Ernstig linker hartfalen en anesthesie - een dualiteit Biedt Xenon anesthesie de oplossing?

Transcriptie

1 Vrije Universiteit Brussel Faculteit Geneeskunde en Farmacie Ernstig linker hartfalen en anesthesie - een dualiteit Biedt Xenon anesthesie de oplossing? Scriptie ingediend tot het behalen van de academische graad van Master in de Geneeskunde Auteur: Annelies Scholliers Promotor: Prof. Dr. Jan Poelaert Academiejaar

2 I ll imitate the pities of old surgeons To this lost limb, who ere they show their art Cast one asleep, then cut the diseased part. - Thomas Middleton ( ) i

3 Abstract TITEL Severe left heart failure and anesthesia - a duality. Does Xenon anesthesia offers a solution? OBJECTIVE To determine whether Xenon provides a more stable anesthesia compared to desflurane in patients with left ventricular heart failure. BACK- GROUND Xenon shows great promise as a very stable anesthetic, suitable for the most cardiovasculair unstable patients. Desflurane, on the other hand, is known for having cardiac depressant properties. This study strives to compare cardiovasculair changes in patients anesthetized with desflurane versus patients anesthetized with xenon. ME- THODS During a two year periode, 31 patients were included in this study. Patients were randomized in a desflurane group and a xenon group. After a standardized induction of anesthesia with etomidate a first transesophageal echocardiogram (TEE) was performed in both groups. After the first TEE the anesthetic was changed to desflurane or xenon. When 1 MAC was achieved, a second TEE took place. RESULTS Patients ondergoing anesthesia with xenon had a worse baseline cardiac funtion (lower left ventricular end-diastolic area index and a lower stroke volume index). However, these patients were more stable during anesthesia compared with patients in the desflurane group. There was no significant change of the stroke volume indexed for body surface area in the xenon group while there was a significant drop in de desflurane group. In the xenon group there was an inclination towards a higher afterload without statistical significance. CONCLUSIONS Our study confirms the previous findings with regards to the cardiovasculair properties of xenon. A study with more patients is necessary to confirm and deepen these findings. ii

4 Inhoudsopgave 1 Inleiding 1 2 Theoretische achtergrond Intraveneuze anesthetica Inhalatie-anesthetica Xenon Cardiale fysiologie Echocardiografie Materiaal en Methoden 12 4 Resultaten 14 5 Discussie 20 iii

5 Lijst van figuren 2.1 De atomische configuratie van xenon Wigger diagram van de hartcyclus Factoren die de preload beïnvloeden Frank Starling curve Factoren die het slagvolume (en dus hartdebiet) bepalen PW Doppler gebruikt om de E en A golf te meten Overzicht van de verschillende snelheidsmetingen ter hoogte van het linker ventrikel Stroomdiagram van het studieverloop iv

6 Lijst van tabellen 2.1 Effect van intraveneuze anesthetica op verschillende orgaansystemen MAC% waarden van inhalatie-anesthetica Bloed-gas partitie coëficiënt van inhalatie-anesthetica Biometrische data van geïncludeerde patiënten Vergelijking tussen de waarden in de Xenon groep en in de desfluraan groep tijdens de eerste TEE Waarden van de desfluraan en xenon groep na de tweede TEE Vergelijking van data verkregen in de desfluraan groep Vergelijking van data verkregen in de xenon groep Poweranalyse van de afterload parameters (ESPx ESA, Ea en SVRI) voor de desfluraan en xenon groep v

7 Lijst met afkortingen A-golf AV max AVA BMI CWD DBP E-golf Ea EDV ESA ESP ET GABA A -receptor HR LVEDA LVEDA LVEDAI LVEF LVESA LVESWS MAC atrial wave golf aortic valve peak velocity aortic valve area body mass index continious wave Doppler diastolische bloeddruk early wave golf arteriële elastantie einddiastolisch ventriculair volume eind-systolische oppervlakte eind-systolische druk ejection time γ-aminoboterzuur type A receptor hartritme linker ventrikel eind-diastolisch volume area linker ventrikel einddiastolische area linker ventrikel eind-diastolische area index linker ventrikel ejectiefractie linker ventrikel eind-systolisch volume area linker ventrikel eind systolische wand stress minimale alveolaire concentratie vi

8 Lijst met afkortingen MAP NMDA-receptor PACU PW Doppler SBP SVI SVRI TBSA TDI TEE TVI Xe gemiddelde arteriële druk N-methyl-D-aspartaat receptor post Anesthesia Care Unit pulsed wave Doppler systolische bloeddruk slagvolume index systeem vasculaire weerstand index total body surface area tissue Doppler imaging transoesofagale echo time velocity integral xenon vii

9 1 Inleiding 1290 voor Christus. Een pijl in de knie. Kreunend stuikt Ankhu door de benen. Al maanden is de strijd aan de gang, maar de inname van Kadesh is nog geen stap dichterbij. Ankhu wordt van het slagveld gedragen. Ver achter de frontlinie ligt de tent van de hogepriester van Ptah. De pijn is ondraaglijk. Een handvol maanzaadjes [1] worden in de mond van Ankhu gepropt. Hij zakt weg in een zalige roes Gal, naalden van een spar, enkele blaadjes van de heggenrank, sla, azijn, nachtschade en opium [2]. Al uren staat het brouwsel te trekken in een ketel met wijn. Nu is het klaar. Rohesia schept er een beker uit en stapt behoedzaam naar binnen. Arthur heeft al maanden last van een ontstoken been. De barbier staat al klaar met zijn uitgebreid instrumentarium. Na enkele slokken valt Arthur in een diepe slaap Het wordt muisstil in de Ether Dome wanneer William T.G. Morton de zaal binnenstapt. Hij heeft een inhalator bij, gevuld met etherdampen. Zachtjes zet hij hem aan de lippen van Edward Abbott. Na enkele diepe zuchten valt Edward in slaap. Hij wordt pas wakker nadat de tumor in zijn nek verwijderd is [3]. Hoewel de huidige hoogtechnologische discipline mijlenver staat van de eerste primitieve stappen, wordt anesthesie al eeuwen toegepast. Ook vandaag nog worden er met de regelmaat van een klok opwindende ontdekkingen gedaan. Het gebruik van xenon als anestheticum is daar een voorbeeld van. Hoewel de eerste anesthesie met xenon al in 1951 plaatsvond, geraakte het edelgas in de vergetelheid (onder andere door de zeer hoge kostprijs). In het laatste decenium is er echter meer belangstelling dan ooit gezien de mogelijk zeer stabiele cardiovasculaire eigenschappen van dit gas. Deze thesis handelt over het gebruik van xenon bij patiënten met een ernstig gestoorde linker ventrikelfunctie. Deze kwetsbare patiëntengroep heeft het vaak moeilijk tijdens een anesthesie, ten gevolge van lastig te controleren hemodynamische schommelingen. Xenon zou voor deze selecte groep patiënten een oplossing kunnen bieden. Een aantal studies konden reeds in vivo (met andere woorden: tijdens een operatie) de gunstige cardiovasculaire effecten van xenon bevestigen. Er zijn echter nog geen studies gepubliceerd die xenon vergelijken met desfluraan na inductie van de anesthesie met etomidaat. Deze thesis hoopt deze lacune te vullen. 1

10 Hoofdstuk 1. Inleiding Na inductie met etomidaat werd een eerste transoesofagale echo van het hart uitgevoerd. Vervolgens werd overgeschakeld op desfluraan dan wel xenon en werd een tweede echo uitgevoerd. De cardiale en hemodynamische veranderingen werden genoteerd. De verkregen waarden werden vergeleken, zowel binnen de twee groepen zelf als tussen de desfluraan en xenon groep. Na analyse van de resultaten bleek dat de patiënten in de xenon groep een globaal slechtere baseline hartfunctie hadden maar dat deze patiënten wel stabieler bleven tijdens de anesthesie. In de xenon groep bemerkten we ook een neiging tot hogere afterload tijdens de tweede TEE maar dit kon niet statistisch bevestigd worden. Mijn dank gaat naar professor dr. Poelaert voor zijn constante steun bij het uitwerken van deze studie. Annelies Scholliers 3 mei

11 2 Theoretische achtergrond Anesthesie is een medicatie-geïnduceerde, reversibele staat die wordt gekenmerkt door een veranderd bewustzijn, amnesie, analgesie en akinesie [4]. Dit zijn ingrijpende fysiologische veranderingen, waarbij de anesthesist ernaar streeft om de verschillende vitale functies van de patiënt binnen de normale limieten te houden. Een anesthesie bestaat uit drie grote fasen: de inleiding (of inductie), de peroperatieve fase en de uitleiding [5]. Tijdens de inductie wordt de patiënt in slaap gebracht. Bij volwassenen gebeurt dit typisch door injectie van een intraveneus anestheticum. Tijdens een operatie moeten de vitale functies strikt binnen de aanvaardbare limieten gehouden worden. De patiënt blijft gesedeerd door continue inhalatie van gassen of door blijvende toediening van een intraveneus anestheticum. Uiteraard moet ook voor voldoende pijnstilling worden gezorgd. Dit kan door regelmatige toediening van zowel niet-opioïde als opioïde analgetica. De uitleiding tot slot heeft als doel de patiënt zo snel en zo comfortabel mogelijk te laten ontwaken. Verdere post-operatieve opvolging gebeurt op een gespecialiseerde verpleegeenheid, de Post Anesthesia Care Unit (PACU ). 2.1 Intraveneuze anesthetica Gekende intraveneuze anesthetica zijn: propofol, etomidaat en ketamine. Propofol en etomidaat werken door binding op de γ-aminoboterzuur type A receptor (GABA A -receptor ). Anesthesie ontstaat door inhibitie van het reticulair activatiesysteem (RAS) en potentialisatie van de inhiberende effecten van γ-aminoboterzuur. Niet alle intraveneuze anesthetica werken echter op deze GABA A - receptor. Ketamine werkt bijvoorbeeld op de N-methyl-D-aspartaat receptor (NMDA-receptor ) [6]. Hoewel propofol en etomidaat hun aangrijpingspunt op dezelfde receptor hebben, zijn er grote chemische en farmacokinetische verschillen. Dit resulteert in verschillende cardiovasculaire, respiratoire en cerebrale effecten. Door cardiovasculaire depressie kan propofol een diepe hypotensie veroorzaken. Etomidaat veroorzaakt de minste cardiovasculaire depressie, maar is minder geschikt om een anesthesie te onderhouden gezien het risico op adrenocorticale suppressie [7]. Etomidaat is met andere woorden een typisch agens voor inductie van anesthesie, maar zal zelden gebruikt worden om een anesthesie te onderhouden. Propofol is zowel geschikt voor inductie als onderhoud van een 3

12 Hoofdstuk 2. Theoretische achtergrond anesthesie. De cardiodeprimerende effecten van de meeste intraveneuze anesthetica zorgen voor een uitdaging bij inductie van patiënten met ernstig linker ventrikelfalen. Cardiovasculair Respiratoir Cerebraal HR MAP DR BDIL CBF ICP Propofol 0 0 Etomidaat 0 0 Tabel 2.1: Effect van intraveneuze anesthetica op verschillende orgaansystemen. HR = hartslag, MAP = mean arterial pressure, DR = ademhalingsdepressie, BDIL = brochodilatatie, CBF = cerebral blood flow, ICP = intracraniële druk. Tabel aangepast uit [6], pag Inhalatie-anesthetica Naast de intraveneuze anesthetica bestaan ook gassen en dampen om een patiënt in een staat van anesthesie te brengen. Inductie van anesthesie met gassen gebeurt typisch bij kinderen. De meest gebruikte inhalatie-anesthetica zijn: isofluraan, desfluraan en sevofluraan. De minimale alveolaire concentratie (MAC ) is een maat voor het anesthetisch vermogen van het inhalatie-anestheticum. Het is de minimale alveolaire concentratie van het gas bij één atmosfeer waarbij 50% van de patiënten niet meer reageert op een standaard chirurgische stimulus (insnede in de buik) [8]. Een MAC waarde laat ons met andere woorden toe de potentie van de verschillende inhalatie-anesthetica met elkaar te vergelijken. De MAC daalt met de leeftijd (6% per 10 jaar). De MAC daalt ook bij hypothermie, hyperthermie, anemie, hypoxie en hypotensie. Er is onder andere een stijging van de MAC bij kinderen (de standaard MAC is berekend op volwassenen) en bij hypernatriëmie [6]. MAC% Isofluraan 1.2 Desfluraan 6.0 Sevofluraan 2.0 Tabel 2.2: MAC% waarden voor een gemiddelde volwassen persoon van 30 tot 55 jaar oud bij één atmosfeer. Tabel overgenomen uit [6], pag Een andere belangrijk gegeven is de bloed-gas partitie coëfficiënt. Dit beschrijft de oplosbaarheid van een inhalatie-anesthetica in het bloed. Het is een maat voor de snelheid waarmee het anestheticum wordt opgenomen -maar ook geëlimineerd- uit het lichaam [9]. Hoe hoger de bloed-gas partitie coëfficiënt, hoe trager de uptake en eliminatie van het gas. 4

13 Hoofdstuk 2. Theoretische achtergrond Bloed-gas partitie coëfficiënt (± SD) Isofluraan 1.45 ± 0.12 Desfluraan 0.57 ± 0.04 Sevofluraan 0.74 ± 0.06 Tabel 2.3: Bloed-gas partitie coëficiënt van inhalatie-anesthetica. SD = standaarddeviatie. Tabel overgenomen uit [9]. 2.3 Xenon Xenon (Xe ) is het 54 ste element in de tabel van Mendeljev. Het is een edelgas; dit wilt zeggen dat de buitenste elektronenschil volledig gevuld is. Figuur 2.1: De atomische configuratie van xenon. Wikimedia Commons Xenon werd ontdekt in 1898 door de Schotse chemicus William Ramsay. Enkele decennia later kwam de eerste xenonlamp al op de markt. In 1939 ontdekte een Amerikaanse legerofficier, Albert R. Behnke Jr., dat xenon ook anesthetische eigenschappen bezit. Hij vond dit naar aanleiding van een onderzoek naar dieptedronkenschap (stikstofnarcose) bij diepzeeduikers [10]. De eerste succesvolle anesthesie met xenon vond plaats in De anesthesie werd uitgevoerd door Stuart C. Cullen [10]. Xenon heeft veel kenmerken van een ideaal anestheticum. Het is geur- en kleurloos. Bovendien heeft xenon een kleine bloed-gas partitie coëfficiënt (ongeveer 0.115), waardoor er een snelle inductie en uitleiding is [11]. Xenon kent ook een gunstig cardiovasculair profiel met weinig depressie van de myocardfunctie. Dit werd onder andere aangetoond op geïsoleerde harten van cavia s in een studie van Stowe et. al [12]. Er was een stabiele hartslag, bewaarde flow in de coronairen en geen verhoging van de myocardiale zuurstofconsumptie. Integendeel, xenon zorgt zelfs voor een verlaging van het cardiale zuurstofverbruik [13]. Deze gunstige eigenschappen zijn waarschijnlijk te wijten aan een combinatie van directe myocardiale effecten en inhibitie van indirecte effecten door catecholamines [14]. 5

14 Hoofdstuk 2. Theoretische achtergrond Er zijn ook analgetische eigenschappen toegeschreven aan xenon. Vermoedelijk komt deze pijnstillende component door inhibitie van de NMDA-receptor [15]. Tot slot werkt xenon neuroprotectief, waarschijnlijk opnieuw door inhibitie van de NMDA-receptor. In tegenstelling tot ketamine (ook een NMDA-receptor inhibitor) kent xenon geen neurotoxiciteit. Waarschijnlijk is de neurotoxiciteit van ketamine te wijten aan beïnvloeding van de dopaminerge pathways [16]. Verschillende klinische trials hebben reeds de veiligheid van xenon aangetoond in patiëntenpopulaties met zware cardiovasculaire belasting ([17], [18]). Xenon lijkt dus het ideale anestheticum voor patiënten met ernstig linkerhartfalen. Uit verschillende studies kan worden besloten dat xenon een cardiovasculair veel stabielere anesthesie oplevert dan andere, typisch gebruikte anesthetica bij patiënten met hartfalen. Er zijn reeds een paar studies die dit bevestigen. Zo toonde Wappler aan dat xenon de myocardcontractiliteit niet vermindert, in tegenstelling tot isofluraan [19]. Xenon zorgt ook voor een superieure cardiovasculaire stabiliteit in vergelijking met propofol [20]. Er zijn echter nog geen studies die xenon vergelijken met desfluraan, na inductie van anesthesie met etomidaat. Er is één groot nadeel verbonden aan het gebruik van xenon, met name de erg hoge kostprijs. Xenon is één van de meest zeldzame elementen in de atmosfeer. De kostprijs voor één liter is 10 à 15 euro. Dit komt neer op een gemiddelde kostprijs van 300 euro voor een anesthesie van 2 uur [21]. Ter vergelijking: bij de traditionele inhalatie-anesthetica is de kost 10 euro, bij propofol 20 euro. Bovendien dient er een speciale anesthesiemachine te worden aangekocht voor het gebruik van xenon. 2.4 Cardiale fysiologie Een volledige hartcyclus omvat het geheel van mechanische en elektrische gebeurtenissen die zichzelf herhalen bij elke hartslag. Een hartcyclus kan verdeeld worden in verschillende fasen [22], [23]: 1. De hartcyclus begint met een snelle, passieve vulling van de ventrikels. De tricuspidalisen mitralisklep zijn volledig geopend en bloed kan ongehinderd van de atria naar de ventrikels stromen. 2. Vervolgens spreekt men van de diastasis. Er stroomt nu minder bloed van de atria naar de ventrikels. De vulling van de ventrikels verloopt echter nog steeds passief. 3. Na de passieve vulling is er contractie van de atria waardoor er ook actieve vulling van de ventrikels plaatsvindt. In rust zal deze actieve vulling instaan voor ongeveer 20% van het totale, uiteindelijke volume van de ventrikels; bij inspanning kan dit oplopen tot 40% van het totale ventriculaire volume. Na de atriale contractie sluiten de tricuspidalis- en mitralisklep zich. Er is dan een afgesloten systeem ter hoogte van de ventrikels. 6

15 Hoofdstuk 2. Theoretische achtergrond 4. De ventrikels gaan nu samentrekken. Gezien het bloed de ventrikels niet kan verlaten (alle kleppen zijn immers toe) spreken we van de isovolumetrische ventriculaire fase. 5. De druk in de ventrikels bouwt zich verder op. Op een bepaald moment wordt deze groter dan de druk buiten de ventrikels waardoor de pulmonalis- en aortaklep openen. Dit is de ejectiefase. 6. De ventrikels ontspannen zich en de pulmonalis- en aortaklep sluiten. Opnieuw vormen de ventrikels een afgesloten systeem. We spreken van de isovolumetrische ventriculaire relaxatie. Na de isovolumetrische ventriculaire relaxatie begint een nieuwe hartcyclus. Figuur 2.2: Wigger diagram van de hartcyclus. a = atriale contractie, c = verhoogde atriale druk door het uitpuilen van de mitralisklep tijdens de ventriculaire systole, v = passieve atriale vulling. Wikimedia Commons Om de functie van het hart te evalueren zijn er drie belangrijke parameters: de voorbelasting (preload), de nabelasting (afterload) en de contractiliteit [24]. In zijn meest zuivere definitie is de preload een maat voor de uitrekking van de sarcomeren aan het einde van de diastole (dus vlak voor contractie van de ventrikels). Aangezien in vivo de lengte van de sacromeren niet kan bepaald worden, wordt vaak het einddiastolisch ventriculair volume (EDV) of de linker ventrikel einddiastolische area (LVEDA) gebruikt als indicator voor de preload. 7

16 Hoofdstuk 2. Theoretische achtergrond Figuur 2.3: Factoren die de preload beïnvloeden. Richard E. Klabunde Het slagvolume van het hart wordt nauw bepaald door het einddiastolisch ventriculair volume. De relatie tussen het slagvolume en de EDV wordt weergegeven door de Starling curve. Bij een groter EDV is er meer uitrekking van de cardiale myocieten, waardoor het hart krachtiger zal samentrekken en het slagvolume zal vergroten. Figuur 2.4: Frank Starling curve. In normale harten (blauwe lijn) zorgt een verhoging in EDV voor een adequate verhoging van het slagvolume. De curve kan verschuiven naar links door het verhogen van de contractiliteit van het hart (door bijvoorbeeld inotropica). De curve verschuift naar rechts bij hartfalen. Cardiovascular research, beschikbaar via [25] De afterload is de druk waartegen het hart moet samentrekken tijdens de ejectiefase. De afterload wordt grotendeels bepaald door de arteriële bloeddruk en dus de systemische vasculaire weerstand [26]. Hoe hoger de afterload, des te meer kracht het hart moet uitoefenen alvorens de pulmonalis- en 8

17 Hoofdstuk 2. Theoretische achtergrond aortaklep kunnen worden geopend en het bloed richting systemische circulatie kan stromen. De afterload neemt toe bij hypertensie en aortastenose. Een hogere afterload zorgt voor een vermindering van het slagvolume. De contractiliteit is een maat voor de intrinsieke capaciteit van de cardiale myocieten om samen te trekken. Het verhogen van het slagvolume door het toedienen van inotropica berust op het verhogen van de contractiliteit van de myocyten. Samengevat kan het slagvolume dus worden weergegeven in onderstaande formule: slagvolume = contractiliteit x (preload / afterload) Het hartdebiet is het product van het slagvolume en de hartslag. In onderstaande tabel worden de belangrijkste begrippen uit deze subsectie samengevat: Figuur 2.5: Factoren die het slagvolume (en dus hartdebiet) bepalen. Er is sprake van hartfalen wanneer de pompfunctie van het hart tekort schiet [27]. Hartfalen kan opgesplitst worden in systolische (linker)ventrikeldisfunctie, diastolische ventrikeldisfunctie of een combinatie van beide. Hartfalen ontstaat door een myocardinfarct, arteriële hypertensie en andere meer zeldzame oorzaken zoals congenitale hartafwijkingen. Patiënten met systolisch hartfalen hebben vaak een lage ejetiefractie (minder dan 40%). Er is een verminderd slagvolume en dus ook een verminderde cardiac output. Door de verminderde ventriculair output zullen ook de einddiastolische ventriculaire drukken verhogen en de volumes vergroten. Diastolisch hartfalen wordt gekenmerkd door een verhoogde stijfheid van het ventrikel. De diagnose van hartfalen wordt vaak bevestigd met behulp van echocardiografie. 2.5 Echocardiografie Het bestuderen van de algemene toestand van het hart kan op niet invasieve wijze door middel van echocardiografie. Met behulp van geluidsgolven kan een dynamisch beeld van het hart verkregen worden. Door toevoegen van Doppler beeldvorming kan men niet alleen structurele verandering observeren maar kan men ook de snelheid, richting en aard van de bloedstroom meten. Op 29 oktober 1953 werd de eerste echo van het hart uitgevoerd door Inge Edler en Carl Hellmuth Hertz [28]. Vandaag is echocardiografie (zowel transthoracaal als transoesofagaal) één van de meest uitgelezen onderzoeken om op minimaal invasieve wijze de functie van het hart te beoordelen. We kunnen verschillende echografische parameters onderscheiden om de functie van het linker ventrikel in kaart te brengen. De systolische functie van het linker ventrikel wordt bepaald door de ejec- 9

18 Hoofdstuk 2. Theoretische achtergrond tiefractie (LVEF ) [29]. Om de ejectiefractie te bepalen meet men de linker ventrikel eind-diastolisch volume area (LVEDA, in cm 2 ) en de linker ventrikel eind-systolisch area (LVESA, in cm 2 ). De ejectiefractie wordt dan bepaald door onderstaande formule: LVEF (%) = (LVEDA-LVESA) / LVEDA x 100 Met behulp van Pulsed Wave Doppler (PW Doppler ) kan men snelheden bepalen. Tijdens de diastole worden twee snelheden opgemeten. De E-golf (E = early wave) staat voor de vroege, passieve vulling met bloed van het linker ventrikel. De A-golf (A = atrial wave) staat voor de latere, actieve vulling van het ventrikel. De E/A ratio kan berekend worden. In gezonde harten is de snelheid van de E-golf groter dan deze van de A-golf. Een omgekeerde verhouding wijst op linker ventrikelhypertrofie en diastolische dysfunctie [29]. Figuur 2.6: PW Doppler gebruikt om de E en A golf te meten. Met behulp van tissue Doppler imaging (TDI) kan de mitral annular velocity gemeten worden. Dit is de pieksnelheid waarmee de mitralisklep annulus beweegt tijdens de diastole. Deze pieksnelheid wordt zowel over het mediale als laterale gedeelte van de mitralisklep annulus gemeten. De gevonden snelheden worden aangeduid met E mediaal en E lateraal. Vervolgens kan de E/E ratio bepaald worden. Het is een maat voor de diastolische functie van het linker ventrikel [30]. Figuur 2.7: Overzicht van de verschillende snelheidsmetingen ter hoogte van het linker ventrikel European Heart Journal, beschikbaar via [31] Met Doppler echografie kan men ook de (piek)snelheden over de aortaklep meten. Deze snelheden zijn een maat voor het verschil in druk tussen het linker ventrikel en de aorta [32] en onrechtstreeks 10

19 Hoofdstuk 2. Theoretische achtergrond een maat voor de afterload. Om deze snelheden te meten wordt gebruik gemaakt van continious wave Doppler (CWD). De relatie tussen snelheid en druk wordt duidelijk uit een (vereenvoudigde) Bernoulli vergelijking: P = 4v 2 Om het maximale verschil in druk te meten tussen het linker ventrikel en de aorta gebruikt men de pieksnelheid (aortic valve peak velocity, AV max) ; om het gemiddelde drukverschil te bepalen gebruikt men de time velocity integral (TVI) [33]. Het tijdsinterval tussen het openen en sluiten van de aortaklep kan eveneens gemeten worden. Men spreekt dan over de ejection time. Ook de oppervlakte van de aortaklep kan bepaald worden (aortic valve area, AVA). Aortaklepstenose is één van de belangrijkste kleppathologieën in de Westerse wereld. Ernstige aortastenose zorgt voor een toename van de afterload. Initieel kan dit gecompenseerd worden door een verhoging van de preload, maar zo onbehandeld zal er hartfalen optreden. Een andere maat voor de afterload is de linker ventrikel eind systolische wand stress (LVESWS ) [34]. De LVESWS wordt bepaald door het product van de systolische bloeddruk met de LVESA en wordt in deze thesis benaderd door het product van de eind-systolische druk en de eind-systolische oppervlakte van het linker ventrikel (ESP x ESA). Ook de arteriële elastantie (Ea) is een maat voor de afterload. Dit is de verhouding tussen de eind-systolische druk in het linker ventrikel met het slagvolume [35]. Tot slot kan men als parameter voor de afterload ook de systeem vasculaire weerstand (SVRI, mean arterial pressure / cardiac index) bepalen en indexeren voor de total body surface area (TBSA). 11

20 3 Materiaal en Methoden Deze studie werd uitgevoerd in het Universitair ziekenhuis van Brussel gedurende een periode van 2 jaar ( ). Patiënten met een verminderde linker ventrikelfunctie (ejectiefractie minder dan 35%) kwamen in aanmerking voor inclusie. Exclusiecriteria waren: weigering van de transoesofagale echo (TEE) en een ejectiefractie groter dan 35%. In totaal werden 58 patiënten geïncludeerd in de studie. Uit deze groep van 58 patiënten werden 27 patiënten geëxcludeerd omwille van technische problemen tijdens de operatie, een te hoge LVEF of onvolledige data. In totaal werden data verzameld van 31 patiënten. De patiënten werden pre-operatief reeds ingedeeld in een xenon groep en een desfluraan groep. De 31 geïncludeerde patiënten kregen pre-operatief 0,5mg alprazolam. Inductie van de anesthesie gebeurde met 0,2mg/kg etomidaat, met bijkomende top-up dossissen aan 0,1mg/kg tot een voldoende diepe anesthesie verkregen werd. Pijnstilling werd verkregen door het toedienen van 10 µg sufentanil. Curarisatie werd bereikt door toediening van rocuronium aan 0,6mg/kg. Alle patiënten werden geïntubeerd en geventileerd met volume gecontroleerde ventilatie. Het teugvolume werd berekend a rato van 8 mililiter per kilogram. Een arteriële lijn voor invasieve hemodynamische monitoring werd geplaatst ter hoogte van de arteria radialis. Een eerste TEE werd uitgevoerd. De TEE bestond uit een globale cardiale evaluatie en een grondige beoordeling van de systolische en diastolische functie van het linker ventrikel. Elke TEE werd uitgevoerd door een anesthesist gecertifiëerd in de cardioechografie. Na de eerste TEE werd anesthesie met inhalatiegassen opgestart. Wanneer een concentratie van 1 MAC xenon of desfluraan werd bereikt, werd een tweede TEE uitgevoerd. 12

21 Hoofdstuk 3. Materiaal en Methoden Figuur 3.1: Stroomdiagram van het studieverloop. Tijdens de TEE werden de LVEDA en de LVESA opgemeten. Hieruit kon de LVEF berekend worden. De E/A ratio en de E/E ratio werden bepaald. Ook de pieksnelheid van bloed door de aortaklep werd bepaald, net zoals de oppervlakte van de klep zelf. De hartfrequentie werd echografisch gemeten. Invasieve hemodynamische parameters (systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk, gemiddelde arteriële bloeddruk en hartfrequentie) werden steeds genoteerd tijdens elke TEE. De preload werd bepaald door middel van de LVEDA. Ook verschillende afterload parameters (LVESWS, EA en SVRI) werden bepaald. Een statistische analyse van deze resultaten werd uitgevoerd in Excel en SPSS. 13

22 4 Resultaten Na het tekenen van een informed consent werden 58 patiënten geïncludeerd in de studie. De patiënten werden willekeurig verdeeld in een desfluraan en een xenon groep. 27 patiënten werden geëxcludeerd (door technische problemen, door een LVEF > 35% en door onvolledige data). De uiteindelijke data-analyse werd uitgevoerd op de gegevens van 31 patiënten. Voor alle variabelen werd nagegaan of ze verdeeld zijn volgens een normaalverdeling, met behulp van scheefheid (skewness), kurtosis Z-waarden (normaal tussen -1,96 en 1,96), de Kolmogorov- Smirnovtoets, de Shapiro Wilk test, visuele inspectie van de histogrammen en analyse van Q-Q plots en box plots. Deze analyse werden uitgevoerd voor zowel de desfluraan als xenon groep. Desfluraan (n = 19) Xenon (n = 12) P-waarde Leeftijd (jaar) 63 ± 14,62 57 ± 11,17 0,201 Geslacht (man : vrouw) 17 : 2 11 : 1 0,840 BMI (kg/m 2 ) 26,49 ± 3,96 28,93 ± 5,13 0,159 BSA (m 2 ) 1,95 ± 0,20 1,96 ± 0,19 0,732 Tabel 4.1: Biometrische data van geïncludeerde patiënten. Gemiddelde waarde met standaarddeviatie. De lijst met gebruikte afkortingen bevindt zich vooraan in dit document. De BMI was normaal verdeeld in zowel de desfluraan als xenon groep (hoewel de Kolmogorov- Smirnov waarde voor de xenon groep randnormaal was). De BSA was normaal verdeeld in de desfluraan groep, maar niet in de xenon groep (op basis van de scheefheid en de kurtosis Z-waarden). De Shapiro-Wilk test voor de BSA in de desfluraan groep was op het randje significant. Het verschil in BMI en BSA tussen de desfluraan groep en de xenon groep werd geëvalueerd door de Mannwhitneytoets. Er konden geen significante verschillen aangetoond worden. 14

23 Hoofdstuk 4. Resultaten Xenon (n = 19) Desfluraan (n = 12) P-waarde HR (BPM) 73,7 ± 19,3 64,8 ± 15,5.390 SBP (mmhg) 122,1 ± 32,85 128,8 ± 37, DBP (mmhg) 63,9 ± 19,4 65,9 ± 19,2.280 MAP (mmhg) 83,2 ± 22,9 86,9 ± 25,9.250 LVEDAI (cm 2. m -2 ) 16,60 ± 4,73 12,44 ± 4, LVEF (%) 20 (10-34) 22 (8-35).873 AV max (m/s) 0,97 ( ) 1,28 ( ).007 AV TVI (cm) 16,93 ±,4,87 24,88 ±,8, AV mean (m/s) 0,64 ( ) 0,85 ( ).008 ET (msec) 261,4 ± 51,43 300,4 ± HR echo (BPM) 78 ± ± E (cm/s) 5,4 (2,8-8,9) 6,9 (3,4-17,4).630 E/A 1,16 ± 0, ± 0, AVA (cm 2 ) 3,56 ± 0,74 3,41 ± 0, SVI (ml. m -2 ) 26,6 ( ) 37,7 ( ).050 CI (L. min -1. m -2 ) 1,4 ± 1,22 2,26 ± 2, E/E med 6,9 (0,6-24) 2,3 (1,1-8,1).050 E/E lat 5,4 (0,4-9,2) 3,2 (1-12,6).143 ESP x ESA (mmhg x ml) 3176 ± ± Ea (mmhg. ml -1 ) 2,26 ± 0,84 1,85 ± 0, SVRI (dynes. sec. cm -5. m -2 ) 5830 ( ) 3198 ( ).104 Tabel 4.2: Vergelijking tussen de waarden in de Xenon groep en in de desfluraan groep tijdens de eerste TEE. Data worden weergegeven als mediaan (bereik) voor de niet-normaal verdeelde waarden en als gemiddelde ± standaarddeviatie voor normaal verdeelde waarden. Een resultaat werd als significant beschouwd zodra P < 0,05. De lijst met gebruikte afkortingen bevindt zich vooraan in dit document. De HR, SBP, DBP en MAP waren allen normaal verdeeld, zowel tijdens de eerste TEE als tijdens de tweede TEE. Het grootste deel van de echografische parameters waren normaal verdeeld behalve: LVEF, AV max, AV mean, ET, E, E/E med en lat, SVI en SVRI. Tijdens de eerste echo noteren we enkele significante verschillen tussen de xenon en de desfluraan groep. Zo is de left ventricular end-diastolic area index (LVEDAI, LVEDA/BSA) groter in de xenon groep. Er is dus sprake van een hogere preload bij patiënten in de xenon groep. Ook de stroomsnelheden over de aortaklep zijn significant verschillend. De stroomsnelheden zijn hoger in de desfluraan groep. De slagvolume index (SVI, SV/BSA) en de E/E med zijn randsignificant. 15

24 Hoofdstuk 4. Resultaten We kunnen dezelfde tabel opstellen voor de waarden gemeten tijdens de tweede echo. Tijdens de eerste TEE werd de anesthesie voor beide groepen nog onderhouden met ethomidaat. Ten tijde van de tweede echo werd de desfluraan groep in slaap gehouden met desfluraan en de xenon groep met xenon. Xenon (n = 19) Desfluraan (n = 12) P-waarde HR (BPM) 70,9 ± 16,1 59,9 ± 13,2.110 SBP (mmhg) 121 ± 29,8 125 ± 23,8.400 DBP (mmhg) 65,28 ± 15,52 64,46 ± 16, MAP (mmhg) 83,89 ± 18,91 85,54 ± 17, LVEDAI (cm 2. m -2 ) 16,03 ± 4,92 13,86 ± 5, LVEF (%) 19 ± ± AV max (m/s) 0,95 ( ) 1,07 ( ).340 AV TVI (cm) 14,59 ± 5,39 17,83 ± 4, AV mean (m/s) 0,61 ( ) 0,71 ( ).230 ET (msec) 270,9 ± 45, ± 49, HR echo (BPM) 70,6 ± 16,9 60 ± 11,4.250 E (cm/s) 5,2 (2,6-9,5) 7,2 (4,2-14,9).010 E/A 0,75 ( ) 0,90 ( ).171 AVA (cm 2 ) 3,33 ± 0,62 3,39 ± 0, SVI (ml. m -2 ) 23,52 ± 8,43 30,11 ± 5, CI (L. min -1. m -2 ) 1,31 ± 0,93 1,99 ± 0, E/E med 3,1 (0,7-10,7) 3,0 (1,0-9,4).226 E/E lat 2,5 (0,8-5,1) 5,7 (0,8-17,7).176 ESP x ESA (mmhg x ml) 3211,89 ± 1333, ,19 ± 1091, Ea (mmhg. ml -1 ) 2,49 ± 1,18 2,07 ± 0, SVRI (dynes. sec. cm -5. m -2 ) 6946,95 ± 4986, ,59 ± 1995, Tabel 4.3: Waarden na de tweede echo in de desfluraan en xenon groep. Data worden weergegeven als mediaan (bereik) voor de niet normaal verdeelde data en gemiddelde ± SD voor de normaal verdeelde waarden. Deze waarden werden verkregen tijdens de tweede TEE. SD = standaarddeviatie. De lijst met gebruikte afkortingen bevindt zich vooraan in dit document. We noteren nu een significant verschil voor de ET (hoger in de desfluraan groep). Ook bij E-waarde (hoger in de desfluraan groep) valt een significant verschil te bemerken. De SVI blijft (rand)significant verschillend. De LVESWS is nu significant hoger in de xenon groep. Tot slot vergelijken we nog de verkregen data binnen één groep tussen de twee TEE s. De eerste waarden zijn opgemeten tijdens de eerste TEE onder etomidaat; de tweede waarden zijn van de echo onder desfluraan dan wel xenon. 16

25 Hoofdstuk 4. Resultaten 1 ste TEE 2 de TEE P-waarde HR (BPM) 64,8 ± 15,5 59,9 ± 13,2.200 SBP (mmhg) 128,8 ± 37, ± 23,8.390 DBP (mmhg) 65,9 ± 19,2 64,46 ± 16, MAP (mmhg) 86,9 ± 25,9 85,54 ± 17, LVEDAI (cm 2. m -2 ) 12,44 ± 4,48 13,86 ± 5, LVEF (%) 22 (8-35) 25 ± AV max (m/s) 1,28 ( ) 1,07 ( ).048 AV TVI (cm) 24,88 ±,8,54 17,83 ± 4, AV mean (m/s) 0,85 ( ) 0,71 ( ).079 ET (msec) 300,4 ± ± 49, HR echo (BPM) 71 ± ± 11,4.033 E (cm/s) 6,9 (3,4-17,4) 7,2 (4,2-14,9).427 E / A 1.18 ± 0,55 0,90 ( ).190 AVA (cm 2 ) 3,41 ± 0,87 3,39 ± 0, SVI (ml. m -2 ) 37,7 ( ) 30,11 ± 5, CI (L. min -1. m -2 ) 2,26 ± 2,16 1,99 ± 0, E / E med 2,3 (1,1-8,1) 3,0 (1,0-9,4).261 E / E lat 3,2 (1,0-12,6) 5,7 (8-17,7).113 ESP x ESA (mmhg x ml) 2585 ± ,19 ± 1091, Ea (mmhg. ml -1 ) 1,85 ± 0,64 2,07 ± 0, SVRI (dynes. sec. cm -5. m -2 ) 3198 ( ) 4000,59 ± 1995, Tabel 4.4: Vergelijking van data verkregen in de desfluraan groep. De waarden verkregen tijdens de eerste TEE en de tweede TEE werden vergeleken. Data worden weergegeven als mediaan (bereik) voor de niet normaal verdeelde data en gemiddelde ± SD voor de normaal verdeelde waarden. Deze waarden werden verkregen tijdens de eerste TEE. SD = standaarddeviatie. De lijst met gebruikte afkortingen bevindt zich vooraan in dit document. 17

26 Hoofdstuk 4. Resultaten 1 ste TEE 2 de TEE P-waarde HR (BPM) 73,7 ± 19,3 70,9 ± 16,1.320 SBP (mmhg) 122,1 ± 32, ± 29,8.450 DBP (mmhg) 63,9 ± 19,4 65,28 ± 15, MAP (mmhg) 83,2 ± 22,9 83,89 ± 18, LVEDAI (cm 2. m -2 ) 16,60 ± 4,73 16,03 ± 4, LVEF (%) 20 (10-34) 19 ± AV max (m/s) 0,97 ( ) 0,95 ( ).415 AV TVI (cm) 16,93 ±,4,87 14,59 ± 5, AV mean (m/s) 0,64 ( ) 0,61 ( ).291 ET (msec) 261,4 ± 51,43 270,9 ± 45, HR echo (BPM) 78 ± 16 70,6 ± 16,9.100 E (cm/s) 5,4 (2,8-8,9) 5,2 (2,6-9,5).370 E / A 1,16 ± 0,9 0,75 ( ).490 AVA (cm 2 ) 3,56 ± 0,74 3,33 ± 0, SVI (ml. m -2 ) 26,6 ( ) ± CI (L. min -1. m -2 ) 1,4 ± 1,22 1,31 ± 0, E / E med 6,9 (0,6-24) 3,1 (0,7-10,7).079 E / E lat 5,4 (0,4-9,2) 2,5 (0,8-5,1).113 ESP x ESA (mmhg x ml) 3176 ± ,89 ± 1333,3.472 Ea (mmhg. ml -1 ) 2,26 ± 0,84 2,49 ± 1, SVRI (dynes. sec. cm -5. m -2 ) 5830 ( ) 6946,95 ± 4986, Tabel 4.5: Vergelijking van data verkregen in de xenon groep. De waarden verkregen tijdens de eerste TEE en de tweede TEE werden vergeleken. Data worden weergegeven als mediaan (bereik) voor de niet normaal verdeelde data en gemiddelde ± SD voor de normaal verdeelde waarden. SD = standaarddeviatie. De lijst met gebruikte afkortingen bevindt zich vooraan in dit document. We merken een significante daling op van de stroomsnelheden over de aortaklep in de desfluraan groep. Ook de echografisch gemeten hartslag is significant verlaagd. De SVI is (rand)significant gedaald. In de xenon groep kunnen geen significante veranderingen weerhouden worden. Een poweranalyse werd uitgevoerd met betrekking tot de afterload-parameters om te bepalen of er extra patiënten moeten geïncludeerd worden om een significant resultaat te bereiken. 18

27 Hoofdstuk 4. Resultaten µ 1 µ 2 Gemiddelde SD Type II error 1-β n ESP x ESA voor xenon ,05 0, ESP x ESA voor desfluraan ,05 0,8 918 Ea voor xenon 2,12 2,49 1,03 0,05 0,8 61 Ea voor desfluraan 1,85 2,07 0,56 0,05 0,8 51 SVRI voor xenon ,05 0,8 17 SVRI voor desfluraan ,05 0,8 41 Tabel 4.6: Poweranalyse van de afterload parameters (ESP x ESA, Ea en SVRI) voor de desfluraan en xenon groep. Type II error = p; 1-β = power; n = aantal te includeren patiënten. SD = standaarddeviatie. 19

28 5 Discussie We beginnen de discussie met een samenvatting van de concrete resultaten van deze studie: 1. In de xenongroep hebben de patiënten tijdens de eerste TEE een significant hogere LVEDAI, een lagere AV max, een lagere AV TVI en een lagere AV mean. Er is bij de xenonpatiënten ook een (rand)significant lagere SVI. De E/E med is (rand)significant hoger in de xenon groep. Er is dus met andere woorden een meer gedilateerd linker ventrikel met een lagere slagvolumne index en lagere transaortische snelheden op Doppler. 2. Tijdens de tweede TEE zijn er significante verschillen tussen de xenon groep en de desfluraan groep op vlak van de ET (lager in de xenon groep) en E (lager in de xenon groep). De kortere ejectietijd in de xenon groep suggereert een slechtere werking van het linker ventrikel en/of een hogere afterload. 3. Als we binnen de groepen onderling de verschillen tussen de eerste TEE en tweede TEE besturderen merken we in de desfluraan groep een significante daling in AV max en AV TVI. Ook de hartslag daalt significant, net zoals de SVI. De lagere AV snelheden en de lagere SVI wijzen op een verlaging van de ventriculaire output. 4. Binnen de xenon groep konden geen significante verschillen weerhouden worden. De patiënten onder xenon anesthesie blijven echter opmerkelijk hemodynamisch stabiel ondanks minder goede uitgangswaarden. In de xenongroep merken we patiënten met een slechtere baseline cardiale functie. We noteren immers voor deze patiënten tijdens de eerste TEE: een hogere LVEDAI, een lagere AV TVI en een lagere SVI. Deze groep patiënten blijft echter tijdens de anesthesie stabieler. Dit kunnen we afleiden uit de resultaten van de tweede TEE. Er is geen significante daling van de SVI, dit in tegenstelling tot de desfluraan groep waar de SVI wel achteruit gaat. Zoals reeds gezegd is de preload (de LVEDAI) hoger bij patiënten in de xenongroep. Er is geen verandering in LVEDAI tussen de eerste TEE en de tweede TEE. Er is sprake van een blijvende dilatatie van het linker ventrikel. De pompfunctie van het hart (weergegeven door de SVI) blijft stabiel in de xenon groep, maar daalt in de desfluraan groep. Dit is in lijn met de theoretische verwachtingen; xenon is cardiovasculair stabiel, terwijl desfluraan zorgt voor een vermindering van de myocardcon- 20

29 Hoofdstuk 5. Discussie tractiliteit. De afterload kent een stijgende lijn binnen de xenon groep, weliswaar zonder significant te zijn. Enkele artikels beschrijven inderdaad de neiging van xenon om de afterload te verhogen, zonder aantasting van de systolische ventriculaire functie ([36], [37]). Om ons vermoeden te bevestigen dat de niet-significante verandering in afterload te wijten was aan een te laag aantal geïncludeerde patiënten werd een power analyse uitgevoerd. De analyse bevestigt dat er meer patiënten moeten geïncludeerd worden om een (mogelijk) significant resultaat te verkrijgen voor ESP x ESA, Ea en SVRI. Deze studie kent een aantal beperkingen. Er werden voldoende patiënten geïncludeerd; veel patiënten dienden echter na inclusie te worden uitgesloten omwille van technische en organisatorische problemen. Het beperkt aantal patiënten heeft een invloed op de statistische significanties. Een aantal parameters werden ook niet opgenomen in deze studie. Zo werd er bijvoordbeeld geen analyse van de microcirculatie uitgevoerd. Momenteel loopt er een studie in het Universitair ziekenhuis Brussel die het effect van xenon op de microcirculatie bestudeerd. Verder onderzoek op grotere patiëntenpopulaties is nodig. Ter conclusie kunnen we stellen dat deze thesis een eerste, goede aanzet was om xenon- en desfluraananesthesie te vergelijken in patiënten met een slechte linker ventrikelfunctie. Een aantal theoretische verwachtingen konden bevestigd worden (zoals de cardiovasculaire stabiliteit van xenon). Om voor sommige resultaten significanties te kunnnen aantonen (zoals voor de afterload-parameters) moeten nog volgende studies gebeuren met inclusie van extra patiënten. 21

30 Bibliografie [1] Mohamad S. Takrouri. Surgical, medical and anesthesia in the Middle East: Notes on Ancient and medieval practice with reference to Islamic-Arabic medicine. The Internet Journal of Health, 5, [2] AJ Carter. Dwale: an anaesthetic from old England. BMJ (Clinical research ed.), 319(7225):1623 6, January [3] LD D Vandam and JA A Abbott. Edward Gilbert Abbott: enigmatic figure of the ether demonstration. The New England journal of medicine, 311(15): , [4] Emery N Brown, Ralph Lydic, and Nicholas D Schiff. General anesthesia, sleep, and coma. The New England journal of medicine, 363: , [5] AT Van Raalte, JC Van Broekhuizen, HC Schuyt, and T Porcelijn. Inhalatieanesthetica. Stand der techniek met betrekking tot beheersmaatregelen. Technical Report November, [6] J Butterworth, DC Mackey, and J Wasnick. Morgan & Mikhail Clinical Anesthesiology. McGraw Hill, New York, 5th edition, [7] JG Bovill. Intravenous anesthesia for the patient with left ventricular dysfunction. Seminars in cardiothoracic and vascular anesthesia, 10(1):43 8, March [8] ROB Gans. Consultatieve inwendige geneeskunde. Bohn Stafleu van Loghum, [9] Tobias Esper, Markus Wehner, Claus-Dieter Meinecke, and Henrik Rueffert. Blood/Gas Partition Coefficients for Isoflurane, Sevoflurane, and Desflurane in a Clinically Relevant Patient Population. Anesthesia & Analgesia, 120:45 50, [10] Ecem Esencan, Simge Yuksel, Yusuf Berk Tosun, Alexander Robinot, Ihsan Solaroglu, and John H Zhang. XENON in medical area: emphasis on neuroprotection in hypoxia and anesthesia. Medical gas research, 3(1):4, January [11] Takahisa Goto, Yoshinori Nakata, and Shigeho Morita. Will Xenon Be a Stranger or a Friend? Anesthesiology, 98(1):1 2,

31 Bibliografie [12] David F Stowe, D Ph, Georg C Rehmei, and Wai-meng Kwok. Xenon Does Not Alter Cardiac Function or Major Cation Currents in Isolated Guinea Pig Hearts or Myocytes. Anesthesiology, pages , [13] Wolfgang Schaefer, Philipp T Meyer, Rolf Rossaint, Jan H Baumert, Mark Coburn, Michael Fries, and Steffen Rex. Myocardial blood flow during general anesthesia with xenon in humans: a positron emission tomography study. Anesthesiology, 114(6): , [14] Robert D. Sanders, Daqing Ma, and Mervyn Maze. Xenon: Elemental anaesthesia in clinical practice. British Medical Bulletin, 71: , [15] R. D. Sanders. Xenon: no stranger to anaesthesia. British Journal of Anaesthesia, 91(5): , November [16] D. Ma, S. Wilhelm, M. Maze, and N. P. Franks. Neuroprotective and neurotoxic properties of the inert gas, xenon. British Journal of Anaesthesia, 89(5): , November [17] Geoffrey G Lockwood, Nicholas P Franks, Neil a Downie, Kenneth M Taylor, and Mervyn Maze. Feasibility and safety of delivering xenon to patients undergoing coronary artery bypass graft surgery while on cardiopulmonary bypass: phase I study. Anesthesiology, 104(3): , [18] Rolf Rossaint, Matthias Reyle-Hahn, Jochen Schulte Am Esch, Jens Scholz, Philippe Scherpereel, Benoit Vallet, Francesco Giunta, Monica Del Turco, Wilhelm Erdmann, Rob Tenbrinck, Alfons F Hammerle, and Peter Nagele. Multicenter randomized comparison of the efficacy and safety of xenon and isoflurane in patients undergoing elective surgery. Anesthesiology, 98(1):6 13, [19] Frank Wappler, Rolf Rossaint, Jan Baumert, Jens Scholz, Peter H Tonner, Hugo van Aken, Elmar Berendes, Jan Klein, Diederik Gommers, Alfons Hammerle, Andreas Franke, Thomas Hofmann, and Jochen Schulte Esch. Multicenter randomized comparison of xenon and isoflurane on left ventricular function in patients undergoing elective surgery. Anesthesiology, 106(3): , [20] J-H Baumert, M Hein, K E Hecker, S Satlow, P Neef, and R Rossaint. Xenon or propofol anaesthesia for patients at cardiovascular risk in non-cardiac surgery. British journal of anaesthesia, 100(5):605 11, May [21] Jean-Marie Segers. Narcose met xenon nu ook in België. Artsenkrant, (2154), [22] Walter F. Boron and Emile L. Boulpaep. Medical Physiology: A Cellular and Molecular Approach. Elsevier Inc, Philadelphia, 2nd edition, [23] Danny Schoors. Cursus Fysiologie: deel Hart en Bloedsomploop. PhD thesis, Universitair ziekenhuis Brussel, [24] Lennart N. Bouman and Jan A. Bernards. Medische Fysiologie. Bohn Stafleu van Loghum, Mechelen, 1ste edition,

32 Bibliografie [25] Laurin M Hanft, Fredrick S Korte, and Kerry S McDonald. Cardiac function and modulation of sarcomeric function by length. Cardiovascular research, 77(4):627 36, March [26] Jean-Louis Vincent. Understanding cardiac output. Critical care (London, England), 12(4):174, January [27] Arno W. Hoes and Adriaan A. Voors. Standaard Hartfalen, [28] Siddharth Singh and Abha Goyal. The origin of echocardiography: a tribute to Inge Edler. Texas Heart Institute journal / from the Texas Heart Institute of St. Luke s Episcopal Hospital, Texas Children s Hospital, 34(4):431 8, January [29] Euan A Ashley and Josef Niebauer. Understanding the echocardiogram. In Cardiology Explained. Remedica, London, 1 edition, [30] Sang-Won Lee, Eui-Young Choi, S Y Jung, S T Choi, Soo-Kon Lee, and Yong-Beom Park. E/E ratio is more sensitive than E/A ratio for detection of left ventricular diastolic dysfunction in patients with systemic sclerosis. Clinical and experimental rheumatology, 28(2 Suppl 58):S12 7, January. [31] Jong-Won Ha, Jeong-Ah Ahn, Jae-Yun Moon, Hye-Sun Suh, Seok-Min Kang, Se-Joong Rim, Yangsoo Jang, Namsik Chung, Won-Heum Shim, and Seung-Yun Cho. Triphasic mitral inflow velocity with mid-diastolic flow: the presence of mid-diastolic mitral annular velocity indicates advanced diastolic dysfunction. European journal of echocardiography : the journal of the Working Group on Echocardiography of the European Society of Cardiology, 7(1):16 21, January [32] Carlos A. Roldan. The Ultimate Echo Guide. Wolters Kluwer Health, Philadelphia, 2nd edition, [33] Brian H Grimard and Jan M Larson. Aortic stenosis: diagnosis and treatment. American family physician, 78(6):717 24, September [34] C A Greim, N Roewer, and J Schulte am Esch. Assessment of changes in left ventricular wall stress from the end-systolic pressure-area product. British journal of anaesthesia, 75(5):583 7, November [35] R P Kelly, C T Ting, T M Yang, C P Liu, W L Maughan, M S Chang, and D A Kass. Effective arterial elastance as index of arterial vascular load in humans. Circulation, 86(2):513 21, August [36] M Hein, J H Baumert, A B Roehl, L Pasch, J Schnoor, M Coburn, and R Rossaint. Xenon alters right ventricular function. Acta anaesthesiologica Scandinavica, 52(8): , September

33 Bibliografie [37] J-H Baumert, F Falter, D Eletr, K E Hecker, M Reyle-Hahn, and R Rossaint. Xenon anaesthesia may preserve cardiovascular function in patients with heart failure. Acta anaesthesiologica Scandinavica, 49(6):743 9, July