Rulide 150 mg, filmomhulde tabletten De tabletten zijn wit en rond met aan één zijde de inscriptie 164

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Rulide 150 mg, filmomhulde tabletten Rulide 300 mg, filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Rulide 150 bevat per filmomhulde tablet 150 mg roxitromycine als werkzaam bestanddeel. Rulide 300 bevat per filmomhulde tablet 300 mg roxitromycine als werkzaam bestanddeel. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten. Rulide 150 mg, filmomhulde tabletten De tabletten zijn wit en rond met aan één zijde de inscriptie 164 Rulide 300 mg, filmomhulde tabletten De tabletten zijn wit en rond met aan één zijde de inscriptie 164 J 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Rulide kan worden toegepast bij infecties, veroorzaakt door voor roxitromycine gevoelige microorganismen (zie rubriek 5.1), zoals: Luchtweginfecties: Buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie, in het bijzonder pneumonie veroorzaakt door Mycoplasma pneumonia, Chlamydia psittaci (ornitose) of Chlamydia pneumonie (TWAR). Tonsillitis, faryngitis en acute otitis media bij patiënten die overgevoelig zijn voor β- lactamantibiotica of wanneer een dergelijke behandeling vanwege andere redenen ongeschikt wordt geacht. Urineweginfecties veroorzaakt door Chlamydia trachomatis. Infecties van de huid en weke delen zoals furunkels, pyodermie, impetigo, erysipelas bij patiënten die overgevoelig zijn voor β-lactamantibiotica of wanneer een dergelijke behandeling vanwege andere redenen ongeschikt zijn. Aandacht dient te worden geschonken aan officiële/nationale regelgeving met betrekking tot antibacteriële resistentie en aan een juiste wijze van gebruik en voorschrijven van antibacteriële middelen. 4.2 Dosering en wijze van toediening 150 mg (1 tablet Rulide 150 mg) elke 12 uur, tenminste 15 min. voor de maaltijd, of: 300 mg (1 tablet Rulide 300 mg) elke 24 uur, tenminste 15 min. voor de maaltijd. De tabletten van 300 mg zijn bestemd voor volwassenen. 1

2 De kans op maagdarmklachten is relatief hoger met de eenmaal daagse dosering van tabletten 300 mg. Afhankelijk van de reactie van de patiënt kan overwogen worden de dagdosis over twee giften te verdelen. Dosering bij nierinsufficiëntie: Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen wijziging in de dosering nodig, omdat er slechts geringe eliminatie via de nieren plaatsvindt (zie rubriek 5.2). Dosering bij leverinsufficiëntie: Rulide 150 mg twee maal daags en Rulide 300 mg worden niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Indien bij deze patiënten vanwege klinische redenen het gebruik van roxitromycine noodzakelijk is, kan de helft van de normale dosis (bij volwassenen: 150 mg per 24 uur) worden toegediend (zie. Oudere patiënten: Bij oudere patiënten is geen wijziging in de dosering nodig. Kinderen: Voor kinderen met een lichaamsgewicht van meer dan 40 kg is de dosering hetzelfde als voor volwassenen. Rulide 150 mg en Rulide 300 mg zijn niet geschikt voor toediening bij kinderen jonger dan 6 jaar. Duur van de behandeling: Rulide dient in de regel na verbetering van de klinische symptomen nog 3 of 4 dagen te worden toegediend. De behandeling hoeft in de regel niet langer dan 10 dagen te duren. Om late complicaties te voorkomen (bijv. reumatische koorts, glomerulonefritis) wordt bij de behandeling van infecties met β-hemolytische streptokokken aangeraden om de therapie tenminste gedurende 10 dagen voor te zetten. 4.3 Contra-indicaties - Bekende overgevoeligheid voor macroliden of voor een van de hulpstoffen. - Gelijktijdige behandeling van roxitromycine met een van de volgende stoffen: cisapride, ergotalkaloïden (zoals ergotamine en dihydro-ergotamine), pimozide, astemizol en terfenadine (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals ook met andere macroliden moet roxitromycine, vanwege het vermogen om het QT interval te vergroten, met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met coronaire hartaandoening, een geschiedenis van ventriculaire arrythmieën, niet gecorrigeerde hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie, bradycardie (<50 bpm) of tijdens gelijktijdig gebruik met Klasse IA en III anti-arrhytmica (zie rubriek 4.5) Bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (bv. cirrose van de lever met hepatitis en/of ascitis) zie rubriek 4.2. Bij patiënten met tekenen van leverdysfunctie of bij leverfunctiestoornis is opgetreden naar aanleiding van eerdere behandeling met roxitromycine dient de leverfunctie regelmatig te worden gecontroleerd. Indien tijdens de behandeling met roxitromycine de leverfunctie verslechtert, bv. verhoging van de leverenzymen en/of bilirubine (geelzucht), dient te worden overwogen de behandeling te staken. Bij ernstige en aanhoudende diarree dient er rekening te worden gehouden met pseudomembraneuze colitis. Indien dit inderdaad het geval is, moet de behandeling met roxitromycine worden gestaakt en dienen aanvullende maatregelen te worden genomen voor de behandeling van de pseudomembraneuze colitis. 2

3 Als de behandeling langer dan 14 dagen duurt, dient regelmatig controle van de nier- en leverfunctie en van het bloed plaats te vinden. Anafylactische reacties, inclusief angio-oedeem, zijn gerapporteerd voor roxitromycine. Anafylactische reacties kunnen uitmonden in een levensbedreigende shock, zelfs na de eerste toediening. In deze gevallen moet de behandeling met roxitromycine worden beëindigd en een geschikte behandeling (bv. behandeling voor shock) moet worden gestart. Roxitromycine kan het QT interval op het elektrocardiogram verlengen bij sommige patiënten en kan ventriculaire tachycardie (bv. torsade de pointes) veroorzaken. Als er tekenen van hartritmestoornissen optreden tijdens de behandeling met roxitromycine, moet de behandeling worden beëindigd en een ECG moet worden opgenomen. Zoals met andere macrolide antibiotica, kan roxitromycine myasthenia gravis verergeren. Patiënten met myasthenia gravis die roxitromycine gebruiken moeten worden geadviseerd om onmiddellijk medische hulp te zoeken als ze een verergering van hun symptomen bemerken. De behandeling met roxitromycine moet dan worden beëindigd en er moet ondersteunende hulp worden gegeven zoals medisch is geïndiceerd. Rulide bevat glucose. Patiënten met zeldzame glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie CYP3A4 substraten Roxitromycine is een zwakke remmer van CYP3A4. Bij gelijktijdig gebruik van roxitromycine en midazolam (een gevoelig CYP3A4 substraat) wordt de midazolam AUC met 47% verhoogd. Hoewel roxitromycine een zwakke CYP3A4 remmer is, kan mogelijk klinisch relevante inhibitie van dit enzym niet worden uitgesloten bij sommige individuen. Daarom wordt co-administratie met andere geneesmiddelen met een nauwe therapeutische breedte die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 (bv. ciclosporine, ergot-alkaloïde derivaten, terfenadine, cisapride, pimozide, astemizol) niet aanbevolen (zie ook rubriek 4.3) Ergot-alkaloïde derivaten (zoals ergotamine en dihydro-ergotamine) Gelijktijdige toediening van roxitromycine en alkaloïd derivaten kan leiden tot ernstige vasoconstrictie ( ergotisme ) met mogelijk necrose van de extremiteiten. De combinatie is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3). Anticoagulantia Een interactie met warfarine werd niet gevonden in studies met gezonde vrijwilligers. Echter verhoging van de protrombine tijd of International Normalised Ratio (INR), die verklaard kunnen worden als of een interactie met roxitromycine of een infectieuze episode (per se), werd gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met roxitromycine en vitamine K antagonisten. Het is verstandig beleid om de INR te monitoren tijdens gecombineerde behandeling van roxitromycine met vitamine K antagonisten. Terfenadine Sommige macroliden vertonen een interactie met terfenadine, met als gevolg een verhoogde serumspiegel. Dit kan ernstige ventriculaire aritmie veroorzaken, zoals torsade de pointes. Hoewel een dergelijke interactie met roxitromycine niet is aangetoond en onderzoeken met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers geen farmacokinetische interactie of relevantie ECG-veranderingen laten zien, wordt de combinatie van roxitromycine met terfenadine niet aangeraden (zie rubriek 4.3). Bromocriptine Roxitromycine kan de AUC en plasmaconcentratie van bromocriptine verhogen, met het risico op meer bijwerkingen. 3

4 Contraceptiva Sommige antibiotica kunnen in zeldzame gevallen het effect van orale contraceptiva verminderen door de interferentie met bacteriële hydrolyse van steroïdconjugaten in de darmen, waardoor de re-absorptie van ongeconjugeerde steroïden wordt verminderd. De plasmaspiegels van de actieve steroïden kunnen dan worden verlaagd. Deze zeldzame interactie kan vóórkomen bij vrouwen met een hoge biliaire eliminatie van steroïdconjugaten. Er zijn ongeveer 60 zwangerschappen opgetreden bij Engelse vrouwen die orale anticonceptiva gebruikten samen met antibiotica, met name ampicilline, amoxicilline en tetracyclines. Er zijn negatieve studies bekend met trimethoprim-sulfamethoxazol, roxitromycine en claritromycine, hoewel in zeer weinig personen. Digoxine en andere hartglycosiden Roxitromycine kan de absorptie van digoxine verhogen. Eenzelfde fenomeen is voor andere macroliden beschreven. Patiënten die worden behandeld met roxitromycine en digoxine of andere hartglycosiden moeten daarom door middel van ECG en bepaling van de hartglycoside-serumspiegels worden gecontroleerd. Disopyramide In vitro-onderzoek heeft uitgewezen dat roxitromycine eiwitgebonden disopyramide kan verdringen. Een dergelijk effect in vivo kan resulteren in verhoogde serumwaarden van vrij disopyramide. Daarom moeten ECG en, indien mogelijk, de serumwaarden van disopyramide gecontroleerd worden. Theofylline Het toedienen van roxitromycine aan patiënten die hoge doses theofylline krijgen, kan samengaan met een verhoging van de theofyllinespiegels, wat de toxiciteit van theofylline verhoogt. Therapeutic drug monitoring van de theofyllinespiegels wordt aangeraden, vooral wanneer de theofyllinespiegels vóór de behandeling hoger zijn dan 15 µg/ml. Midazolam Gelijktijdige toediening van roxitromycine (300 mg per dag) met oraal midazolam (15 mg) kan de midazolam AUC verhogen met 47%, wat kan leiden tot versterking van de werking van midazolam. Astemizol/cisapride/pimozide Gelijktijdige toediening van roxitromycine met astemizol, cisapride of pimozide kan resulteren in verhoogde serumconcentraties van deze middelen.. Verhoogde serumwaarden van deze middelen gaan gepaard met cardiovasculaire bijwerkingen, zoals verlenging van het QT-interval en hartritmestoornissen. Gelijktijdig gebruik van deze stoffen met roxitromycine wordt daarom niet aangeraden (zie rubriek 4.3). Ciclosporine Gelijktijdige toediening van roxitromycine met cyclosporine kan resulteren in verhoogde ciclosporineconcentraties. Over het algemeen is een aanpassing van de dosis van ciclosporine niet vereist. Voedsel Inname van roxitromycine met voedsel vermindert de absorptie. Derhalve dient de inname tenminste 15 min. voor de maaltijd plaats te vinden. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn onvoldoende gegevens bekend wat betreft het gebruik van roxitromycine door zwangere vrouwen. In dierproeven zijn geen aanwijzingen gevonden voor teratogene of foetotoxische effecten. Gedurende de zwangerschap dient roxitromycine niet te worden gebruikt, tenzij duidelijk geïndiceerd. Borstvoeding: Er is geen klinische ervaring bekend wat betreft gebruik tijdens borstvoeding. Alleen zeer kleine hoeveelheden roxitromycine (minder dan 0,05% van de ingenomen dosis) worden 4

5 uitgescheiden via de moedermelk. Roxitromycine mag alleen tijdens borstvoeding worden gegeven als het duidelijk geïndiceerd is. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Rulide kan duizeligheid veroorzaken. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines dient hiermee rekening te worden gehouden (zie rubriek 4.8). 4.8 Bijwerkingen De totale frequentie van bijwerkingen is ongeveer 4% (150 mg x 3) en 10% (300 mg x 1). Respectievelijk 3% en 7% zijn gastro-intestinale bijwerkingen, d.w.z. de frequentie wordt hoger als éénmaal daags wordt gedoseerd. De bijwerkingen worden hieronder vermeld in volgorde van systeem-orgaan klasse en frequenties. Bijwerkingen kunnen in de volgende frequenties voorkomen: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Hartaandoeningen Ademhalingsstelsel -, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Lever- en galaandoeningen Vaak Soms Zelden Niet bekend (post marketing ervaring) Superinfecties, pseudomembraneuze colitis (zie Eosinofilie Misselijkheid, epigastrische pijnen Hoofdpijn, duizeligheid, convulsies Dyspepsie, braken, diarree (soms bloederig)(zie Erythema multiforme, rash, urticaria Verhoogde leverenzymen (ASAT, ALAT en/of alkalisch Smaakstoornissen (incl. ageusie), reukstoornissen (incl. anosmie) Bronchospasme Pancreatitis Angio-oedeem, anafylactische reacties/shock (zie Cholestatische hepatitis, acute hepatocellulaire hepatitis (soms met Hallucinatie, agitatie Paresthesie QT-verlenging (zie 5

6 fosfatase) (zie geelzucht) (zie 4.9 Overdosering Toxiciteit: Lage, acute toxiciteit, maar er is beperkte ervaring wat betreft overdosering. Symptomen: Misselijkheid, braken en diarree. Ongewenste effecten als hoofdpijn en duizeligheid kunnen voorkomen en deze kunnen bij overdosering gepotentieerd worden. Behandeling: Indien nodig dient de maag te worden gespoeld en moet de patiënt met actieve kool worden behandeld. Behandeling is symptomatisch. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: macroliden, lincosamiden en streptograminen groep; ATC-code: J01FA06 Werkingsmechanisme Roxitromycine is een semi-synthetisch macrolide met een structuur die sterk gerelateerd is aan erytromycine. Roxitromycine is stabiel in zuur medium en de werking is hoofdzakelijk bacteriostatisch. Het antibacteriële effect komt tot stand door binding van de stof aan de ribosomen van de bacterie, waardoor de eiwitsynthese wordt geremd. Resistentiemechanismen De belangrijkste mechanismen van verworven resistentie tegen macroliden zijn: - modificatie van de target-site door methylering of mutatie, waardoor binding van het antibioticum aan het ribosoom wordt verhinderd. - efflux van het antibioticum. Er bestaat kruisresistentie tussen roxitromycine en macroliden met een ringstructuur van 14 of 15 atomen (bijv. erytromycine, claritromycine, azitromycine). Breekpunten De door EUCAST aanbevolen MIC breekpunten voor roxitromycine, die de gevoelige van de intermediairgevoelige en de intermediairgevoelige van de resistente micro-organismen onderscheidt, worden aangegeven in onderstaande tabel: EUCAST klinische breekpunten voor roxitromycine: Pathogeen Gevoelig Resistent Staphylococcus 1 mg/l > 2 mg/l Streptococcus A,B,C,G 0,5 mg/l > 1 mg/l S.pneumoniae 0,5 mg/l > 1 mg/l H.influenzae 1 mg/l > 16 mg/l M.catarrhalis 0,5 mg/l > 1 mg/l Erytromcyine kan worden gebruikt om de gevoeligheid van de genoemde bacteriën voor andere macrolide antibiotica (azitromycine, claritromycine en roxitromycine) te bepalen. Antibacteriëel spectrum De prevalentie van resistentie kan verschillen per regio en per tijdstip voor geselecteerde species. Wanneer ernstige infecties moeten worden behandeld is lokale informatie over resistentie dan ook wenselijk. Wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is, dat de effectiviteit van de werkzame stof twijfelachtig is, dient indien nodig het advies van een expert te worden ingewonnen. 6

7 Gewoonlijk gevoelige species Aërobe grampositieve bacteriën Streptococcus A,B,C,G Aërobe gramnegative bacteriën Bordetella pertussis Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Overige Chlamydia trachomatis Chlamydia psittaci Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Species voor welke verworven resistentie een probleem kan vormen Aërobe grampositieve bacteriën Staphylococcus aureus methicilline-resistent + Staphylococcus aureus methicilline-gevoelig Streptococcus pneumoniae Aërobe gramnegatieve bacteriën Haemophilus influenzae Intrinsiek resistente micro-organismen Acinetobacter spp. Pseudomonas spp. Enterobacteriaceae van nature intermediairgevoelig + meer dan 50% resistentie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Roxitromycine is stabieler in een zuur milieu dan andere macroliden. Gemiddelde plasma concentraties worden waargenomen 1-2 uur na toediening. Roxitromycine vertoont niet-lineaire farmacokinetiek. Cmax en AUC-waarden nemen minder dan dosis-proportioneel toe. Na enkelvoudige doseringen van 150 mg en 300 mg worden gemiddelde maximale plasma waarden waargenomen van ca. 6,6 en 9.7 mg/l, respectievelijk. Na herhaalde toediening wordt de steady-state bereikt na 2 tot 4 dagen. Er treedt geen accumulatie op. Gelijktijdige inname met voedsel vermindert de absorptie met ca. 35%. Inname van roxitromycine 15 min voor de maaltijd heeft geen invloed op de absorptie. Verdeling De eiwitbinding, voornamelijk aan α-globuline is 96%. Deze binding is verzadigbaar en neemt af bij roxitromycineconcentraties hoger dan 4 mg/l. Roxitromycine penetreert goed in vele weefsels. In studies met meervoudige doseringen zijn hoge weefselconcentraties gevonden in longen (5 µg/g), tonsillen (5 µg/g), sinus-slijmvliezen, prostaat (2,5 µg/g) en uterus, 6 tot 12 uur na toediening. Roxitromycine cumuleert in macrofagen en polymorfnucleaire neutrofiele granulocyten. De intracellulaire/extracellulaire concentratie ratio varieert van

8 De concentraties in de moedermelk zijn te verwaarlozen (minder dan 0,05% van de dosis). De penetratie van roxitromycine in de liquor is gering. Biotransformatie Roxitromycine wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd. In de urine en de faeces zijn naast onveranderd roxitromycine drie metabolieten geïdentificeerd, waarvan het roxitromycinedescladinose de belangrijkste is. De N-mono- en N-didemethyl-metabolieten worden in zeer geringe hoeveelheden aangetroffen. De verdeling van roxitromycine en deze drie metabolieten in urine en faeces is gelijk. Uitscheiding Roxitromycine wordt voor meer dan 50% van de toegediende dosis onveranderd, voornamelijk via de faeces, uitgescheiden. De eliminatie-halfwaardetijd in de steady-state fase is 12 uur. Patiënten met een verminderde leverfunctie of nierfunctie Bij een gestoorde lever- of nierfunctie is aanpassing van de dosering in het algemeen niet noodzakelijk, behalve bij ernstige leverinsufficiëntie. Bij een gestoorde nierfunctie neemt de halfwaardetijd toe, afhankelijk van de mate van de nierfunctiestoornis (tot ± 20 uur). Bij een ernstig gestoorde leverfunctie neemt de eliminatie-halfwaardetijd eveneens toe (tot 25 uur) en stijgt de maximale plasmaconcentratie. Ouderen Na een eenmalige dosering van 300 mg roxitromycine is de gemiddelde maximale plasmaconcentratie hoger dan bij jonge volwassenen, mg/l. Bij ouderen is de eliminatiehalfwaardetijd gemiddeld het dubbele van de halfwaardetijd bij jongeren. Omdat het niet-lineaire karakter van de kinetiek bij ouderen sterker is, is de toename van de plasmaconcentratie na herhaalde toediening lager dan te verwachten is. Kinderen Bij zuigelingen of kinderen die gedurende 6 dagen tweemaal daags 2.5 mg/kg roxitromycine toegediend kregen, waren de Cmax waarden respectievelijk 10,1 mg/l (bij een leeftijd van 5-13 maanden), 8, 7 mg/l (bij een leeftijd van 2-4 jaar) en 8,8 mg/l (bij een leeftijd van 5-12 jaar). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Tijdens toxicologisch onderzoek bij jonge dieren werden bij plasmaconcentraties van de vrije fractie roxitromycine die 30 tot 60 maal hoger lagen dan bij de mens bij therapeutische doseringen worden bereikt, afwijkingen van de groeischijf waargenomen. Er traden geen afwijkingen op bij plasmaconcentraties van de vrije fractie roxitromycine die 10 tot 15 maal hoger lagen. Er wordt daarom geadviseerd de toediening aan kinderen te beperken tot een periode van maximaal 10 dagen en de dosering van 8 mg/kg niet te overschrijden. Bij onderzoek met drachtige dieren zijn geen afwijkingen van de groeischijf van de nakomelingen geconstateerd. Een mogelijke schadelijkheid kan echter gezien het voorgaande niet met zekerheid worden uitgesloten. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern - Hydroxypropylcellulose (E463) - Polyoxyethyleen-polyoxypropyleenglycol - Polyvidon (E1201) - Colloïdaal siliciumdioxide (E551) - Magnesiumstearaat (E470b) - Talk (E553b) 8

9 - Maïszetmeel Coating - Methylhydroxypropylcellulose (E464) - Glucose - Titaandioxide (E171) - Propyleenglycol (E1520) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Rulide 150 mg: 10 filmomhulde tabletten in PVC/Alu doordrukstrips. Rulide 300 mg: 5 of 10 filmomhulde tabletten in PVC/Alu doordrukstrips. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sanofi-aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE Gouda 8. Nummer(s) van de vergunning voor het in de handel brengen Rulide 150 mg: RVG Rulide 300 mg: RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Rulide 150 mg: 09 augustus 1989 Rulide 300 mg: 26 september DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste volledige herziening: 8 juni