Vitamine K-antagonisten en Niet-vitamine K Anticoagulantia

Transcriptie

1 Vitamine K-antagonisten en -vitamine K Anticoagulantia Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt Projectgroep MSc. D.M. Noppe-Hamerpagt, beoordelaar ouderen Dr. P.A.F. Jansen, klinisch geriater - klinisch farmacoloog Prof. dr. J.R.B.J. Brouwers, ziekenhuisapotheker - klinisch farmacoloog Dr. W. Knol, klinisch geriater - klinisch farmacoloog Prof. dr. E.N. van Roon, ziekenhuisapotheker - klinisch farmacoloog 1

2 Ephor is het Expertisecentrum PHarmacotherapie bij OudeRen. De missie van Ephor is er voor te zorgen dat de oude patiënt beter farmacotherapeutisch wordt behandeld. Colofon Rapport nr. Ephor/12 Verschenen Juni 2016 Druk eerste Titel Vitamine K-antagonisten en -vitamine K Anticoagulantia Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt Opdrachtgever Ephor Disclaimer Het is niet toegestaan (gedeelten van) deze uitgave te vermenigvuldigen door middel van druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze dan ook. Overname van gedeelten van de tekst, mits met bronvermelding, is wel toegestaan. Toezending van een bewijsexemplaar wordt zeer op prijs gesteld. 2

3 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt 1. Prescriptie-advies van Ephor voor kwetsbare oude patiënten Aanwijzingen bij het gebruik van VKAs en NOACs door kwetsbare ouderen Het gebruik van anticoagulantia door kwetsbare ouderen vereist goede controle. Kwetsbare ouderen zijn extra gevoelig voor de bijwerkingen van Vitamine K-antagonisten (VKAs) en vitamine K Orale Anti Coagulantia (NOACs), zoals (ernstige) bloedingen. NOACs worden ook wel aangeduid met de afkorting: DOACs (Direct werkende Orale Anti Coagulantia). Wanneer het gebruik van anticoagulantia geïndiceerd is bij ouderen, is het van belang om na te gaan of de patiënt andere antitrombotica of medicijnen gebruikt die de stolling remmen, waarmee niet gestopt kan worden. Het risico op een bloeding kan worden ingeschat aan de hand van een scoresysteem, zoals de HASBLED score. HASBLED (staat voor: Hypertensie, Abnormale nier- en leverfunctie, Stroke (beroerte), Bloeding, Labiele INR, Eldery (ouderen, leeftijd > 65 jaar) en Drugs en alcohol) is een methode om het risico op ernstige bloedingen bij patiënten met atriumfibrilleren te bepalen. Een hoge score komt overeen met een hoog risico op een ernstige bloeding en een lage score een laag risico op ernstige bloeding. Een ernstige bloeding is gedefinieerd als een intracraniale bloeding, ziekenhuisopname en een afname in hemoglobine >2g/dl (>1,2 mmol/l) en/of een transfusie. Er moet een zorgvuldige keuze worden gemaakt van effect wat betreft het voorkomen en behandelen van een trombose, beroerte en/of embolie, en het risico op het optreden van bloedingen. VKAs zijn al meer dan 60 jaar beschikbaar, de eerste NOACs zijn in 2008 geïntroduceerd. VKAs en NOACs zijn op basis van de beschikbare klinische trials beide effectief en veilig bij ouderen (> 75 jaar) in vergelijking met warfarine. De meeste gegevens betreffende de oudere patiënt (>75 jaar) en zijn op basis van klinische trials. Onderzoek naar NOACs in de dagelijkse praktijk specifiek bij (kwetsbare) ouderen is beperkt. Voor de beschrijving van de effectiviteit en veiligheid per middel wordt verwezen naar hoofdstuk 5, daar is per middel en per indicatie informatie te vinden. Voor verdere informatie wordt verwezen naar de beoordelingsmodellen (bijlage III), waar de uitgebreide beschrijving is te vinden. Bij ouderen is er voor apixaban een significante vermindering in risico op intracraniale bloedingen (OR 0,38 95% BI 0,24 0,59) en klinisch relevante bloedingen (OR 0,64 95% BI 0,54-0,76) in vergelijking met warfarine. Het risico op dodelijke bloedingen is niet significant verschillend voor apixaban in vergelijking met warfarine (OR 0,80 95% BI 0,22-2,94). Dabigatran is bij ouderen geassocieerd met een grotere kans op gastro-intestinale-bloedingen (dabigatran 150 mg OR 1,78 95% BI 1,35-2,35 en dabigatran 110 mg OR 1,40 95% BI 1,04-1,90) in vergelijking met warfarine. Dabigatran is geassocieerd met een lager risico op intracraniale bloedingen (dabigatran 150 mg OR 0,43 95% BI 0,26 0,72 en dabigatran 110 mg OR 0,36 95% BI 0,22 0,61) in vergelijking met warfarine. Edoxaban is bij ouderen op basis van klinische gegevens geassocieerd met afname in risico op ernstige bloedingen (edoxaban 60 mg: OR 0,81 95% CI: 0,67-0,98 en edoxaban 30 mg: OR 0,46 95% CI: 0,38-0,57) in vergelijking met warfarine. Voor rivaroxaban is bij ouderen een afname in risico op dodelijke bloedingen (OR 0,53 95% BI 0,30-0,93) in vergelijking met warfarine aangetoond. Op basis van spontaan gemelde bijwerkingen van VKAs en NOACs bij ouderen zijn per geneesmiddel door het Lareb een top-10 van bijwerkingen te vinden in het rapport. Voor verdere informatie wordt verwezen naar de beoordelingsmodellen (bijlage III), waar de uitgebreide beschrijving is te vinden. Voor dabigatran is vooralsnog als enige NOAC een specifiek antidotum geregistreerd, idarucizumab. Antidota voor een aantal andere NOACs zijn in fase 2/3 onderzoek waarvan de resultaten in 2017 worden verwacht. Voor VKAs kan fytomenadion (vitamine K) als antidotum worden gegeven. 3

4 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt De werking hiervan treedt na circa 5 uur op en is maximaal na ongeveer uur. Daarbij kan 4- stollingsfactoren concentraat worden toegepast om het antistollende effect op te heffen. Voor VKAs bestaat de noodzaak van routinematige controle van de INR-waarden bij de trombosedienst, deze noodzaak ontbreekt voor NOACs. Conclusie Ephor Meer klinische trials en praktijkonderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van NOACs bij kwetsbare ouderen is noodzakelijk om de balans tussen de effectiviteit en veiligheid goed te kunnen bepalen voor deze patiënten. Omdat voor NOACs minder praktijkgegevens beschikbaar zijn dan voor VKAs, is het advies van Ephor om terughoudend te zijn in het gebruik bij kwetsbare ouderen. De mening van de patiënt is belangrijk bij de keuze. Een bewuste keuze op basis van een specifiek profiel van de patiënt (de individuele kenmerken en wensen van de patiënt) door de voorschrijver, in overleg met de patiënt, is daarbij van groot belang. Keuze referentiemiddel In dit geneesmiddelenrapport is als referentiemiddel acenocoumarol gebruikt. Voor toelichting wordt verwezen naar paragraaf 4.2 keuze referentiemiddel. Op de volgende bladzijde is de tabel beschikbaar, waarin per geneesmiddel met een kleur het Ephor advies wordt aangegeven. Edoxaban is zeer recent op de markt. Voor dit middel zijn de minste studies en geen praktijkgegevens beschikbaar bij ouderen. Op de volgende bladzijde is te zien dat Ephor om deze redenen voor edoxaban de oranje kleurcodering adviseert. Betekenis kleurcoderingen Groen: Positieve overwegingen ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij de kwetsbare oude patiënt. Wit: Geen duidelijke voor- of nadelen ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij de kwetsbare oude patiënt. Oranje: Sterk negatieve overwegingen ten opzichte van het referentiemiddel, waardoor het niet wordt geadviseerd en alleen bij uitzondering met goede controle kan worden toegepast bij de kwetsbare oude patiënt. 4

5 VKAs, NOACs bij oude patiënten indicaties preventie en behandeling van diep-veneuze trombose, longembolieën en preventie bij non-valvulair atriumfibrilleren en bij heup- en knieprothesen Geneesmiddel Advies Verantwoording/ opmerking Acenocoumarol (referentiegeneesmiddel) Wit Veel klinische- en praktijkervaring over de effectiviteit en veiligheid van acenocoumarol bij ouderen. Antidotum is beschikbaar, maar fytomenadion (vitamine K) werkt na circa 5 uur met een maximaal effect na uur. Doseringsaanpassing nodig bij verminderde nierfunctie. Zeer groot interactiepotentieel ( >40). Noodzaak INR-controle door trombosediensten. Eenmaal daagse dosis, varieert in aantal te nemen tabletten. Apixaban Wit Weinig praktijkervaring over de effectiviteit en veiligheid, maar op basis van klinische trials minstens zo effectief en veilig als VKAs bij ouderen. Doseringsaanpassing nodig bij verminderde nierfunctie. Middelgroot interactiepotentieel (>10). Noodzaak INR-controle door trombosediensten ontbreekt. Vaste tweemaal daagse dosering. Dabigatran Wit Weinig praktijkervaring over de effectiviteit en veiligheid, maar op basis van klinische trials minstens zo effectief als VKA bij ouderen. Er is een grotere kans op GI-bloedingen en een lager risico op intracraniale bloedingen bij ouderen. Doseringsaanpassing nodig bij verminderde nierfunctie. Antidotum is geregistreerd. Middelgroot interactiepotentieel (>10). Noodzaak INRcontrole door trombosediensten ontbreekt. Vast tweemaal daagse dosering. Grote capsules, kunnen niet fijn gemalen worden. Fenprocoumon Wit Geen effectstudies bij ouderen beschikbaar. Veel praktijkervaring over de effectiviteit en veiligheid van fenprocoumon bij ouderen. Antidotum is beschikbaar, maar fytomenadion (vitamine K) werkt na circa 5 uur met een maximaal effect na uur. Doseringsaanpassing nodig bij verminderde nierfunctie. Zeer groot interactiepotentieel (>40). Lange halfwaardetijd. Noodzaak INR-controle door trombosediensten. Eenmaal daagse dosis, varieert in aantal te nemen tabletten. Edoxaban Oranje Zeer recent op de markt, weinig praktijkervaring over de effectiviteit en veiligheid bij ouderen. Eén RCT toont een significante vermindering in het risico op veneuze trombose in vergelijking met heparine/warfarine. Eén studie toont een significante afname in risico op ernstige bloedingen bij ouderen. Studiegegevens over kans op andere bloedingen zijn beperkt. Doseringsaanpassing nodig bij verminderde nierfunctie. Geen antidotum beschikbaar. Middelgroot interactiepotentieel (>10). Noodzaak INR-controle door trombosediensten ontbreekt. Vaste eenmaal daagse dosis. Rivaroxaban Wit Weinig klinische- en praktijkervaring over de effectiviteit en veiligheid, maar op basis van klinische trials minstens zo effectief als VKA bij ouderen. Eén studie toont een significante afname in het risico op dodelijke bloedingen (niet gespecificeerd als hersen- of maagbloeding). Doseringsaanpassing nodig bij verminderde nierfunctie. Middelgroot interactiepotentieel (>10). Noodzaak INR-controle door trombosediensten ontbreekt. Vaste eenmaal daagse dosering. Warfarine ( geregistreerd in Nederland) Wit Veel klinische en praktijkervaring over de effectiviteit en veiligheid van warfarine bij ouderen. Antidotum is beschikbaar, maar fytomenadion (vitamine K) werkt na circa 5 uur met een maximaal effect na uur. Doseringsaanpassing nodig bij verminderde nierfunctie. Zeer groot interactiepotentieel (>40). Noodzaak INR-controle door trombosediensten. Eenmaal daagse dosis, varieert in aantal tabletten. 5

6 Inhoudsopgave 1. Prescriptie-advies van Ephor voor kwetsbare oude patiënten Algemene inleiding Inleiding Anticoagulantia Uitgangspunten beoordeling Vergelijking geneesmiddelen binnen geneesmiddelengroep Referenties Bijlage I beoordelingsmodel Bijlage II schematische weergave geneesmiddeleneigenschappen Bijlage III - Beoordelingsmodellen Acenocoumarol Apixaban Dabigatran Edoxaban Fenprocoumon Rivaroxaban Warfarine Bijlage IV - Kwaliteitsbeoordeling volgens GRADE en AMSTAR Bijlage V - korte beschrijving onderzoeken

7 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt 2. Algemene inleiding 2.1 Doel van de analyse Het doel van dit geneesmiddelrapport is het beoordelen of geneesmiddelen geschikt zijn voor toepassing bij de kwetsbare oude patiënt. Per geneesmiddel wordt een rapport opgesteld met een beschrijving van de criteria van het beoordelingsmodel op basis van de gevonden literatuur (bijlage I). Op basis hiervan worden de geneesmiddelen binnen de groep vergeleken. Zo wordt beoordeeld of het geneesmiddel: ü Positieve overwegingen heeft ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij de kwetsbare oude patiënt. ü Geen duidelijke voor- of nadelen heeft ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij de kwetsbare oude patiënt. ü Sterk negatieve overwegingen heeft ten opzichte van het referentiemiddel, waardoor het niet wordt geadviseerd en alleen bij uitzondering met grote voorzichtigheid kan worden toegepast bij de kwetsbare oude patiënt. In de algemene inleidende tekst van de gekozen geneesmiddelengroepen in het Farmacotherapeutisch Kompas wordt een paragraaf Ouderen toegevoegd. Hierin worden korte onderbouwde aanbevelingen gedaan voor de keuze van een middel uit de groep voor de kwetsbare oude patiënt. Een voorstel hiervoor wordt gegeven in hoofdstuk Definitie patiëntencategorie In de literatuur worden verschillende definities van kwetsbaarheid (frailty) onderscheiden. Het gaat hierbij altijd om oude patiënten, met een verhoogd risico op bijwerkingen door een combinatie van somatische, psychische en sociale problematiek. Functionele problemen, zoals slecht ter been zijn, spelen ook een rol (een patiënt kan als bijwerking van medicijnen een grote valrisico hebben). Hierbij wordt geen absoluut leeftijdscriterium gehanteerd. Bij literatuuronderzoek wordt specifiek gezocht naar studies bij kwetsbare ouderen. Dit wordt onder andere geoperationaliseerd door te kiezen voor: patiënten in verpleeg- en verzorgingshuizen, afdelingen geriatrie, hoge leeftijd (in principe > 75 jaar). alle patiënten in deze leeftijd behoren tot de groep van kwetsbare oudere patiënten, maar deze leeftijdsgrens is gekozen vanwege de beperkte hoeveelheid beschikbare data. Voor dit rapport is gekozen voor de benaming van de volgende categorieën: Ouderen: Patiënten in de leeftijd van jaar, of 75 jaar en ouder. Kwetsbare ouderen: Patiënten boven de 75 jaar, soms opgenomen in een verpleeg- of verzorgingstehuis of op de afdeling geriatrie. Kwetsbaarheid (frailty) heeft te maken het verlies van vitaliteit, zowel lichamelijk als geestelijk. Het betreft een oudere die te maken krijgt met gelijktijdige afname op meer gebieden van het vermogen om weerstand te bieden aan fysieke belasting en bedreigingen door omgevingsinvloeden. 2.3 Zoekstrategie De therapeutische waarde bij kwetsbare oude patiënten van de verschillende geneesmiddelen wordt beoordeeld op basis van door de projectgroep vastgestelde beoordelingscriteria (bijlage I). De items werkzaamheid/effectiviteit, veiligheid, gebruiksgemak en ervaring gelden als hoofdcriteria. Om op gestructureerde wijze gegevens uit de literatuur te verzamelen wordt van tevoren een zoekstrategie opgesteld. Geraadpleegde bronnen: - Pubmed / Embase (gepubliceerd tussen 2011 en 2015) - Cochrane (reviews) 7

8 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt - (Inter)Nationale richtlijnen, met een verschijningsdatum van maximaal 5 jaar geleden - Trialregisters (ClinicalTrials.gov) Per geneesmiddel zullen eerst met behulp van de SPC-tekst, het Farmacotherapeutisch Kompas en het Informatorium Medicamentorum waar mogelijk de items uit het beoordelingsmodel worden ingevuld. Voor overige items zal literatuuronderzoek worden verricht. In het literatuuronderzoek worden een aantal vaste onderdelen onderscheiden, namelijk effectiviteit, veiligheid, farmacodynamiek en -kinetiek. Deze onderwerpen vereisen een specifieke zoekstrategie, die hieronder nader wordt uitgewerkt. Effectiviteit De effectiviteit van een geneesmiddel bij kwetsbare oude patiënten wordt bepaald aan de hand van een specifieke indicatie die bij ouderen belangrijk wordt geacht (hoofdstuk 4.1). Voor een heldere beschrijving van domein, determinant en uitkomst wordt een PICO opgesteld. Aan de hand hiervan wordt de vraagstelling geformuleerd. Patiënten: Kwetsbare ouderen Interventie: Naam geneesmiddel Comparison: Referentiegeneesmiddel: Acenocoumarol (hoofdstuk 4.2) Outcome: preventie diep-veneuze trombose, longembolie, herseninfarct en andere trombo-embolieën. Vraagstelling: Wat is het verschil in effectiviteit tussen het geneesmiddel en het referentiegeneesmiddel op het gekozen eindpunt bij de kwetsbare oude patiënt? Filters: controlled clinical trial; meta-analysis; randomized controlled trial; review; systematic review; article. (schuingedrukt: geldt alleen voor Embase; onderstreept: geldt alleen voor PubMed; Mesh is in Embase bekend als Emtree) Zoekstrategie (acenocoumarol [tiab] OR acenocoumarol [Mesh] OR phenprocoumon [tiab] OR phenprocoumon [Mesh] OR warfarin [tiab] OR warfarin [Mesh] OR apixaban [tiab]or dabigatran [tiab] OR rivaroxaban [tiab] OR edoxaban [tiab] OR Anticoagulants [Mesh] OR Anticoagulants [tiab] OR Anticoagulant agent OR Factor Xa Inhibitors [Mesh] OR Factor Xa Inhibitors [ab]or blood clotting factor 10a inhibitor OR direct oral anticoagulants [Mesh] OR DOACs [tiab]) AND (very elderly[tiab]or elder OR geriatric patient OR older [tiab] OR old people [tiab]or aged [tiab]or aging OR community-dwelling [tiab] OR geriatric(s) [tiab] OR caregivers [tiab]or falls [tiab]or falling OR ADL [tiab] OR ADL disability OR Frailty [tiab] OR Ageing [tiab] OR elders [tiab]or Frail [tiab] OR Comorbidities [tiab] OR comorbidity OR geriatric assessment [Mesh] OR Nursing homes [Mesh] OR caregiver OR frail elderly [Mesh] OR home(s) for the aged [Mesh]) AND (deep venous thrombosis [Mesh] OR deep vein thrombosis OR Pulmonary Embolism [Mesh] OR lung embolism OR myocardial infarct [Mesh] OR heart infarction OR atrial fibrillation [Mesh] OR Total Hip Replacement [Mesh] OR Total knee replacement [Mesh]) Veiligheid Voor het beantwoorden van de vraag of een geneesmiddel veilig toe te passen is bij kwetsbare ouderen, wordt het literatuuronderzoek niet beperkt tot een specifieke indicatie. De invloed van een geneesmiddel op cognitieve prestaties en vallen wordt hierbij expliciet vermeld. 8

9 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt Vraagstelling: Is er verschil in de frequentie en ernst van het optreden van bijwerkingen of interacties tussen geneesmiddelen binnen de geneesmiddelengroep bij kwetsbare oude patiënten. Zijn er aanwijzingen dat specifieke bijwerkingen bij een bepaald geneesmiddel vaker optreedt bij kwetsbare oude patiënten dan bij jonge patiënten? Filters: controlled clinical trial; meta-analysis; randomized controlled trial; review; systematic review; article. (schuingedrukt: geldt alleen voor Embase; onderstreept: geldt alleen voor PubMed; Mesh is in Embase bekend als Emtree) Zoekstrategie (acenocoumarol [tiab] OR acenocoumarol [Mesh] OR phenprocoumon [tiab] OR phenprocoumon [Mesh] OR warfarin [tiab] OR warfarin [Mesh] OR apixaban [tiab]or dabigatran [tiab] OR rivaroxaban [tiab] OR edoxaban [tiab]or Anticoagulants [Mesh] OR Anticoagulants [tiab] OR Anticoagulant agent OR Factor Xa Inhibitors [Mesh] OR Factor Xa Inhibitors [ab]or blood clotting factor 10a inhibitor OR direct oral anticoagulants [Mesh] OR DOACs [tiab]) AND (very elderly[tiab] OR elder OR geriatric patient OR older [tiab]or old people [tiab]or aged [tiab]or aging OR community-dwelling [tiab]or geriatric(s) [tiab]or caregivers [tiab] OR falls [tiab]or falling OR ADL [tiab]or ADL disability OR Frailty [tiab] OR Ageing [tiab]or elders [tiab] OR Frail [tiab] OR Comorbidities [tiab] OR comorbidity OR geriatric assessment [Mesh] OR Nursing homes [Mesh] OR caregiver OR frail elderly [Mesh] OR home(s) for the aged [Mesh]) AND (adverse drug reaction* [tiab] OR adverse drug event* [tiab] OR adverse event*[tiab] OR drug safety [tiab]) Farmacokinetiek en farmacodynamiek Voor het beantwoorden van de vraag of de farmacokinetiek of farmacodynamiek bij ouderen anders is dan bij jongeren, wordt de volgende zoekstrategie toegepast: Filters: controlled clinical trial; meta-analysis; randomized controlled trial; review; systematic review; article. (schuingedrukt: geldt alleen voor Embase; onderstreept: geldt alleen voor PubMed; Mesh is in Embase bekend als Emtree) Zoekstrategie (acenocoumarol [tiab] OR acenocoumarol [Mesh] OR phenprocoumon [tiab] OR phenprocoumon [Mesh] OR warfarin [tiab] OR warfarin [Mesh] OR apixaban [tiab]or dabigatran [tiab]or rivaroxaban [tiab] OR edoxaban [tiab]or Anticoagulants [Mesh] OR Anticoagulants [tiab] OR Anticoagulant agent OR Factor Xa Inhibitors [Mesh] OR Factor Xa Inhibitors [ab] OR blood clotting factor 10a inhibitor OR direct oral anticoagulants [Mesh] OR DOACs [tiab]) AND (very elderly[tiab] OR elder OR geriatric patient OR older [tiab]or old people [tiab]or aged [tiab] OR aging OR community-dwelling [tiab]or geriatric(s) [tiab]or caregivers [tiab]or falls [tiab] OR falling OR ADL [tiab] OR ADL disability OR Frailty [tiab] OR Ageing [tiab] OR elders [tiab] OR Frail [tiab] OR Comorbidities [tiab] OR comorbidity OR geriatric assessment [Mesh] OR Nursing homes [Mesh] OR caregiver OR frail elderly [Mesh] OR home(s) for the aged [Mesh]) AND (pharmacokinetics [Mesh] OR pharmacokinetics [All Fields]) Om aanvullende relevante publicaties te vinden, worden van de belangrijke artikelen de referenties beoordeeld. 9

10 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt Selectie van artikelen vindt plaats op basis van de volgende in- en exclusiecriteria: Inclusiecriteria - Artikel in Nederlands, Engels of Duits Bij gering aantal ( 3) studies tevens: artikel in andere taal, maar met abstract in het Engels - Bestudeert het geneesmiddel voor de juiste indicatie in de juiste patiëntenpopulatie en maakt vergelijking met referentiegeneesmiddel Bij gering aantal studies tevens: artikelen waarbij de veiligheid wordt bestudeerd bij een andere indicatie; artikelen waarbij het geneesmiddel niet rechtstreeks met het referentiegeneesmiddel wordt vergeleken (bijv. vergelijking met placebo, vergelijking met een ander geneesmiddel binnen de geneesmiddelgroep) - Artikelen waarin harde, klinische eindpunten worden meegenomen Bij gering aantal studies tevens: artikelen waarin surrogaateindpunten worden Beschreven Exclusiecriteria - Wanneer geen ouderen in de studies zijn betrokken - Artikelen waarin het vergelijkende geneesmiddel(en) niet in Nederland wordt voorgeschreven (met uitzondering van het geneesmiddel warfarine) 2.4 Methode van beoordeling en rapportage Bij de beoordeling wordt in principe gekozen voor in peer reviewed tijdschriften gepubliceerde studies. Het beoordelen van de kwaliteit van de beschreven eindpunten vindt plaats aan de hand van GRADE (ten opzichte van het referentiegeneesmiddel: warfarine/ acenocoumarol/ fenprocoumon). Basisprincipes GRADE 1. Per eindpunt (effectiviteit of veiligheid) wordt de kwaliteit van het bewijs weergegeven als hoog, gemiddeld, laag of zeer laag (hoog: vertrouwen is groot dat het werkelijke effect dicht bij de effectschatting ligt; zeer laag: vertrouwen in de effectschatting is erg laag, het werkelijke effect is mogelijk substantieel anders dan de effectschatting) 2. Bewijs dat gebaseerd is op RCT s gaat in eerste instantie uit van hoge kwaliteit; bewijs gebaseerd op observationeel onderzoek van lage kwaliteit 3. De kwaliteit van zowel RCT s als observationeel onderzoek kan door 5 factoren worden verlaagd: studielimitaties, inconsistentie, indirectheid, onnauwkeurigheid en publicatiebias 4. De kwaliteit van observationeel onderzoek kan door 3 factoren worden verhoogd (mits er niet eerst verlaging van de kwaliteit heeft plaatsgevonden): aanwezigheid van een dosis-responsrelatie, optreden van een substantieel effect (RR < 0,5 of > 2), verlaging van het effect door confounders, waarvoor in de analyse niet is gecorrigeerd. 5. Per factor kan de kwaliteit met 1 of 2 punten verlaagd /verhoogd worden (afhankelijk van de ernst van de limitatie). RCT s krijgen een gemiddelde, lage of erg lage kwaliteit bij vermindering met 1, 2 of 3 punten. Met behulp van GRADE is de kwaliteit van de onderzoeksartikelen beoordeeld, deze kwaliteit varieert van gemiddeld tot erg laag. In de meeste RCT s is de subpopulatie van de patiënten van 75 jaar onderzocht, maar was dit onderzoek hier zelf niet voor ontworpen. De reviews zijn beoordeeld via AMSTAR, een methode om de methodologische kwaliteit van systematische reviews te bepalen via een meetinstrument met elf items (Shea et al, 2007). 10

11 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt Items zoals status van de publicaties, aanwezigheid van de studie karakteristieken, studie kwaliteit, publicatie bias zijn onderdeel van de elf items die worden beoordeeld in de review. Voor verdere analyse van de resultaten wordt het softwareprogramma ADDIS 2 (Aggregate Data Drug Information System) gebruikt. Twee middelen kunnen direct met elkaar vergeleken worden met behulp van DerSimonian-Laird random effects Meta-analysis. De resultaten hiervan worden beschreven in de tabellen en bij meerdere studies als forest plots weergegeven in de geneesmiddelrapporten (bijlage III). Markov Chain Monte Carlo Network Meta-analysis kan gebruikt worden om meerdere middelen (zowel direct als indirect) met elkaar te vergelijken. Voor het berekenen van de absolute risico s ten opzichte van het referentiegeneesmiddel wordt gebruik gemaakt van het programma GRADE profiler versie 3.6 (bijlage IV). Zoals in hoofdstuk 1 is beschreven zal per geneesmiddel uiteindelijk een conclusie worden geformuleerd ten opzichte van het referentiemiddel. Om de conclusie visueel te verduidelijken wordt per geneesmiddel een kleur toegekend, met de volgende betekenis: Groen: Positieve overwegingen ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij de kwetsbare oude patiënt. Wit: Geen duidelijke voor- of nadelen ten opzichte van het referentiemiddel voor toepassing bij de kwetsbare oude patiënt. Oranje: Sterk negatieve overwegingen ten opzichte van het referentiemiddel, waardoor het niet wordt geadviseerd en alleen bij uitzondering met goede controle kan worden toegepast bij de kwetsbare oude patiënt. 2.5 Definities en afkortingen Definitie Omschrijving Effectiviteit Een geneesmiddel is effectief als het werkzaam is en uit onderzoek, gemeten aan de hand van een finale parameter, blijkt dat de toepassing in de dagelijkse praktijk resulteert in het beoogde doel van de behandeling. Ervaring De ervaring met een geneesmiddel is de mate waarin (beperkt, voldoende, ruim) men in de dagelijkse praktijk de voor- en nadelen zoveel mogelijk heeft leren kennen en hanteren. Gebruiksgemak Het gebruiksgemak is de mate van gebruikersvriendelijkheid. Naarmate de belasting voor de patiënt bij gebruik van het geneesmiddel toeneemt, neemt het gebruiksgemak af. Klinische relevantie Een statistisch significant verschil is pas betekenisvol indien het verschil voor de klinische praktijk van wezenlijk belang is ofwel klinische relevantie heeft. Kwaliteit van leven De kwaliteit van leven betreft de gezondheidstoestand van de patiënt en wordt gedefinieerd als het functioneren van personen op het fysieke, psychische en sociale gebied. Deze gebieden kunnen nog worden onderverdeeld in meer specifieke domeinen, zoals lichamelijk functioneren en pijn die beide deel uitmaken van het fysieke domein van kwaliteit van leven. Aspecten die niet direct in relatie staan tot ziekte en gezondheidszorg blijven buiten beschouwing. Kwetsbare ouderen Kwetsbaarheid wordt beoordeeld op basis van patiëntkenmerken. Er wordt geen expliciete leeftijdsgrens gehanteerd. Onder kwetsbare ouderen worden patiënten verstaan met een verhoogd risico op vallen/fracturen en bijwerkingen door een combinatie van verminderde nierfunctie, cognitieve 11

12 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt problemen, comorbiditeit en polyfarmacie. Projectgroep Bestaat uit 4 personen, 1 klinisch geriater klinisch farmacoloog, 1 ziekenhuisapotheker klinisch farmacoloog, 1 klinisch geriater en 1 beoordelaar ouderen. Referentie Behandeling die in de algemene populatie als de standaard behandeling geneesmiddel wordt geadviseerd (volgens richtlijnen CBO, NHG) Therapeutische waarde Werkzaamheid De therapeutische waarde is de som van de waardering van alle voor de behandeling relevante eigenschappen van een geneesmiddel die samen bepalend zijn voor de plaats van het middel binnen de therapie in vergelijking met andere beschikbare behandelmogelijkheden. Een geneesmiddel is werkzaam als de farmacologische werking bij toepassing in klinisch onderzoek, doorgaans gemeten aan de hand van een intermediaire uitkomst, resulteert in een therapeutisch effect. Afkorting AF AMSTAR ADDIS BI DVT FNT GIP GRADE HR KNMP LMWH NHG NOAC OR PE RCT RR SE VKAs VTE INR Omschrijving Atriumfibrilleren A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews Aggregate Data Drug Information System Betrouwbaarheidsinterval Diep-veneuze trombose Federatie van Nederlandse Trombosediensten Genees- en hulpmiddelen Informatie Project / College voor zorgverzekeringen Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Hazard Ratio Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie Laagmoleculaire heparine (Low moleculair weight heparin) Nederlands Huisartsen Genootschap vitamine K Orale AntiCoagulantia Odds Ratio Pulmonale embolie (longembolie) Randomized controlled trial Relatief Risico Systemische embolie Vitamine K-antagonisten Veneuze trombo-embolie International Normalized Ratio Samenwerking We bedanken het Lareb en de GIPeiling (Zorginstituut Nederland) voor het toesturen van de gegevens met betrekking tot de informatie over bijwerkingen en het gebruik van VKAs en NOACs door ouderen in Nederland. Het Farmacotherapeutisch Kompas, de KNMP, het NHG en het CBG worden bedankt voor het meelezen en leveren van feedback op dit rapport. 12

13 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt 3. Inleiding Anticoagulantia 3.1 Geneesmiddelengroep antitrombotica Vitamine K-antagonisten zijn meer dan 60 jaar geleden ontdekt. Omdat runderen beschimmelde zoete klaver hadden gegeten, ontwikkelden ze een ernstige bloedingsziekte. Ontdekt werd dat de stof cumarine uit deze klaver een antistollingsmiddel was. In 1940 kon de stof chemisch geproduceerd worden en begonnen de eerste studies ter preventie van trombose. Het aantal trombose gevallen verminderde spectaculair. Wel deden zich bloedingsproblemen voor en een tegengif was nog niet bekend1. Cumarines worden tegenwoordig aangeduid als vitamine K-antagonisten (VKAs), vanwege hun invloed op de vitamine K-cyclus en het feit dat niet alle cumarines de bloedstolling beïnvloeden. Tegenwoordig worden deze vitamine K-antagonisten wereldwijd veel gebruikt om de natuurlijke stollingsneiging van het bloed te onderdrukken en om een trombose of embolie te behandelen of te voorkomen. In Nederland zijn acenocoumarol en fenprocoumon, net als in de meeste Europese landen, veel gebruikte antistollingsmiddelen. Warfarine is een middel dat veel gebruik wordt in Noord-Amerika, Scandinavië en het Verenigd Koninkrijk2. Antitrombotica kunnen worden onderverdeeld in anticoagulantia, trombocytenaggregatieremmers, trombolytica en overige antitrombotica. Anticoagulantia kunnen weer worden onderverdeeld op grond van hun werkingsmechanisme in direct werkende (heparine) en indirect werkende (vitamine K-antagonist) anticoagulantia.3,4 Sinds 2008 zijn nieuw orale anticoagulantia, ook wel vitamine K Orale AntiCoagulantia (NOAC), genoemd, op de markt gekomen. Deze NOACs zijn een nieuwe klasse anticoagulantia. De NOACs, apixaban, dabigatran, edoxaban en rivaroxaban zijn in Nederland geregistreerd Werkingsmechanisme Verschillende anticoagulantia hebben elk hun eigen aangrijpingspunt in de stollingscascade. Een VKA remt de synthese van de vitamine-k-afhankelijke stollingsfactoren. Acenocoumarol (kortwerkend), fenprocoumon (langwerkend) en warfarine werken door de remming van het enzym vitamine K-epoxide-reductase. De vitamine K-cyclus wordt onderbroken, zodat er een tekort is aan vitamine K voor de stollingsfactoren II, VII, IX, protein-c en S. Van de NOACs is dabigatran een trombineremmer (factor II-remmer), die de vorming van fibrine uit fibrinogeen remt. Het remt zowel het vrije als het fibrinogeen gebonden trombine en de trombine geïnduceerde plaatjesaggregatie. Apixaban, edoxaban en rivaroxaban zijn factor-xa-remmers en remmen selectief het geactiveerde stollingsfactor Xa. Hierdoor wordt de vorming van zowel trombine als stolsel geremd5. 13

14 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt 3.3 Selectie geneesmiddelen Om ervoor te zorgen dat alleen relevante geneesmiddelen worden beoordeeld, wordt van tevoren een selectie gemaakt (tabel 1). Hierbij worden de volgende criteria gehanteerd: Maximaal 10 in Nederland verkrijgbare geneesmiddelen Meest frequent voorgeschreven geneesmiddelen; op basis van prescriptiecijfers (GIPeilingen) Expert opinion (er wordt voor gezorgd dat alle geneesmiddelklassen/ -karakteristieken vertegenwoordigd zijn in de selectie; er is ruimte voor veelbelovende geneesmiddelen die nieuw op de markt zijn en daardoor nog geen hoog prescriptiecijfer hebben) De lijst van te beoordelen preparaten wordt door de projectgroep vastgesteld. GIPeilingen Via het Zorginstituut Nederland ontvingen we via GIPeilingen de gegevens van het aantal VKA- en NOACgebruikers in 2014 in Nederland. Deze zijn weergegeven in tabel 1. Tabel 1. Gebruikers van VKAs en NOACs in Nederland gebruikers totaal (mannen en vrouwen) (raming totale populatie zorgverzekeringswet -verzekerden) jaar jaar 75 jaar Werkzame stof Acenocoumarol Fenprocoumon Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Edoxaban * Warfarine * Edoxaban is recent geregistreerd (juni 2015), maar nog niet op de markt in Nederland. + Warfarine (VKA) is niet in Nederland geregistreerd, maar wordt wereldwijd veel gebruikt, ook in studieverband en is om die reden in de beoordeling betrokken Argumentatie van geneesmiddelenselectie Het Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIPeiling) van het Zorginstituut Nederland geeft inzicht in de ontwikkelingen van het gebruik van geneesmiddelen. Gegevens zijn opgevraagd over het gebruik door ouderen in 2014 van de middelen acenocoumarol, fenprocoumon en rivaroxaban, dabigatran en apixaban. Op basis van de gegevens van de GIPeiling wordt door de ouderen van 75 jaar en ouder acenocoumarol het meeste gebruikt, gevolg door fenprocoumon. Van de NOACs wordt rivaroxaban door de totale groep ouderen van 65 jaar en ouder het meeste gebruikt. Specifiek voor de ouderen van 75 jaar en ouder wordt dabigatran iets meer gebruikt dan rivaroxaban. In 2014 wordt apixaban door ouderen nog weinig gebruikt ten opzichte van rivaroxaban en dabigatran, omdat het later beschikbaar is gekomen. Edoxaban is in juni 2015 geregistreerd in Nederland, gebruiksgegevens zijn derhalve nog niet beschikbaar. Omdat dit geneesmiddel in de nabije toekomst wel voorgeschreven gaat worden, is besloten om dit middel mee te nemen in dit rapport. 14

15 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt Warfarine is een geneesmiddel dat niet in Nederland is geregistreerd. In plaats daarvan wordt in Nederland acenocoumarol of fenprocoumon gebruikt. Omdat warfarine veel wordt toegepast in andere landen van Europa en in trials is gebruikt, is gekozen om warfarine ook mee te nemen in dit rapport. Lareb Bijwerkingencentrum Lareb heeft voor de VKAs en NOACs specifiek de bijwerkingen bij ouderen aangeleverd. Dit betreft een overzicht uit de database van Lareb op 14 december 2015, van vermoede bijwerkingen van anticoagulantia bij patiënten van 71 jaar en ouder. Deze gegevens zijn terug te vinden in Hoofdstuk 5 en in de beoordelingsmodellen per geneesmiddel. 15

16 4. Uitgangspunten beoordeling VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt 4.1 Vaststellen indicatie Vitamine K-antagonisten (VKAs) worden voorgeschreven voor kortdurende en vooral langdurige behandelingen. Kortdurend worden ze onder andere toegepast bij diep veneuze trombose (DVT), longembolieën en bij atriumfibrilleren om trombo-embolieën te voorkomen. Ook zijn ze kortdurend gebruikt bij bioprothesen ter vervanging van een hartklep of bij een acuut hartinfarct om DVT en intraventriculaire trombose te voorkomen. Een langdurige toepassing van VKAs kan plaatsvinden na een hartinfarct, recidiverende veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, atriumfibrilleren, hartklepgebreken of na implantatie van een mechanische hartklepprothese. vitamine K Orale Anticoagulantia (NOACs) kunnen worden voorgeschreven worden bij diep veneuze trombose, atriumfibrilleren en profylaxe bij heup- en knieprothesen in de preventie en behandeling van diep veneuze trombose, longembolie en diverse trombo-embolieën. 5 Door de projectgroep worden de indicaties preventie en behandeling van diep-veneuze trombose, longembolieën en preventie van diverse trombo-embolieën bij non-valvulair atriumfibrilleren en in de profylaxe bij heup- en knieprothesen als belangrijkste indicaties bij ouderen gezien. 4.2 Keuze referentiegeneesmiddel In de NHG-standaard 2015 worden voor preventie van diepe veneuze trombose en longembolie VKAs aanbevolen. Voor atriumfibrilleren vermeldt de NHG-standaard specifiek als orale anticoagulantia een VKA: fenprocoumon of acenocoumarol. Direct werkende orale anticoagulantia kan volgens de NHG-standaard-2015 alleen worden voorgeschreven, wanneer de patiënt jonger is dan 80 jaar, relatief weinig comorbiditeit, een goede nierfunctie (GFR > 50 ml/min) en goede therapietrouw van toepassing zijn. Wanneer niet wordt voldaan aan deze voorwaarden, wordt het gebruik van een NOAC niet geadviseerd door de NHG. 6 Op basis van de gegevens van de GIPeiling wordt door de ouderen van 75 jaar en ouder acenocoumarol het meeste gebruikt, daarom wordt dit geneesmiddel als referentiegeneesmiddel gekozen in dit rapport. Wereldwijd wordt warfarine het meest voorgeschreven en veel gebruikt in onderzoeken. In Nederland is dit geneesmiddel echter niet geregistreerd. Dit geneesmiddel wordt daarom niet gekozen als referentiegeneesmiddel, maar wel meegenomen in dit rapport omdat de NOACs in studieverband vaak hiermee zijn vergeleken. 4.3 Vaststellen klinisch relevante eindpunten Effectiviteit Preventie van diepe-veneuze trombose, longembolie en/of preventie van trombo-embolieën bij atriumfibrilleren zijn indicaties voor het gebruik van VKAs of NOACs. Het doel van de medicatie is om trombo-embolische processen te voorkomen. Definitie van het klinisch relevante voordeel is: het uitblijven van trombo-embolische complicaties en het niet optreden van bloedingen waarbij de NNT en NNH worden gewogen. Onderzoek naar de effectiviteit van VKAs en NOACs bij ouderen is regelmatig uitgevoerd. In onderzoek worden diverse eindpunten, gericht om de vermindering van bloedstolling, aangehouden om te kunnen indiceren of het geneesmiddel een effect heeft. 16

17 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt Als eindpunten in dit rapport is gekozen voor: Diep veneuze trombose (DVT)/ Veneuze trombose (VTE) Pulmonaire embolie (PE) Beroerte/ Systemische embolie (SE) Tijdelijke ischemische aanval (TIA: transient ischemic attack) Bijwerkingen Ondanks dat de VKAs en NOACs efficiënt kunnen zijn in het voorkomen van bloedstolsels, kunnen ze ook voor bijwerkingen zorgen. Deze bijwerkingen hebben vooral te maken met het veroorzaken van bloedingen doordat de bloedstolling geremd wordt. De projectgroep is van mening dat de volgende bijwerkingen het meest relevant zijn bij kwetsbare oudere patiënten: Ernstige bloedingen (fatale bloeding en/of een bloeding in kritiek orgaan (bijvoorbeeld: intracraniaal, intraoculair, intraspinaal) en/of de bloeding veroorzaakt een daling van het hemoglobine niveau van 2g/dl (1,24 mmol L -1 ) of meer, waarvoor twee of meer units bloed transfusie nodig is) Klinisch relevante bloedingen (hemodynamische instabiliteit met een systolische bloeddruk lager dan 100 mmhg en een polsfrequentie hoger dan 100/min op het moment van presentatie in het ziekenhuis) Gastro-intestinale bloedingen Hersenbloedingen Dodelijke bloedingen In de onderzoekartikelen worden de risico s op diverse manieren aangeduid: (de uitkomst 1=geen effect en dit is in grote lijnen voor OR, RR en HR hetzelfde) Odds Ratio (OR): de maat voor een associatie tussen een blootstelling en een uitkomst. De OR staat voor de kans dat een uitkomst voorkomt als resultaat aan een bepaalde blootstelling, vergeleken met de kans dat de uitkomst voorkomt bij de afwezigheid aan deze blootstelling. Risk Ratio (RR): de verhouding van de risico's op ziekte of andere toestand in twee verschillende populaties of bij twee verschillende behandelingen. Hazard Ratio (HR): de relatieve kans op een uitkomst wanneer de analyse gebeurt met behulp van een Coxregressiemodel. 17

18 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt 5. Vergelijking geneesmiddelen binnen geneesmiddelengroep De beschreven studies in dit rapport betreffen studies naar de effectiviteit en bijwerkingen bij vitamine K-antagonisten (VKAs) en vitamine K Orale Anticoagulantia (NOACs), die zich richten op de oudere patiënten (inclusiecriterium veelal patiënten ouder dan 75 jaar). Dit zijn niet altijd kwetsbare ouderen, omdat gerandomiseerde klinische studies vooral gezonde ouderen includeren. Bij gezonde ouderen is er minder vaak sprake van comorbiditeit of polyfarmacie en hebben patiënten minder cognitieve en fysieke beperkingen, waarmee ze verschillen van de gemiddelde kwetsbare oudere patiënt. 7 De kwaliteit van de studies volgens GRADE voor acenocoumarol: laag/erg laag en fenprocoumon: laag/erg laag, bijlage IV, tabel 1.1, 1.9). De kwaliteit van de studies volgens GRADE: apixaban: gemiddeld/laag, dabigatran: gemiddeld/laag, edoxaban: gemiddeld, rivaroxaban: gemiddeld/laag, bijlage IV, tabel 1.3, 1.5, 1.7, 1.11). Voor studies die zijn uitgevoerd voor de algemene populatie, zijn soms ook subgroep analyses bij ouderen van 75 jaar en ouder uitgevoerd. Of de resultaten van deze subgroep analyses betrouwbaar zijn en zo de oudere populatie goed vertegenwoordigen is niet altijd duidelijk. De randomisatie in deze studies is niet altijd gedaan op basis van leeftijd, zodat het niet mogelijk is om confounders (bijvoorbeeld aspirine gebruik en nierinsufficiëntie) uit te balanceren over de groepen 8. Hierdoor is niet met zekerheid aan te nemen dat dit de kwetsbare oudere patiënt betreft. Dit maakt de interpretatie van de studies lastig. Het onderling vergelijken van de verschillende VKAs en NOACs wordt bemoeilijkt door de kleine aantallen oudere patiënten die in een onderzoek zijn meegenomen, de lage frequentie van het optreden van bijwerkingen, het gebruik van verschillende eindpunten in een onderzoek, het gebruik van verschillende doseringen, het verschil in duur van het onderzoek en de verschillende inclusie- en exclusiecriteria in de verschillende onderzoeken. Wat het vergelijken ook bemoeilijkt is dat voor warfarine in de onderzoeken meestal een INR van 2,0-3,0 wordt aangehouden, terwijl in Nederland een INR wordt aanbevolen van INR van 2,5-3,5, met aanvullend een ruimere therapeutisch gebied INR: 2-3,5. Deze waarden worden aanbevolen door de Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT). Sinds 1 januari 2016 conformeert de FNT zicht aan de internationale INR-waarden van 2,0-3,0 voor de 1e intensiteitsgroep en INR-waarden van 2,5-3,5 voor de 2e intensiteitsgroep. Tot intensiteitsgroep 1 behoren onder andere: (cerebrale/arteriële embolie bij) atriumfibrilleren, 1e DVT been/bekken, arm of overige locaties (zonder adequate cumarinetherapie), 1e longembolie (zonder adequate cumarinetherapie) vallen binnen de 1e intensiteitsgroep. Eveneens valt profylaxe heupprothese, knieprothese, bij chirurgische ingrepen, immobilisatie binnen intensiteitsgroep 1. Tot intensiteitsgroep 2 behoren: (recidief) cerebrale of arteriële embolie, recidief DVT been/bekken, arm, overige locaties of longembolie recidief tijdens adequate cumarinetherapie. Bij het gebruik van VKAs speelt de kwaliteit van trombosedienst ook een rol. Een verschil van 10-20% in variatie bestaat tussen de onderlinge trombosediensten voor een gemiddelde binnen streef INR bereik. Dit heeft mogelijk consequenties voor de generaliseerbaarheid naar de praktijk, waarbij de instelling op VKAs mogelijk minder goed is dan in de setting van een klinische trial. 9 Wat betreft de vergelijking van de verschillende VKAs en NOACs in effectiviteit en veiligheid kon ADDIS voor een klein deel bijdragen. alle onderzoeken gaven de getallen weer voor het aantal patiënten dat een trombose kreeg. Daarbij werden niet alle uitkomsten in Odds Ratio of Risk Ratio weergegeven, maar bijvoorbeeld in Hazard Ratio. In ADDIS konden daarom niet alle gegevens van de artikelen worden verwerkt. 18

19 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt 5.1 Effectiviteit Evidence voor effectiviteit bij de oude patiënt (Voor een uitgebreide beschrijving van de afzonderlijke studies wordt verwezen naar bijlage V). In de onderzoeken van acenocoumarol en fenprocoumon naar de effectiviteit betreft het merendeel van de onderzoeken niet de oudere, kwetsbare patiënt. Op basis van leeftijd (> 75 jaar) wordt in dit rapport gesproken van een oude patiënt. Met acenocoumarol is één studie met een behandelduur van 1 jaar, bij ouderen van 75 jaar en ouder gedaan, acenocoumarol is niet significant effectiever in de preventie van VTE in vergelijking met enoxaparine. 10 Effectiviteit NOACs bij de oude patiënt voor de indicatie VTE op het eindpunt veneuze trombose Apixaban is in 2 RCTs (AMPLIFY, AMPLIFY-EXT) onderzocht, met een behandelduur van 6-12 maanden voor het eindpunt VTE. Apixaban in vergelijking met enoxaparine/ warfarine/aspirine is niet inferieur in de preventie van veneuze trombose bij ouderen van 75 jaar en ouder. 7,8,11 Dabigatran is onderzocht in 3 RCTs (RE-COVER I, II en REMEDY) met een behandelduur van 6 maanden. Dabigatran is niet inferieur in vergelijking met warfarine, voor de preventie van veneuze trombose bij patiënten van 75 jaar en ouder. 8,11 Edoxaban is onderzocht in een RCT (HOKUSAI) met een behandelduur van 3-12 maanden. Een subgroep analyse van patiënten van 75 jaar en ouder toont een significante vermindering aan in het risico op veneuze trombose bij edoxaban in een lage dosering (30 mg) in vergelijking met heparine/warfarine. 11 Rivaroxaban is onderzocht in 4 RCTs (EINSTEIN-PE, -DVT, - extension en MAGELLAN) met een behandelduur van 3 12 maanden. Rivaroxaban is niet inferieur voor patiënten van 75 jaar in ouder in de preventie van veneuze trombose in vergelijking met de controle (enoxaparine/ warfarine/ acenocoumarol/placebo). 7,8,11 Effectiviteit NOACs bij de oude patiënt voor de indicatie preventie trombo-embolieën bij atriumfibrilleren op het eindpunt beroerte/ systemische embolie Apixaban is in 2 RCTs (ARISTOTLE, AVERROES) en een fase II studie (ARISTOTE-J) onderzocht voor het eindpunt beroerte/systemische embolie, met een behandelduur van 3 maanden tot 1,8 jaar. Apixaban in vergelijking met warfarine/aspirine is niet inferieur in de preventie van veneuze trombose bij ouderen van 75 jaar en ouder. 7,8 Dabigatran is onderzocht in 1 RCT (RE-LY), met als behandelduur 2 jaar. In de preventie van beroerte of systemische embolie lijkt er voor dabigatran in vergelijking met warfarine een trend richting effectievere preventie te zijn bij de oudere patiënt. Voor de hoge dosering van 150 mg tweemaal daags is een significant afname in risico aangetoond, dit was voor de lagere dosering (110 mg tweemaal daags), die bij ouderen wordt aanbevolen, niet significant. 7,8 Het statistisch significante verschil bij de dosering van dabigatran 150 mg tweemaal daags is niet bevestigd in een cohort studie. 12 Edoxaban is onderzocht in een RCT (ENGAGE-AF-Timi 48) met een behandelduur van 2,8 jaar. Edoxaban is niet inferieur ten opzichte van warfarine bij de oudere patiënt in de preventie van beroerte of systemische embolie. 8 Rivaroxaban is onderzocht in 1 RCT (ROCKET-AF) met een behandelduur van 1,9 jaar. Rivaroxaban is niet inferieur ten opzichte van conventionele therapie in de preventie van beroerte of systemische embolie bij de oudere patiënt. 7 19

20 VKAs en NOACs - Geneesmiddelbeoordeling voor de (kwetsbare) oude patiënt Effectiviteit NOACs bij de oude patiënt voor de indicatie preventie VTE bij een heup- of knievervangingsoperatie op het eindpunt VTE Dabigatran (150 mg) is onderzocht in 2 RCTs (RE-MODEL, RE-NOVATE) voor het eindpunt VTE, met een behandelduur van 91 tot 97 dagen. Dabigatran is voor patiënten ouder dan 75 jaar niet inferieur in vergelijking met enoxaparine bij een totale knievervangingsoperatie (RR 1,02 95% BI 0,73-1,42) en geeft significant minder VTE bij heupvervangingsoperatie (RR 0,34 95% BI 0,14-0,82). 13 Dabigatran (150 mg) is in twee retrospectieve cohortstudies vergeleken met enoxaparine, met een behandelduur van dagen, op de eindpunten VTE, DVT en PE. Dabigatran is niet inferieur in de preventie van VTE (OR 0,81 95% BI 0,36-1,84) en DVT (OR 1,06 95% BI 0,25-4,43) en het aantal PE events is laag en nagenoeg gelijk aan elkaar (0 events versus 1 event) In 9 trials, waarbij patiënten geïncludeerd zijn, was het risico op VTE en VTE-gerelateerde sterfte voor ouderen ( 75 jaar) die een operatie aan de gewrichten ondergingen voor NOACs vergelijkbaar aan LMWH (OR 0,62 95% BI 0,30-1,26). 16 Number needed to treat bij de oude patiënt De number needed to treat geeft het aantal patiënten aan dat behandeld moet worden met het onderzochte middel ten opzichte placebo, om 1 event meer te voorkomen gedurende de studieperiode. Dit kan alleen worden berekend bij de studies die langer dan 3 maanden hebben geduurd, meer dan 100 patiënten includeerden en waarbij vergeleken is met warfarine. Voor acenocoumarol en fenprocoumon kan de number needed to treat bij de oudere patiënt niet worden bepaald. Voor warfarine is dit bestudeerd: er moeten 21 patiënten behandeld worden met warfarine gedurende maximaal 3 jaar, om 1 embolie/beroerte te voorkomen. Dit betreft niet specifiek de oude patiënt (gemiddelde leeftijd: 74,2 (38-91) jaar). De NOACs zijn niet met placebo vergeleken maar met warfarine. Er moeten oude patiënten (> 75 jaar, indicatie AF) en oude patiënten (> 75 jaar, indicatie DVT) met NOACs worden behandeld om 1 event meer te voorkomen ten opzichte van behandeling met warfarine. Voor de uitgebreide beschrijving zie bijlage III. Op basis van vier klinische trials is door Kumana et al. (2016) de Relatieve Risico Reductie en de number needed to treat berekend voor de uitkomsten preventie beroerte/systemische embolie, bloedingen en sterfte voor de NOACs apixaban, dabigatran, rivaroxaban en edoxaban in vergelijking met warfarine. De NOACs zijn niet inferieur aan warfarine in de preventie van beroerte/se. De Relatieve Risico Reductie is 12-33% en de Number needed to treat (NNT)/jaar waarden zijn groot: Voor alle NOACs is er een vermindering in het risico op een hemorragische beroerte, de RRR was 42-74% en de NNT/jaar was Het risico op een ernstige bloeding was vergelijkbaar voor alle groepen. Apixaban toonde een lagere NNT/jaar aan voor de uitkomst sterfte dan voor de uitkomst preventie van beroerte/systemische embolie. 17 Time to benefit De time to benefit (TTB) voor acenocoumarol is op basis van de studies niet te bepalen omdat er geen placebo gecontroleerde studies zijn gevonden. In de preventie van veneuze trombose en beroerte/systemische embolie, is de TTB voor fenprocoumon rond de 2 jaar of korter en voor warfarine tussen de 1,3 jaar en 3 jaar. 20