonorrheae 0,06 0,5 Legionella pneumophila 0,12 0,25 Helicobacter pylori 0,03 0,03 Campylobacter jejuni 0,12 2 Moraxella Branhamella catarrhalis 0,03 0,25 Bordetella pertussis 0,008 0,03 Pasteurelle multocide 1 2 Bacteroides melaninogenicus 0,125 0,125 Andere Mycoplasma pneumoniae 0,004 0,03 Chlamydia trachomatis 0,002 0,008 Chlamydia pneumoniae (TWAR) 0,007 Ureaplasma urealyticum 0,2 Toxoplasma gondii - Borrelia burgdorferi 0,02 Referenties

7 Hardy & al Fernandes/Hardy & al Waites & al Benson & al Robston & al Ridgway G.L. & al 1991 Data on file Eliopoulos & al Alder & al Chin & al Wallace & al Beavis and Hall Vanhoof & al 1998 De bactericide activiteit tegen Helicobacter pylori is meer uitgesproken in neutraal milieu dan in zuur milieu. Er bestaat een kruisresistentie tussen macroliden en een microbiologisch antagonisme met clindamycine, lincomycine en chlooramfenicol. Zeldzame stammen van δ -hemolytische A-streptokokken en van Haemophilus influenzae en meer dan 25 % van de Streptococcus pneumoniae-stammen en van de stafylokokken-stammen zijn resistent. Tijdens behandeling met macroliden ontwikkelen stafylokkenstammen soms resistentie. FARMACOLOGIE Resorptie Clarithromycine wordt na orale inname snel en gemakkelijk geresorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 50%. De resorptie wordt niet beïnvloed door de inname van voedsel. Bij een dosis van 2 maal 250mg per dag worden de steady state concentraties in het plasma (Cmax) binnen de 2 à 3 dagen bereikt. Deze bedragen 1mcg/ml voor clarithromycine en 0,6mcg/ml voor 14-OH clarithromycine. Bij een dosis van 2 maal 500 mg per dag bedragen ze respectievelijk 2,7 à 2,9mcg/ml en 0,88 à 0,83mcg/ml. Voor Biclar Uno 500 zijn de steady state plasma concentraties van clarithromycine en zijn metaboliet respectievelijk 1,3 µg/ml en 0,48 µg/ml bij een dagelijkse dosis van 500 mg en 2,4 µg/ml en 0,67 µg/ml bij een dagelijkse dosis van 1000mg. Uit klinische studies die de absorptie van Biclar Uno 500 met deze van tabletten met normale vrijgifte van 250 en 500mg hebben vergeleken, is gebleken dat deze gelijk is bij gelijke dagelijkse dosissen. Uit een studie bij volwassenen waarin de tabletvorm werd vergeleken met de pediatrische suspensie blijkt dat de biologische beschikbaarheid van de suspensie vergelijkbaar is met, of iets groter is dan deze van de tabletten. Bij kinderen bedroeg de Cmax bij de een steady state die na 5 dagen behandeling werd bereikt 4,6mcg/ml voor clarithromycine en 1,64mcg/ml voor zijn metaboliet. In een studie over de penetratie van clarithromycine in het vocht van het middenoor bij patiënten met otitis media werden 2 uur na toediening van de vijfde dosis van 7,5mg/kg (2 maal per dag) concentraties bereikt van 2,5mcg/g vocht voor clarithromycine en van 1,27mcg/g voor zijn metaboliet. In een klinische studie werden multipele dosissen Biclar IV toegediend aan gezonde vrijwilligers. De dosissen bedroegen 125 tot 250mg in 100ml, geperfundeerd in een tijdspanne van 30 minuten, en 500 tot 750mg in 250ml, geperfundeerd in een tijdspanne van 60 minuten, om de 12 uur en gedurende 7 dagen. De gemiddelde maximale concentratie van clarithromycine (Cmax) bij dynamisch evenwicht steeg van 2,1mcg/ml voor de dosis van 125mg tot respectievelijk 3,2mcg/ml, 5,5mcg/ml en 8,6mcg/ml voor de doses van 250, 500 en 750mg. Verdeling In vitro: resultaten van in vitro studies geven aan dat de binding van clarithromycine aan de proteïnen in het menselijk plasma ongeveer 70% bedraagt bij concentraties van 0,45 4,5 µg/ml. Een daling van deze plasmaproteïnenbinding tot 41% bij een concentratie van 45,0 µg/ml laat vermoeden dat de bindingsplaatsen verzadigd zouden kunnen zijn. Dit deed zich echter slechts voor bij concentraties die ver boven de therapeutische doses liggen. In vivo Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat clarithromycine over alle weefsels wordt verspreid in concentraties die, behalve in het cerebro-spinal vocht, hoger zijn dan de concentraties in het bloed.

8 De hoogste concentraties clarithromycine treft men aan in de lever en in de longen. In deze organen kan de verhouding weefselconcentratie/plasmaconcentratie 10 tot 20 bedragen. In het longweefsel kan een concentratie van 7 à 9 mcg/g worden bereikt. Metabolisme Clarithromycine wordt in de lever gemetaboliseerd (cytochroom p 450). Drie metabolieten zijn gekend : N-desmethylclarithromycine, descladinosylclarithromycine en 14-OH clarithromycine. Bij de mens is het 14-OH clarithromycine, de belangrijkste metaboliet van clarithromycine, microbiologisch actief. De activiteit is echter minder uitgesproken dan deze van de moedermolecule, behalve voor Haemophilus influenzae. Voor deze kiem is de activiteit van de metaboliet in vitro tweemaal hoger. In vitro studies hebben aangetoond dat clarithromycine en zijn metaboliet ten aanzien van Haemophilus influenzae, een additief of een synergetisch effect hebben; dit is afhankelijk van de betreffende stam. Na eenmalige orale toediening van dosissen van 250 en 1.200mg clarithromycine bedragen de plasmapieken van de metaboliet respectievelijk 0,5 en 1,2mcg/ml. Bij de evenwichtstoestand stijgt het 14-OH clarithromycinegehalte niet evenredig met de toegediende dosis clarithromycine, en de halveringstijden van beide produkten hebben de neiging om bij hogere dosissen langer te worden. De niet-lineaire farmacokinetiek van clarithromycine en de afname van de vorming van 14-OH clarithromycine en van N- demethyleringsprodukten bij hogere dosissen wijzen erop dat het metabolisme van clarithromycine bij hoge dosissen een verzadigingspunt bereikt. Eliminatie De eliminatiehalveringstijd van clarithromycine is afhankelijk van de toegediende dosis en bedraagt meer dan 2 uur. Na toediening van 250mg, 2 maal per dag, bedraagt de halveringstijd bij de evenwichtstoestand 3 à 4 uur voor clarithromycine en 5 à 6 uur voor zijn metaboliet. Bij toediening van 500mg bedragen deze halveringstijden respectievelijk 4,5 à 4,8 uur en 6,9 à 8,7 uur. Voor Biclar Uno 500, zijn ze respectievelijk gelijk aan ongeveer 5,3 en 7,7 uur. Bij kinderen bedragen deze halveringstijden na toediening van de pediatrische suspensie respectievelijk 2,2 uur en 4,3 uur. Bij de mens werd na toediening van eenmalige dosis van 250mg en 1.200mg clarithromycine 37,9 à 46,0% van de toegediende dosis via de urine en 40,2% à 29,1% via de faeces uitgescheiden. De eliminatiehalveringstijden bij deze hoge dosissen zijn langer dan bij de klassieke dosissen. De hogere clarithromycineconcentraties en de langere halveringstijden bij deze doses zijn coherent met de gekende niet-lineariteit van de kinetiek van clarithromycine. Na IV injectie steeg de gemiddelde terminale halveringstijd van 2,8 uur bij perfusie van 125mg in 30 minuten tot 6,3 uur bij perfusie van 500mg in 60 minuten. Bij perfusie van 750mg in 60 minuten bedroeg de gemiddelde terminale halveringstijd 4,8 uur. Voor de metaboliet bedragen de gemiddelde terminale halveringstijden 4,8-5,4-7,9 en 5,4 uur bij toediening van respectievelijk en 750mg. Preklinische veiligheidsgegevens In studies met herhaalde doses stond de toxiciteit van clarithromycine in verband met de dosis en de behandelingsduur. Het eerste doelwitorgaan was de lever, en dat bij alle soorten. Bij honden en apen traden er na 14 dagen leverletsels op. De systemische blootstellingsconcentraties die met deze toxiciteit samenhangen, zijn niet gekend, maar de toxische doses in mg/kg waren groter dan de aanbevolen behandelingsdosis voor de patiënt. In een reeks in vitro en in vivo testen werden geen bewijzen gevonden van een mutageen vermogen van clarithromycine. Studies op de fertiliteit en de voortplanting bij ratten brachten geen bijwerkingen aan het licht. In studies naar het teratogeen vermogen bij ratten [Wistar (p.o.) en Sprague-Dawley (p.o. en i.v.)], konijnen (Witte van Nieuw- Zeeland) en Cynomolgus apen werd niet het minste teratogeen vermogen van clarithromycine opgemerkt. In een gelijkaardige studie echter die later op Sprague Dawley ratten werd uitgevoerd, werd een lage incidentie (6%) van cardiovasculaire afwijkingen gevonden die aan de spontane expressie van genetische veranderingen te wijten schenen te zijn. In twee andere studies op muizen werd een wisselende incidentie (3-30%) van gehemeltespleten waargenomen en bij apen stelde men embryoverlies vast, zij het uitsluitend met doses die duidelijk toxisch waren voor de moeders. Er zijn geen andere toxicologische vaststellingen gemeld die als significant worden beschouwd m.b.t. de aanbevolen behandelingsdosis voor de patiënt. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

9 6.2 BELANGRIJKE ONVERENIGBAARHEDEN Aan de uiteindelijke, verdunde oplossing van Biclar I.V. mag geen enkel geneesmiddel of chemisch product worden toegevoegd, tenzij men er zich op voorhand van heeft verzekerd dat de toevoeging van dit product geen enkel negatief effect heeft op de chemische of fysische stabiliteit van de bereiding. 6.4 BEWARING Houdbaarheid: De vervaldatum staat op de verpakking na de afkorting "Exp"; de eerste twee cijfers duiden de maand en de laatste vier het jaar aan. Bijzondere bewaringsvoorzorgen: - Onder 30 C bewaren en beschut tegen vocht. - De tabletten bewaren buiten invloed van licht. - De bereide suspensie kan bij kamertemperatuur gedurende 14 dagen worden bewaard. De gereconstitueerde suspensie niet in de koelkast bewaren. BICLAR IV Bewaren beneden 30 C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Uit microbiologisch oogpunt, dient deze inspuitbare vorm onmiddellijk na het openen te worden gebruikt. De moederoplossing van de inspuitbare vorm kan bij kamertemperatuur gedurende 24 uur en bij een temperatuur van 5 C gedurende 48 uur worden bewaard. De uiteindelijke, verdunde oplossing moet binnen de 6 uur worden gebruikt als ze bij een temperatuur van 25 C wordt bewaard en binnen de 48 uur als ze bij een temperatuur van 5 C wordt bewaard. 6.5 VERPAKKINGEN BICLAR 125 : fles van 60ml of van 120ml (na wedersamenstelling). BICLAR 250 KIDS : fles van 80 ml (na wedersamenstelling). BICLAR 250 : doos van 10 tabletten, in blisterverpakking. BICLAR 500 FORTE : doos van 10 tabletten, in blisterverpakking. BICLAR UNO 500 : doos van 5, 10 of 20 tabletten (voor de 2 laatsten verpakt per 2 tabletten per alveole: samen in te nemen), in blisterverpakking. BICLAR I.V. : doos met een flesje dat 500mg clarithromycine bevat in de vorm van lactobionaat. 6.6 BEREIDING Biclar 125 Fles van 60ml In twee keren 32ml gedistilleerd water toevoegen. Goed schudden na elke toevoeging van water. Zo bekomt men 60ml suspensie. Fles van 120ml In twee keren 64ml gedistilleerd water toevoegen. Goed schudden na elke toevoeging van water. Zo bekomt men 120ml suspensie. De gereconstitueerde suspensie niet in de koelkast bewaren. Biclar 250 Kids Fles van 80 ml In twee keren 41ml gedistilleerd water toevoegen. Goed schudden na elke toevoeging van water. Zo bekomt men 80 ml suspensie. De gereconstitueerde suspensie niet in de koelkast bewaren. Biclar I.V. - Moederoplossing Tien ml steriel water voor injecties toevoegen aan het gelyofiliseerde poeder. Geen oplossingen gebruiken die bewaarmiddelen of anorganische zouten bevatten. Uit microbiologisch oogpunt, dient deze inspuitbare vorm onmiddellijk na het openen te worden gebruikt. Als de bereiding heeft plaatsgevonden in een aseptisch gecontroleerd en gevalideerd lokaal, kan de bereide oplossing bewaard worden gedurende 48 uur bij 5 C en 24 uur bij 25 C.

10 - Verdunning De moederoplossing wordt verdund met 250 ml van één van de volgende oplossingen : - 5% glucose in een Ringer-lactaatoplossing - 5% glucose - 0,9% natriumchloride - Ringer-lactaatoplossing - 5% glucose in 0,3% natriumchloride - 5% glucose in 0,45% natriumchloride. Deze oplossing dient binnen de 6 uur te worden gebruikt als ze bij een temperatuur van 25 C wordt bewaard en binnen de 48 uur als ze bij een temperatuur van 5 C wordt bewaard. Er mag geen enkel ander product aan de oplossing worden toegevoegd. 7. REGISTRATIEHOUDER ABBOTT S.A/N.V. Avenue Einstein Wavre FABRIKANT Biclar tabletten en pediatrische suspensie ABBOTT S.r.l., Via Pontina Km52 Campoverde di Aprilia (Latina) ITALIE ou Aesica Queenborough Limited, Queenborough, Kent ME11 5 EL Verenigd Koninkrijk Biclar IV FAMAR L Aigle L usine de l isle St-Rémy-sur-Avre, Frankrijk 10. DATUM VAN DE LAATSTE BIJWERKING VAN DE BIJSLUITER April 2010 AFLEVERING Op medisch voorschrift. ATC5 RANGSCHIKKING Klasse J01FA09 Omschrijving ANTIMICROBIELE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK ANTIBACTERIELE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK MACROLIDEN, LINCOSAMIDEN EN STREPTOGRAMINEN MACROLIDEN CLARITROMYCINE PRIJS Naam Verpakking CNK Prijs Tb Type BICLAR 60ML SUSP.PO 125MG/5ML ,14 O B Origineel

11 BICLAR 120ML SUSP.PO 125MG/5ML ,35 O B Origineel BICLAR 10 TABL 250MG ,73 O B Origineel BICLAR 80ML SIR 250MG/5ML ,34 O B Origineel BICLAR 10 TABL 500MG ,80 O B Origineel BICLAR 1 FL.IV 500MG ,96 B Origineel BICLAR 10 TABL 500MG ,68 O B Origineel BICLAR 20 TABL 500MG ,22 O B Origineel