Evaluatie van de screening op AGS/CH/PKU bij kinderen geboren in 2006

Transcriptie

1 TNO-rapport KvL/P&Z Evaluatie van de screening op AGS/CH/PKU bij kinderen geboren in 2006 Preventie en Zorg Wassenaarseweg 56 Postbus CE Leiden T F info-zorg@tno.nl Datum december 2007 Auteur(s) C.I. Lanting F. Galindo Garre J.M. Breuning-Boers P.H. Verkerk ISBN nummer Oplage Projectnummer Aantal pagina's 46 (incl. bijlagen) Alle rechten voorbehouden. Niets uit dit rapport mag worden vermenigvuldigd en/of openbaar gemaakt door middel van druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze dan ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van TNO. Indien dit rapport in opdracht werd uitgebracht, wordt voor de rechten en verplichtingen van opdrachtgever en opdrachtnemer verwezen naar de Algemene Voorwaarden voor onderzoeksopdrachten aan TNO, dan wel de betreffende terzake tussen de partijen gesloten overeenkomst. Het ter inzage geven van het TNO-rapport aan direct belanghebbenden is toegestaan TNO

2 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Samenvatting In dit rapport wordt verslag uitgebracht van de neonatale screening op adrenogenitaal syndroom (AGS), congenitale hypothyreoïdie (CH) en fenylketonurie (PKU) bij kinderen geboren in Deelname Evenals in voorgaande jaren is de deelname hoog. In 2006 heeft 99,92% van de kinderen deelgenomen aan de screening, waarbij de kinderen die voor de screening overleden buiten beschouwing zijn gelaten. Tijdsduren Enige jaren geleden is gesteld dat ten minste 90% van de kinderen op of voor de leeftijd van 8 dagen gescreend zou moeten zijn. De laatste jaren wordt dit streven ruimschoots gehaald. In 2006 lukt dit bij 98% van de kinderen (tabel 1). De gemiddelde leeftijd bij de hielprik is 4,8 dagen. Er zijn geen grote verschillen in de leeftijd bij screening tussen zorgverleners die de hielprik afnemen. Het percentage kinderen dat na de leeftijd van 7 dagen geprikt wordt is bij medewerkers van een thuiszorgorganisatie 1,4%, bij verloskundigen 3,1% en bij huisartsen 9,6%. Gemiddeld wordt 2,1% na de leeftijd van 7 dagen geprikt. Het traject van hielprik tot informeren van de huisarts is gesteld op 7 dagen. Ook het streven dit traject bij minimaal 90% van de kinderen af te leggen lukt ruimschoots. Het traject van huisarts tot diagnostisch onderzoek is bij de screening op CH gesteld op 3 dagen. Het streven is dat binnen drie dagen ten minste 90% of meer van de kinderen na informeren van de huisarts bij de kinderarts is. In 2006 is dit gelukt bij 99% van de kinderen die verwezen zijn bij de screening op CH. Bij de screening op AGS en de screening op PKU wordt gestreefd naar een duur van ten hoogste 1 dag op dit traject. Voor AGS is dit in 97% van de gevallen gelukt. Voor de screening op PKU zijn in 2006 onvoldoende gegevens beschikbaar om dit percentage te kunnen weergeven. Tabel 1 geeft de percentages, uitgaande van een interval van 1 dag. Tabel Interval Gerealiseerde percentages op enkele intervallen bij de neonatale screening in Duur (dagen) AGS CH PKU Totaal Streven Geboorte 1 e hielprik 8 98% >90% Hielprik huisarts 7 98% 98% 100% >90% Huisarts diagnostisch onderzoek kinderarts 1 97% 97% - * Geboorte behandeling 13 91% 74% - * * Onvoldoende gegevens % 91% - *

3 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 AGS Een herhaalde eerste hielprik is afgenomen bij 0,099% van de kinderen omdat het filtreerpapierstrookje onvoldoende met bloed gevuld was. Dit is lager dan voorgaande jaren. Dit komt mogelijk doordat in de loop van 2006 een nieuw instrument voor bloedafname werd geïntroduceerd. De percentages dubieuze (0,125%) en afwijkende (0,020%) uitslagen waren in 2005 ruim een factor 2 hoger dan in voorgaande jaren het geval was. Ook het percentage afwijkende uitslagen en verwijzingen naar de kinderarts was hoger in vergelijking met voorgaande jaren. Oorzaak was de omschakeling naar een andere kit voor de 17OHP bepaling. Vanaf april 2006 is door het invoeren van een correctiefactor het verschil tussen de vorige en nieuwe kit gecorrigeerd. Hierdoor is het promillage dubieuze (0,087%) en afwijkende (0,016%) uitslagen gedaald. In 2006 zijn 66 kinderen verwezen naar een kinderarts. Bij 11 kinderen is AGS vastgesteld (5 met de klassieke zoutverliezende vorm, 2 klassieke niet-zoutverliezers, 1 niet-klassieke vorm en drie met een (nog) onbekende subclassificatie). Het natriumgehalte bij diagnostisch onderzoek was bij 3 kinderen <130 mmol/l serum. Doel van de screening is het opsporen van de patiënten met de klassieke zoutverliezende vorm. Bij het berekenen van de sensitiviteit, specificiteit en positief voorspellende waarde wordt daarom uitgegaan van uitsluitend deze groep. In 2006 was de sensitiviteit, specificiteit en positief voorspellende waarde respectievelijk 100%; 99,97% en 8%. Het stroomdiagram geeft in het kort het beloop van de screening op AGS in 2006 weer: 30 8 AGS (1e hielprik afwijkend ) 1e hielprik ((herhaalde) 1e 36 (2e hielprik 3 AGS pas- hielprik 'afwijkend') geborenen dubieus ) 752^ niet gescreend ^ Waarvan 609 overleden voor de screeningsleeftijd CH Het percentage dubieuze uitslagen (0,26%) is in 2006 beduidend lager dan in 2005 en behoort tot de laagste waarden sinds de start van de screening in In 2005 was het percentage dubieuze uitslagen hoog door een relatief hoog meetniveau in de regio Zuid-Oost. Hiervoor werd halverwege 2006 gecorrigeerd. Het percentage afwijkende uitslagen is in ,10%. Ook dit is relatief laag. Door de introductie van een nieuw instrument voor bloedafname is het percentage onvoldoende met bloed gevulde filtreerpapierstrookjes in 2006 laag (0,38%). In 2006 zijn 283 kinderen verwezen naar een kinderarts. Bij 74 kinderen is CH-T (thyreoidale (primaire) CH) en bij 6 is CH-C (centrale (secundaire/tertiaire) CH) vastgesteld. Uitgaande van alle patiënten is 91% voor de streefdatum van 21 dagen behandeld. Bij 9 kinderen is er sprake van passagère CH, bij 14 is nog geen conclusie mogelijk, bij 170 kinderen zijn geen afwijkingen vastgesteld en van 10 is de uitslag van het diagnostisch onderzoek niet bekend.

4 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Op 1 januari 2005 is het TSH-afkappunt verlaagd van 20 naar 18 me/l serum. Dit heeft in 2006 geleid tot 2 extra verwijzingen naar de kinderarts, hiervan wordt 1 kind behandeld met schildklierhormoon. In 2006 werd 1 kind mogelijk gemist door de screening. Het betreft een kind waarbij diagnostisch onderzoek naar CH werd uitgevoerd naar aanleiding van klinische verschijnselen op dag 7. Er werd een licht verhoogd TSH van 13mE/L serum gevonden. De onderliggende oorzaak van de hypothyreoïdie is ons nog onbekend. De sensitiviteit, specificiteit en positief voorspellende waarde zijn in 2006 respectievelijk 98,8%; 99,9% en 28%. In de groep kinderen met een afwijkend T4 en een negatief (normaal) TSH is de positief voorspellende waarde slechts 2%. Invoering van de T4/TBG-ratio in deze groep zal het aantal fout-positieven verminderen. Het zal echter wel leiden tot vertraging, omdat de TBG-bepaling pas na de uitslag van de T4-bepaling wordt ingezet. Afgewogen moet worden of de winst van minder fout-positieven opweegt tegen het nadeel van de extra vertraging. Het stroomdiagram geeft in het kort het beloop van de screening op CH in 2006 weer: CH (1e hielprik afwijkend ) e hielprik CH (1e hielprik dubieus ) (2e hielprik dubieus / levend- 'afwijkend') geborenen 752^ niet gescreend ^ Waarvan 609 overleden voor de screeningsleeftijd PKU Het percentage dubieuze (0,01%) en afwijkende (0,01%) uitslagen komt in 2006 overeen met voorgaande jaren. Het percentage onvoldoende vullingen (0,36%) is lager dan voorheen. Er zijn 22 kinderen naar de kinderarts verwezen. Bij 8 kinderen is PKU vastgesteld; 3 hadden geen PKU. Van 11 kinderen zijn door de kinderartsen geen gegevens aan ons verstrekt. Tot op heden is er bij ons geen kind, geboren in 2006, bekend met een foutnegatieve uitslag. De sensitiviteit is 100%. De specificiteit is 99,99%. Door het relatief grote aantal kinderen waarover geen gegevens werden aangeleverd is de positief voorspellende waarde alleen met hoge mate van onzekerheid te schatten. Op basis van de huidige gegevens, is deze 36%.

5 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Het stroomdiagram geeft in het kort het beloop van de screening op PKU in 2006 weer: 12 (1e hielprik afwijkend ) 6 PKU e hielprik (2e hielprik 2 PKU levend- geborenen 752^ (1e hielprik dubieus / afwijkend ) niet gescreend dubieus ) ^ Waarvan 609 overleden voor de screeningsleeftijd.

6 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Betekenis van afkortingen en termen AGS 'Afwijkende' uitslag CH CH-C CH-T CvB 'Dubieuze' uitslag Entadministratie Foutnegatief Foutpositief Herhaalde 1e hielprik HPA LIS Medisch adviseur NVK Adrenogenitaal syndroom. Uitslag waarbij directe verwijzing naar de kinderarts geïndiceerd is. Congenitale hypothyreoïdie. Centrale CH, ook wel genoemd secundaire/tertiaire CH. CH waarvan de oorzaak gelegen is in de hypothalame/hypofysaire/schildklier-as. Thyreoidale CH, ook wel genoemd primaire CH. CH door stoornis in de aanleg van de schildklier of in de synthese van schildklierhormoon. Centrum voor Bevolkingsonderzoek van het RIVM. Uitslag waarbij een tweede hielprik geïndiceerd is als het een eerste hielprik betreft en verwijzing als het een tweede hielprik betreft. Instantie betrokken bij de organisatie en uitvoering van de neonatale screening ( hielprikscreening ) en het Rijksvaccinatieprogramma. Een patiënt die gemist is bij de screening. Een kind waarbij geen sprake is van de gezochte aandoening, maar dat op grond van de screeningsuitslagen wel voor verwijzing in aanmerking is gekomen. Indien bij de eerste hielprik onvoldoende bloed is verzameld dient de hielprik herhaald te worden. Om verwarring met een tweede hielprik te voorkomen wordt in dergelijke gevallen gesproken van een herhaalde eerste hielprik. Hyperfenylalaninemie. Laboratorium voor Infectieziekten en Screening van het RIVM. De medisch adviseur is de verantwoordelijk geneeskundige verbonden aan de entadministratie. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde.

7 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 'Negatieve' uitslag Onvoldoende vulling Onterechte verwijzing 'Normale' uitslag. Van onvoldoende vulling is sprake indien op het filtreerpapier van een hielpriksetje te weinig bloed is verzameld om een betrouwbare laboratoriumbepaling mogelijk te maken. Verwijzing die niet volgens de screeningsprocedure verliep. PCD Positief voorspellende waarde PKU PNS Sensitiviteit Specificiteit T4 TBG-deficiëntie TSH Tweede hielprik Vervolgonderzoek 17OHP Pterine-4a-carbinolamine dehydratase. De kans op ziekte indien de testuitslag positief is. Phenylketonurie. Programmacommissie Neonatale Screening. Commissie. Adviseert het CvB. De kans dat degene met de gezochte ziekte een positieve testuitslag heeft. De kans dat degene die de ziekte niet heeft een negatieve testuitslag heeft. Schildklierhormoon (thyroxine). Aangeboren tekort aan thyroxine-bindend globuline (TBG). Kinderen met een TBG-deficiëntie hebben een (zeer) laag T4 bij de screening. Het betreft echter een onschuldige aandoening, waarbij geen behandeling nodig is. Thyreoïd-stimulerend hormoon, ook wel aangeduid met de term thyreotropine. Dit hormoon wordt geproduceerd in de hersenen (hypofyse). Het zet de schildklier aan tot de afgifte van T4. Indien bij de eerste hielprik sprake is van een 'dubieuze' uitslag dient een tweede hielprik verricht te worden ter bevestiging van de gevonden uitslag. Vervolgonderzoek kan bestaan uit een tweede hielprik of uit een verwijzing naar een kinderarts. 17α-hydroxyprogesteron.

8 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Inhoudsopgave Samenvatting... 2 Betekenis van afkortingen en termen Inleiding Deelname aan de screening Screening op AGS Uitslagen Kinderen verwezen naar een kinderarts Validiteit Screening op CH Uitslagen Kinderen verwezen naar een kinderarts Diagnosen Validiteit Derde meetpunt Screening op PKU Uitslagen Kinderen verwezen naar een kinderarts Validiteit Literatuur... 45

9 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 1 Inleiding In dit rapport wordt verslag uitgebracht van de screening op adrenogenitaal syndroom (AGS), congenitale hypothyreoïdie (CH) en fenylketonurie (PKU) over alle in 2006 in Nederland geboren kinderen. Screening op PKU vindt in Nederland plaats sinds In 1981 werd daar de screening op CH aan toegevoegd. Na een uitgebreid pilotonderzoek is de screening op AGS medio 2000 geïncorporeerd in het bestaande programma. De regie van het hielprik programma is in handen van het Centrum voor Bevolkingsonderzoek (CvB) van het RIVM. Het CvB heeft een Programmacommissie Neonatale Screening (PNS) ingesteld die het CvB adviseert. Daarnaast heeft de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) adviescommissies ingesteld voor de verschillende aandoeningen waarop gescreend wordt. De adviescommissies hebben een taak bij het verbeteren van de kwaliteit van de screening, de diagnostiek en de behandeling. Er zijn 5 screeningslaboratoria, waarvan het RIVM-LIS er één is. Het RIVM-LIS is verder onder andere verantwoordelijk voor de kwaliteitsbewaking van het laboratoriumonderzoek in de screeningslaboratoria. Centraal in het proces staan de entadministraties. Zij zijn aanvrager van het screeningsonderzoek bij een kind en zijn onder andere verantwoordelijk voor de bewaking van het screeningsproces, eventuele verwijzing naar een kinderarts en de administratie. De entadministratie heeft een goed zicht op de doelpopulatie omdat zij elke werkdag de gegevens van alle pasgeborenen krijgt via de gemeentelijke basisadministratie. Vervolgonderzoek en eventueel start van een behandeling vindt plaats in het ziekenhuis (een academisch centrum bij verdenking op een stofwisselingsziekte, kinderendocrinologisch centrum in geval van verdenking op AGS en een algemeen kinderarts bij CH). TNO Kwaliteit van Leven, onderdeel Preventie en Zorg, voert jaarlijks een evaluatie uit ten behoeve van de PNS en de Adviescommissies. Doel is de kwaliteit te bewaken en waar mogelijk verder te verbeteren. De wijze van verslaglegging is grotendeels gelijk aan die van de voorgaande jaren. In hoofdstuk 2 wordt ingegaan op de deelname aan de screening. Tevens wordt ingegaan op de leeftijd bij de eerste hielprik. In de hoofdstukken 3 tot en met 5 worden de resultaten van de screening op AGS, CH en PKU afzonderlijk besproken. Hierbij wordt per aandoening ingegaan op de uitvoering van de screening, de screeningsuitslagen en verwijzingen. Daarnaast wordt de populatie verwezen kinderen beschreven. Alle uit de screening voortkomende verwijzingen naar de kinderarts worden door de entadministraties aan TNO-KvL gemeld. De uitslagen van de diagnostische onderzoeken worden door de kinderartsen aan TNO gezonden. Bij TNO vindt koppeling van deze gegevens plaats, controle, verwerking, analyse en verslaglegging. De in het TNO-databestand verzamelde gegevens van de verwezen kinderen worden gecontroleerd op volledigheid en discrepanties. Bij onvolledigheid werden ontbrekende gegevens opgevraagd en bij discrepanties werd nadere informatie ingewonnen. Het bestand wordt continu bijgewerkt. Voor de registratie is een privacyreglement opgesteld dat op te vragen is bij TNO en bij de NVK. Verder wordt ingegaan op de validiteit van de screeningsprocedure. Een goed inzicht in de validiteit van een screeningsprocedure wordt verkregen door het nagaan van de sensitiviteit, specificiteit en positief voorspellende waarde. Ten slotte willen we hier allen bedanken die meewerkten aan het tot stand komen van dit rapport, speciaal uitvoerders van de hielprik, medewerkers van entadministraties,

10 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 medisch adviseurs van entadministraties, medewerkers van screeningslaboratoria, huisartsen en kinderartsen.

11 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 2 Deelname aan de screening In 2006 bedroeg het aantal pasgeborenen In 2006 werd bij (99,59%) van de levendgeborenen een hielprik afgenomen. Wanneer kinderen die voor de screening overleden zijn buiten beschouwing worden gelaten, werd 99,92% onderzocht. Figuur 2.1 geeft het percentage niet-deelname in 2006 in vergelijking met voorgaande jaren. De redenen van niet deelname worden hieronder weergegeven in vergelijking met voorgaande jaren (tabel 2.1). Van 133 kinderen is bekend dat ze geen hielprik hebben gehad omdat de ouders weigerden. Dit is 0,07% van het totale aantal levendgeborenen. Dit is vergelijkbaar met voorgaande jaren, maar wat hoger dan in 2005 toen er 0,04% (n=77) van de ouders van pasgeborenen een hielprik weigerden. Bij 7 kinderen wordt opgegeven dat geen hielprik verricht is, omdat de ouders vertrokken zijn. In de categorie onbekend vallen in kinderen. Beide aantallen zijn aanzienlijk lager dan in voorgaande jaren. Dit verschil heeft waarschijnlijk te maken met de overgang op een nieuw registratiesysteem (Praeventis) door de entadministraties halverwege Tabel 2.1 De redenen van niet-deelname aan de AGS/ CH/ PKU-screening in 1999 tot en met Redenen Weigering/ bezwaar Overleden Vertrokken Onbekend % % % % % % % n % 0,06 0,32 0,04 0,10 0,06 0,29 0,06 0,16 0,05 0,27 0,05 0,12 0,06 0,25 0,05 0,13 Totaal 0,52 0,57 0,50 0,50 0,46 0,48 0, ,41 Pasgeborenen ,05 0,23 0,04 0,13 0,08 0,22 0,05 0,12 0,04 0,24 0,04 0, ,07 0,33 0,00 0, % Geboortejaar Figuur 2.1 Niet-deelname aan de screening op AGS/CH/PKU naar geboortejaar. De percentages zijn berekend met exclusie van de overleden kinderen. Tabel 2.2 toont de deelname naar entadministratie over In Flevoland en Zeeland zijn relatief veel niet-gescreenden resp. 0,30 en 0,23%. In Groningen is het percentage niet-gescreenden 0,00%. De andere provincies hadden percentages daartussen in.

12 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Tabel 2.2 Deelname en de redenen van niet-deelname aan de neonatale screening naar provincie bij kinderen geboren in Provincie Geborenen gescreend niet-gescreend* Weigering /bezwaar Redenen van niet deelname Overleden Vertrokken Groningen (0,00) Friesland (0,01) Drenthe (0,00) Overijssel (0,07) Flevoland (0,30) Gelderland (0,18) Utrecht (0,05) Noord-Holland (excl. Adam) (0,06) Amsterdam (0,12) Zuid-Holland (excl. Rdam) (0,06) Rotterdam (0,01) Zeeland (0,23) Noord-Brabant (0,04) Limburg (0,07) Nederland (0,08) * Exclusief overleden kinderen. Leeftijd bij eerste hielprik De aanbevolen leeftijd om de hielprik te verrichten is van 4 tot en met 7 dagen (geboortedag geldt als dag 0). Vanaf de tweede helft van 2005 leveren de entadministraties aan TNO de datum waarop de hielprik is verricht bij alle gescreende kinderen. In 2006 werd 2,1% gescreend op dag 8 of later en 0,6% werd gescreend voor dag 4. De gemiddelde leeftijd bij de hielprik in 2006 is 4,8 dagen (figuur 2.2) (opmerking: bij het berekenen van deze gemiddelden zijn leeftijden ouder dan 21 dagen buiten beschouwing gelaten). Onbekend Gemiddelde leeftijd (in dagen) Geboortejaar Figuur 2.2 Gemiddelde leeftijd bij eerste hielprik van 1982 tot en met De hielprik wordt uitgevoerd door een medewerker van een thuiszorgorganisatie, kraamcentrum, ziekenhuis of GGD, verloskundige of huisarts. Er is een verschil in leeftijd waarop zorgverleners de hielprik afnemen. Verloskundigen nemen de hielprik in 3,1% van de gevallen na de leeftijd van 7 dagen af. Bij medewerkers van de thuiszorg is

13 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 dit 1,4% (tabel 2.3). De huisartsen nemen het vaakst de hielprik pas na 7 dagen af: 9,6%. Pas vanaf de tweede helft van 2005 ontvangt TNO deze gegevens van de entadministraties. Gegevens van voorgaande jaren ontbreken daarom. Vergelijking met de tweede helft van 2005 laat zien dat over heel Nederland een iets hoger percentage kinderen na 7 dagen geprikt wordt: In de tweede helft van 2005 was dit 1,5%, en in ,1%. Alle categorieën zorgverleners dragen evenredig hieraan bij. Tabel 2.3 Leeftijd bij de hielprik naar prikker bij kinderen geboren in < 7 dagen > 7 dagen P50 P75 n (%) n (%) GGD (95,2) 357 (4,8) Huisarts (90,4) 59 (9,6) Thuiszorg (98,6) 1280 (1,4) Verloskundige (96,9) 1700 (3,1) Ziekenhuis (98,4) 494 (1,6) Nederland (97,9) 3890 (2,1)

14 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 3 Screening op AGS Het adrenogenitaal syndroom (AGS) wordt veroorzaakt door een enzymtekort in de bijnier. Hierdoor ontstaat er een bijnierhormoontekort (cortisol en aldosteron) en een overproductie van 17α-hydroxyprogesteron (17OHP) en mannelijk hormoon (androgenen). Bij 75% van de AGS-patiënten veroorzaakt het tekort aan aldosteron ernstig zoutverlies en uitdroging. Dit kan in de 2 e tot 3 e levensweek tot de dood leiden indien niet tijdig met behandeling gestart wordt. Het tekort aan cortisol kan lage bloedsuikers en een lage bloeddruk veroorzaken, waardoor hersenschade kan ontstaan. Door de overproductie van mannelijk hormoon, al tijdens de zwangerschap, kunnen meisjes lichte tot ernstige vermannelijking van de geslachtsorganen hebben, waardoor zij soms ten onrechte voor jongens worden aangezien. De oorzaak van AGS is in 95% van de gevallen een tekort aan het enzym 21-hydroxylase (21OH) in de bijnier. In 4% van de patiënten betreft het een tekort aan 11β-hydroxylase. De screening op AGS is op 1 juli 2000 landelijk ingevoerd. Dit hoofdstuk geeft een overzicht van de screening in Paragraaf 3.1 gaat in op de uitslagen. In paragraaf 3.2 worden de kinderen beschreven die verwezen zijn naar de kinderarts. Paragraaf 3.3 gaat in op de validiteit. 3.1 Uitslagen Na een bespreking van de analysemethode en afkappunten worden de uitslagen van de eerste en tweede hielprik gepresenteerd. Analysemethode en afkappunten In het laboratorium wordt de concentratie 17α-hydroxyprogesteron (17OHP) bepaald met behulp van de AutoDELFIA methode. Dit is een volledig geautomatiseerde, fluoroimmunochemische bepaling. In tabel 3.1 wordt een historisch overzicht gegeven van de afkapgrenzen die gehanteerd zijn sinds de start van het pilotonderzoek in De hoogte van de 17OHP uitslag is gerelateerd aan de rijpheid van de bijnier en daarmee aan de zwangerschapstermijn. Afkapgrenzen op basis van zwangerschapsduur liggen daarom voor de hand. Tot en met 31 december 1998 werd op de hielpriksetjes geen zwangerschapstermijn ingevuld bij een geboortegewicht >2500 gram. Dientengevolge werden de afkapgrenzen in de eerste periode gebaseerd op geboortegewicht. Uit een regressie analyse bleek echter dat zwangerschapsduur een betere voorspeller was van het 17OHP gehalte dan geboortegewicht (van der Kamp, 2001). Vanaf 1 januari 1999 zijn de grenzen dan ook primair gebaseerd op zwangerschapsduur. Om het aantal fout-positieve uitslagen te verminderen is op dat moment ook het afkappunt verschoven van 60 naar 80 nmol/l serum. Per 1 januari 2000 is de prematurengrens veranderd van 37+0 weken naar 36+0 weken zodat de grens gelijk is aan de prematurengrens bij de CH-screening. Om de afkapgrenzen beter te laten aansluiten bij de fysiologische trend, en hierdoor een verbetering van de sensitiviteit te bewerkstelligen, is vanaf 1 juli 2000 een extra categorie toegevoegd. Op 1 maart 2001 zijn de grenzen (m.u.v. de grenswaarde >500 nmol/l serum) met 10% verhoogd als correctie voor de gewijzigde aanname voor de berekening van de hematocriet van de 17OHP-standaarden.

15 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Tabel 3.1 Afkapgrenzen van tot *. Periode Geboortegewicht (gram) Zwangerschapsduur (weken) en en 32 t/m en > 36+0/onbekend > 2500/ onbekend 17OHP gehalte (nmol/l serum) t/m 2500 > 2500/ onbekend t/m tot t/m 2500 > 2500/ onbekend t/m tot t/m t/m 2700 > 2700/ onbekend t/m t/m tot t/m t/m 2700 > 2700/ onbekend t/m t/m * Indien de zwangerschapsduur onbekend was, werden de grenzen op basis van geboortegewicht gebruikt. Tot werd de uitslag van de hielprik geclassificeerd als negatief dan wel afwijkend, waarbij dit laatste gold als een indicatie tot direct verwijzing naar een kinderarts. Vanaf is daar de categorie dubieus aan toegevoegd. Kinderen met een dubieuze uitslag komen in aanmerking voor een tweede hielprik. In de tabellen 3.2a en 3.2b wordt de interpretatie van de uitslag van de eerste hielprik gegeven. Deze is gebaseerd op zwangerschapsduur, en indien onbekend, op geboortegewicht. Tabel 3.2a Zwangerschapsduur Interpretatie van de AGS-uitslag bij de eerste hielprik. 17OHP (nmol/l serum) (weken) < negatief negatief negatief negatief dubieus 33+1 t/m 35+0 negatief negatief negatief dubieus afwijkend 35+1 t/m 36+0 negatief negatief dubieus afwijkend afwijkend 36+1 negatief dubieus afwijkend afwijkend afwijkend

16 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Tabel 3.2b Geboortegewicht Interpretatie van de AGS-uitslag bij de eerste hielprik indien de zwangerschapsduur onbekend is. 17OHP (nmol/l serum) (gram) < negatief negatief negatief negatief dubieus 2101 t/m 2500 negatief negatief negatief dubieus afwijkend 2501 t/m 2700 negatief negatief dubieus afwijkend afwijkend 2701 of onbekend negatief dubieus afwijkend afwijkend afwijkend Bij een afwijkende eerste hielprikuitslag dient dezelfde dag verwijzing naar een kinderendocrinologisch centrum plaatst te vinden. Een dubieuze eerste hielprikuitslag is een indicatie voor een tweede hielprik. Bij kinderen met een zwangerschapsduur groter dan 33+0 weken wordt de tweede hielprik 7-9 dagen na de eerste hielprik afgenomen. Bij kinderen met een zwangerschapsduur kleiner dan of gelijk aan 33+0 weken wordt de tweede hielprik dagen na de eerste afgenomen. Als er sprake is van gebruik van glucocorticoïden, dan dient de tweede hielprik 7-9 dagen na het stoppen van deze medicatie afgenomen te worden. De tabellen 3.3a en 3.3b geven de interpretatie van de AGS-uitslag bij de tweede hielprik. Een afwijkende uitslag bij de tweede hielprik is een indicatie voor verwijzing binnen 24 uur naar een kinderendocrinologisch centrum. Bij een negatieve uitslag is, behalve het informeren van de ouders hierover, geen verdere actie geïndiceerd Tabel 3.3a Zwangerschapsduur Interpretatie van de AGS-uitslag bij de tweede hielprik. 17OHP (nmol/l serum) (weken) < negatief negatief Negatief Afwijkend 33+1 t/m 35+0 negatief negatief Afwijkend Afwijkend 35+1 t/m 36+0 negatief afwijkend Afwijkend Afwijkend 36+1 negatief afwijkend Afwijkend Afwijkend Tabel 3.3b Geboortegewicht Interpretatie van de AGS-uitslag en actie bij de tweede hielprik indien de zwangerschapsduur onbekend is. 17OHP (nmol/l serum) (gram) < negatief negatief Negatief Afwijkend 2101 t/m 2500 negatief negatief Afwijkend Afwijkend 2501 t/m 2700 negatief afwijkend Afwijkend Afwijkend 2701of onbekend negatief afwijkend Afwijkend Afwijkend Screeningsuitslagen en verwijzingen Tabel 3.4 geeft een overzicht van de uitslagen na de eerste hielprik. Het percentage dubieuze uitslagen en het percentage kinderen dat verwezen is naar een kinderarts is in 2006 hoger dan in 2002, 2003 en 2004, maar de percentages zijn lager dan in 2005 (tabel 3.4 en figuur 3.2). Dit patroon is ontstaan doordat de laboratoria in de periode van november 2004 tot september 2005 één voor één overgegaan zijn op een nieuwe kit voor de 17OHP-bepaling. Deze kit bleek systematisch hoger te meten dan de vorige kit. Per april 2006 werd hiervoor door alle laboratoria gecorrigeerd met een correctiefactor zodat de uitslagen van de nieuwe kit vanaf die datum weer overeenkomen met het

17 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Tabel 3.4 Na 1e hielprik: niveau van de oude kit. Het percentage afwijkende uitslagen bij de eerste hielprik is 0,02%. Het percentage onvoldoende met bloed gevulde filtreerpapierstrookjes bij de screening op AGS is wat lager in voorgaande jaren (tabel 3.4 en fig.3.1). Dit komt mogelijk doordat in de loop van 2006 een nieuw instrumentje werd ingevoerd voor bloedafname; er wordt nu een klein sneetje door de huid gemaakt, voorheen werd er geprikt. Uitslagen en verwijzingen naar de kinderarts bij de AGS-screening van 2002 tot en met * * * * N * - Negatief 997,26 997,77 997,83 995, ,06 - Dubieus 0,53 0,56 0,41 1, ,87 - Afwijkend 0,18 0,17 0,05 0, ,16 - Onvoldoende vulling 1,68 1,09 1,23 1, ,99 - Te vroeg geprikt 0,36 0,40 0,48 1, ,15 Verwijzingen naar 0,20 0,20 0,11 0, ,36 kinderarts (na 1 of meer hielprikken) Gescreend * Van het totale aantal gescreende kinderen % Geboortejaar Figuur 3.1 Percentage onvoldoende met bloed gevulde filtreerpapierstrookjes bij de screening op AGS naar geboortejaar % Figuur Geboortejaar Percentage verwijzingen naar de kinderarts bij de screening op AGS naar geboortejaar.

18 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Tabel 3.5 Verzorgings- Gebied laboratorium Tabel 3.5 toont deze gegevens opnieuw, maar dan uitgesplitst naar verzorgingsgebied van de laboratoria. Opvallend zijn de hoge percentages onvoldoende vulling en te vroeg geprikt in de regio Zuid-West. In 2005 was het percentage te vroeg geprikt in deze regio ook relatief hoog. Screeningsuitslagen bij de AGS-screening na eerste hielprik naar verzorgingsgebied van de laboratoria in e hielprik gescreend negatief dubieus afwijkend onvoldoende vulling te vroeg geprikt n % n % N % N % N % Noord-Oost , ,08 4 0, , ,27 Midden , ,07 3 0, , ,23 Noord-West , ,13 7 0,02 9 0, ,27 Zuid-West , ,06 6 0, , ,60 Zuid-Oost , , , , ,13 Totaal , , , , , Kinderen verwezen naar een kinderarts In 2006 zijn 66 kinderen voor diagnostisch onderzoek naar een kinderarts verwezen. Achtereenvolgens wordt ingegaan op de tijdsduren en de diagnosen. Tijdsduren In deze paragraaf wordt nagegaan hoeveel tijd verstrijkt tussen: de eerste hielprik en de tweede hielprik de eerste hielprik (of bij 2 hielprikken de tweede hielprik) en melding aan de huisarts dat een kind verwezen dient te worden de geboorte en de melding aan de huisarts dat het kind verwezen dient te worden de melding aan de huisarts en het diagnostisch onderzoek van de kinderarts de geboorte en het diagnostisch onderzoek van de kinderarts Interval tussen eerste en tweede hielprik Van alle 33 kinderen die na 2 hielprikken zijn verwezen voor diagnostisch onderzoek is het interval tussen 1e en 2e hielprik bekend. Het aanbevolen interval tussen de eerste en tweede hielprik voor kinderen met een zwangerschapsduur >33 weken is 7 tot 9 dagen, en voor kinderen met een zwangerschapsduur 33 weken is dat 14 tot 16 dagen. Van de 6 kinderen met een zwangerschapsduur < 33 weken zijn er 2 (33%) na 14 dagen opnieuw geprikt, en 1 (17%) is na 15 dagen voor de tweede maal geprikt. Twee (33%) werden na 17 dagen voor de tweede maal geprikt. Eén kind met een zwangerschapsduur van 33 weken is al na 6 dagen opnieuw geprikt. Van de kinderen met een zwangerschapsduur > 33 weken is 1 (4%) kind na 6 dagen voor de tweede maal geprikt en zijn er 18 (67%) na 7 dagen, en is er 1 (4%) na 8 dagen opnieuw geprikt. Drie (11%) kinderen zijn 9 dagen na de eerste prik opnieuw geprikt; 4 (15%) kinderen zijn na 10 of meer dagen opnieuw geprikt.

19 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Interval tussen hielprik en melding aan de huisarts De verstreken tijd tussen de hielprik (bij 2 hielprikken is uitgegaan van de tweede hielprik) en het moment waarop de entadministratie de huisarts meldt dat een kind verwezen moet worden is van 41 kinderen bekend. De tijdsduur van dit traject is in 98% van de gevallen korter dan of gelijk aan 7 dagen. Leeftijd bij melding aan de huisarts De datum van melding is bekend van 41 (61%) van de 66 kinderen. Van de 41 kinderen zijn 8 (20%) gemeld voor dag 8, 21 (51%) van dag 8 tot dag 15 en 12 (29%) op dag 15 of later. Alle 15 kinderen die op of na dag 15 werden verwezen hebben twee hielprikken gekregen. Eén van hen, verwezen op dag 15, heeft AGS. Interval tussen melding aan de huisarts en diagnostisch onderzoek De verstreken tijd tussen het moment waarop de entadministratie de huisarts meldt dat een kind verwezen moet worden en de datum waarop het 17OHP werd bepaald is bekend van 32 kinderen. Bij 26 (81%) is dit interval één dag of minder; dus bij 6 (19%) kinderen duurde het langer. Van deze 6 kinderen werden er 3 verwezen na een eerste hielprik en 3 na een tweede hielprik. Bij één kind, bij wie het interval gelijk aan 2 dagen was, werd AGS (klassieke niet-zoutverliezende vorm) geconstateerd. De vijf anderen hadden geen AGS. Hierbij gaan we er vanuit dat de datum waarop het 17OHP voor de eerste maal wordt bepaald ook het eerste contact met de kinderartsendocrinoloog/ kinderarts is. Dit lijkt niet altijd het geval te zijn. Drie van de zes kinderen, waarbij het interval tussen verwijzing en 17OHP bepaling langer dan 1 dag is, lagen al in het ziekenhuis voor iets anders dan de verdenking op AGS (met name prematuriteit). Deze kinderen zijn door de kinderarts zijn zeer waarschijnlijk wel bekeken, maar niet onmiddellijk geprikt op 17OHP. Verder is het bij twee van de zes kinderen op grond van de datum van andere bepalingen wel aannemelijk dat ze binnen één dag zijn gezien, maar waarschijnlijk pas later op 17OHP zijn geprikt. Waarschijnlijker is dus dat bij één (3%) van de 32 kinderen het interval tussen melding aan de huisarts en start van het diagnostisch onderzoek langer was dan één dag, in plaats van bij 6 (19%). Als we op dezelfde manier de gegevens van 2005 nogmaals beschouwen dan vinden we dat er toen twee (6%) kinderen waren bij wie om onbekende redenen het 17OHP pas enkele dagen na de uitslag van de hielprik is geprikt, in plaats van bij 3 (9%) zoals we eerder rapporteerden. Leeftijd waarop diagnostisch onderzoek plaatsvond Bij 46 van de 66 verwezen kinderen is de leeftijd waarop het 17OHP geprikt werd bekend (tabel 3.6). Bij 6 (13%) kinderen heeft dit plaatsgevonden voor dag 8. Drie van hen bleken de klassieke zoutverliezende vorm van AGS te hebben. Bij 13 (28%) kinderen heeft het diagnostisch onderzoek plaatsgevonden op dag 8 tot en met 11 plaats. Bij 1 van hen werd de klassieke niet-zoutverliezende vorm van AGS geconstateerd; de overige 12 kinderen hadden geen AGS. In 7 (15%) gevallen vond het diagnostisch onderzoek plaats op dag 12 t/m 14. Bij de overige 19 (41%) kinderen is dit interval langer dan 14 dagen. Geen van hen had de klassieke zoutverliezende vorm van AGS.

20 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Tabel 3.6 Leeftijd waarop diagnostisch onderzoek plaatsvond bij kinderen verwezen na 1 of 2 hielprikken (2006). Interval (dagen) Klassieke zoutverliezende vorm Overige vormen/ subcl. onbekend/ geen AGS Totaal Cum % verwezen na 1 e hp verwezen na 2 e hp Verwezen na 1 e hp Verwezen na 2 e hp > Totaal

21 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Diagnosen Van de 66 kinderen die naar de kinderarts verwezen zijn hebben er 11 AGS, waarvan 5 de klassieke zoutverliezende vorm: 11 AGS 21 hydroxylase deficientie, klassieke zoutverliezende vorm 5 21 hydroxylase deficientie, klassieke niet-zoutverliezende vorm 2 21 hydroxylase deficientie, niet klassieke vorm 1 Andere enzymdeficientie 0 Onbekend 3 GEEN AGS 44 (NOG) GEEN CONCLUSIE 4 GEEN DIAGNOSTISCH ONDERZOEK VERRICHT OF BEKEND 7 AGS Het aantal AGS patiënten in 2006 bedraagt 11. De prevalentie van AGS in 2006 is 1: Het betreft 6 jongens en 5 meisjes. Van 8 van de 11 patiënten is de subclassificatie bekend. Vijf kinderen hebben de klassieke zoutverliezende vorm van AGS. Het natriumgehalte bij eerste diagnostisch onderzoek was bij 3 kinderen < 130 mmol/l (resp. 124, 123 en 115 mmol/l). Het laagst gemeten natriumgehalte varieerde van 115 tot 138 mmol/l. Bij 3 kinderen werd de diagnose al prenataal gesteld, en 1 kind vertoonde al zoutverlies voordat de uitslag van de screening bekend was. Ter vergelijking, in 2005 werden 13 patiënten met AGS opgespoord (prevalentie 1:14.000). Om verstoring van de elektrolythuishouding te voorkomen zou idealiter al op dag 8 met de behandeling gestart moeten worden (van der Kamp, 2001). Bij 3 (33%) kinderen is de behandeling op of voor dag 7 gestart (tabel 3.7). Eén kind (niet-klassieke vorm) is op dag 11 behandeld en 1 kind (subclassificatie onbekend) op dag 14. Van 2 kinderen is de leeftijd waarop behandeling gestart werd onbekend. Tabel 3.7 Leeftijd waarop de behandeling is gestart bij kinderen met AGS geboren in Leeftijd (dagen) n Cumulatief % Totaal Geen AGS In 2006 bleken 44 van de verwezen kinderen geen AGS te hebben. Het betreft 34 jongens en 10 meisjes. Van alle 44 kinderen zijn zwangerschapsduur én geboortegewicht bekend. Tabel 3.7 toont de verdeling van het geboortegewicht en de zwangerschapsduur van deze kinderen. De meerderheid van de gevallen valt in de categorie 36+1 weken.

22 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Tabel 3.8 Verdeling van het geboortegewicht en de zwangerschapsduur bij kinderen geboren in 2006 die verwezen zijn voor nader diagnostisch onderzoek en waarbij geen sprake is van AGS. Geboortegewicht (gram) Zwangerschapsduur (weken) t/m t/m totaal < 2100 g 3 (7%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (5%) 5 (11%) g 1 (2%) 1 (2%) 1 (2%) 4 (9%) 7 (16%) g 0 (0%) 0 (3%) 1 (2%) 5 (11%) 6 (14%) 2701 g 0 (0%) 0 (0%) 1 (2%) 25 (57%) 26 (59%) Totaal 4 (9%) 3 (7%) 3 (7%) 36 (82%) 44 (100%) Diagnosen naar entadministratie Tabel 3.9 toont de diagnosen van de in 2006 bij de screening verwezen kinderen naar entadministratie. Tabel 3.9 Regio entadministratie Diagnosen naar entadministratie van de woonplaats van de verwezen kinderen geboren in AGS geen AGS (Nog) geen concl. mgl. onbekend Groningen Friesland Drenthe Overijssel Flevoland Gelderland Utrecht Noord-Holland (excl. A dam) Amsterdam Zuid-Holland (excl. Rotterdam) 3.3 Validiteit Rotterdam Zeeland Noord-Brabant Limburg Totaal totaal In het geval van de AGS-screening zal onder een positieve testuitslag worden verstaan: alle screeningsuitslagen waarbij verwijzing geïndiceerd is. Doel van de screening is het opsporen van alle patiënten met de klassieke zoutverliezende vorm. Het aantal terechtpositieven is daarom 5. Tabel 3.9 geeft een overzicht van de diagnose naar verwijsindicatie. Nemen we aan dat bij de kinderen, waarbij nog geen conclusie mogelijk is of waarbij geen diagnostisch onderzoek verricht of bekend is, geen sprake is van AGS, dan is het aantal fout-positieven 61 (66 5).

23 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Zover bekend is geen patiënt geboren in 2006 gemist bij de screening. In de voorgaande jaren zijn twee kinderen met AGS gemeld die niet uit de screening kwamen (tabel 3.11). Geen van deze twee blijkt echter de klassieke zoutverliezende vorm te hebben, zodat geconcludeerd kan worden dat er tot op heden geen patiënten zijn gerapporteerd die als gemist beschouwd kunnen worden. In 2006 zijn kinderen gescreend. Het aantal terecht-negatieven is (tabel 3.10). In 2006 is de sensitiviteit (voorlopig) 100%, de specificiteit 99,97%. In 2006 is de positief voorspellende waarde beduidend lager dan in voorgaande jaren, namelijk 8%. Ter vergelijking, in 2004 was de positief voorspellende waarde 48%, in % en in %. In 2005 was de positief voorspellende waarde 15%. De lage positief voorspellende waarden in 2005 en 2006 zijn veroorzaakt door de overgang op een nieuwe laboratoriumkit waarmee het 17OHP wordt bepaald (zie de paragraaf Screeningsuitslagen en verwijzingen). Ook speelt het lagere aantal patiënten met een klassieke zoutverliezende vorm dat gevonden is een rol. Dit laatste wordt zeer waarschijnlijk veroorzaakt door toeval. In 2001 was de positief voorspellende waarde op hetzelfde niveau als nu, namelijk 8,1% (Stikkelbroeck et al., 2002). De verbetering van de positief voorspellende waarde na 2001 is het gevolg van de invoering van de classificatie dubieus bij de eerste hielprik. Tabel 3.10 Diagnose naar verwijsindicatie bij de screening op AGS in Verwijzing AGS (klassieke zoutverliezer) geïndiceerd Ja Neen Ja Totaal Neen Totaal Tabel 3.11 Niet door de screening opgespoorde patiënten met AGS bij TNO aangemeld sinds de landelijke start van de screening in TNO nr. Geb. jaar m/v 17OHP screening 17OHP onderzoek g nmol/l nmol/l diagnose v Niet-klassieke vorm v Klassieke niet-zoutverliezer Conclusies: Het percentage dubieuze en afwijkende uitslagen, evenals het percentage kinderen dat verwezen is naar de kinderarts is in 2006 lager dan in 2005, maar hoger dan voorgaande jaren. Dit is veroorzaakt door de overgang naar een andere kit voor de 17OHP bepaling. Vanaf april 2006 is hiervoor een correctiefactor ingevoerd. De positief voorspellende waarde is in 2006 beduidend lager dan in voorgaande jaren. Het merendeel van de patiënten wordt voor de leeftijd van twee weken behandeld.

24 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 4 Screening op CH Dit hoofdstuk is als volgt ingedeeld. Eerst wordt ingegaan op de uitslagen (4.1). Paragraaf 4.2 geeft een beschrijving van de kinderen die naar de kinderarts zijn verwezen (4.2). Vervolgens wordt ingegaan op de gestelde diagnosen (4.3) en de validiteit (4.4). Ten slotte worden in paragraaf 4.5 de resultaten vermeld van het derde meetpunt bij kinderen geboren in Het derde meetpunt wordt afgenomen op de leeftijd van vier tot vijf jaar, waarbij nogmaals bij de behandelend kinderarts wordt geïnformeerd naar de diagnose en subclassificatie voor zover dat tot dan toe niet duidelijk was. 4.1 Uitslagen Na een korte weergave van de analysemethode en afkappunten worden de uitslagen van de screening besproken. Analyse methode en afkappunten Van alle binnengekomen bloedmonsters wordt in de vijf screeningslaboratoria de thyroxine (T4)-concentratie bepaald; deze wordt uitgedrukt in standaarddeviatie (SD) ten opzichte van het daggemiddelde. Is de T4 SD-waarde -0,8 (in ongeveer 20% van de monsters), dan wordt uit hetzelfde filtreerpapierbloed het gehalte van het thyroïd stimulerend hormoon (TSH) bepaald. Vanaf wordt eveneens het TBG bepaald bij de screening. Het TBG wordt alleen bepaald bij die kinderen van wie de T4 SDwaarde -1,6 is (ongeveer 5% van de monsters). Wanneer de T4-, respectievelijk TSHwaarden, sterk afwijkend zijn ('afwijkende' waarden) is dit een indicatie voor directe verwijzing naar de kinderarts. Zijn de T4/TBG en/of TSH-waarden in geringe mate afwijkend ('dubieus'), dan volgt een tweede hielprik. Indien daarbij de uitslag wederom 'dubieus' dan wel 'afwijkend' is, volgt alsnog verwijzing naar een kinderarts (zie tabel 4.1a en 4.1b). Tabel 4.1a T4 (SD) en T4/TBG-ratio (SD/nmol serum)** 'afwijkend' (T4 < -3,0)* 'dubieus' (T4-2,9 t/m -1,6 èn T4/TBG-ratio < 8,5) 'negatief' (T4-2,9 t/m -1,6 èn T4/TBG-ratio > 8,6) of (T4 > -1,5) Interpretatie en actie bij uitslag van de eerste hielprik. 'afwijkend' 50) TSH (me/l serum) 'dubieus' (18 t/m 49) 'negatief' (< 18) Verwijzen Verwijzen^ Verwijzen^ Verwijzen Tweede hielprik Tweede hielprik^ Verwijzen Tweede hielprik Geen actie * Is het T4 'afwijkend' (-3,0 SD, -3,1 SD, -3,2 SD, etc.) dan wordt niet gewacht tot de TBG-uitslag bekend is, maar wordt direct verwezen. In deze groep komen namelijk de patiënten voor met een ernstige vorm van CH. Wachten op de TBG-uitslag zou tot ongewenste vertraging leiden bij de behandeling. ** Berekening T4/TBG-ratio. Tel bij de T4-uitslag in SD 5,1 op en deel dit getal door de TBG-uitslag in µmol/l. Voorbeeld: T4 is -2,7 SD en TBG is 400 nmol/l (= 0,4 µmol/l). T4/TBG-ratio: -2,7 + 5,1 = 2,4. 2,4/0,4 = 6,0 = 'dubieus'. ^ Met uitzondering van prematuren en laat gescreende kinderen zie

25 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Tabel 4.1b T4 (SD) en T4/TBG-ratio (SD/nmol serum)** 'afwijkend' (T4 < -3,0)* 'dubieus' (T4-2,9 t/m -1,6 èn T4/TBG-ratio < 8,5) 'negatief' (T4-2,9 t/m -1,6 èn T4/TBG-ratio > 8,6) of (T4 > -1,5) Interpretatie en actie bij tweede hielprik. 'afwijkend' ( 50) TSH (me/l serum) 'dubieus' (18 t/m 49) 'negatief' (< 18) Verwijzen Verwijzen Verwijzen^ Verwijzen Verwijzen Verwijzen^ Verwijzen Verwijzen Geen actie ^ Met uitzondering van prematuren en laat gescreende kinderen zie Uitzonderingspositie prematuren en laat gescreende kinderen Bij prematuur geborenen is niet alleen de T4-concentratie, maar ook de T4/TBG-ratio vaak verlaagd. Voor deze kinderen gelden daarom andere criteria voor vervolgonderzoek. De definitie van prematuur bij de CH-screening is: zwangerschapsduur < 36 weken én een geboortegewicht < 2500 gram. Voor prematuren geldt alleen de uitslag van de TSH-bepaling als criterium voor vervolgonderzoek. In het 'Draaiboek neonatale screening' (vijfde uitgave) staat de gehele procedure gedetailleerd beschreven. Als gevolg van de fysiologische daling van het T4 in de eerste levensmaanden hebben laat gescreende kinderen een grote kans op een dubieuze of afwijkende T4-uitslag. Om deze reden wordt vanaf medio 1996 bij kinderen die op dag 60 (geboortedag geldt als dag 0) of later gescreend worden, alleen de TSH-concentratie gebruikt als criterium voor een tweede hielprik of een verwijzing. Screeningsuitslagen en verwijzingen Tabel 4.2 geeft het aantal herhalingsonderzoeken en verwijzingen weer. Van de gescreende kinderen heeft in ,26% een dubieuze uitslag. Dit percentage is beduidend lager dan in 2005 en behoort tot de twee laagste waarden sinds de start van de screening in 1981 (figuur 4.1). In 2005 was het percentage dubieuze uitslagen hoog (0,42%) door een relatief hoog meetniveau van TBG in de regio Zuid-Oost. Hiervoor werd halverwege 2006 gecorrigeerd. Het percentage 'afwijkende' uitslagen in 2006 is laag in vergelijking met de afgelopen jaren, namelijk 0,10%. Alleen in 2001 werd eenzelfde percentage geconstateerd; tijdens de overige jaren sinds de start van de screening lag het percentage hoger (tabel 4.2 en figuur 4.2). Het percentage kinderen met de uitslag te vroeg geprikt is in 2006 hoger dan in voorgaande jaren. Vooral in de regio Zuid-West is dit percentage hoog (tabel 4.3).

26 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Tabel 4.2 Uitslagen en verwijzingen bij de CH-screening naar geboortejaar % % % % % % n % Na 1e hielprik: - Negatief 98,72 98,83 98,97 99,06 98,96 98, ,27 - Dubieus 0,24 0,26 0,36 0,30 0,34 0, ,26 - Afwijkend 0,13 0,10 0,12 0,13 0,13 0, ,10 - Onvoldoende vulling^^ 0,89 0,77 0,55 0,48 0,51 0, ,38 - Te vroeg geprikt 0,02 0,04 0,04 0,04 0,05 0, ,30 Na herhaalde 1e en 2e hielprik: - Negatief 1,08 0,99 0,81 0,70 0,82 0, ,91 - Dubieus^ + afwijkend 0,04 0,04 0,05 0,05 0,05 0, ,06 Verwezen na 1 of 2 hielprikken 0,16 0,14 0,16 0,18 0,18 0, ,15 Gescreend ^ en eerste hielprik eveneens 'dubieus'. ^^ definitie zie % Geboortejaar Figuur 4.1 Dubieuze screeningsuitslagen naar geboortejaar % Figuur Geboortejaar Afwijkende screeningsuitslagen naar geboortejaar.

27 TNO-rapport KvL/P&Z september / 46 Tabel 4.3 Verzorgings- Gebied Laboratorium Screeningsuitslagen bij de CH-screening na eerste hielprik in 2006 naar verzorgingsgebied van de laboratoria. 1 e hielprik gescreend negatief dubieus afwijkend onvoldoende vulling te vroeg geprikt N % n % N % N % n % Noord-Oost , , , , ,24 Midden , , , , ,23 Noord-West , , , , ,27 Zuid-West , , , , ,56 Zuid-Oost , , , , ,13 Totaal , , , , ,30 Onvoldoende vullingen Van onvoldoende vulling wordt hier gesproken indien een setje onvoldoende bloed bevat voor alle noodzakelijke bepalingen. Bij de interpretatie van deze definitie dient men zich te realiseren dat bij de CH-screening drie bepalingen verricht worden. T4 bij alle kinderen, TSH bij die kinderen waarvan het T4 tot de 20% laagste waarden van een dag behoort en TBG bij die kinderen waarvan het T4 tot de 5% laagste waarden van een dag behoort. Setjes die voldoende bloed bevatten voor een T4 en TSH-bepaling, maar onvoldoende voor een TBG-bepaling zullen daarom in slechts 5% van de gevallen op grond van deze definitie als 'onvoldoende gevuld' geclassificeerd worden. Deze definitie geeft dus een gunstiger beeld van het aantal onvoldoende vullingen dan in werkelijkheid het geval is. Voordeel van deze definitie is dat ze direct aangeeft bij hoeveel kinderen een herhaalde hielprik noodzakelijk was. Aangezien onvoldoende vullingen vanaf het begin van de screening op deze wijze is gedefinieerd, vereenvoudigt dit het interpreteren van trendanalyses. Figuur 4.3 geeft het verloop van het percentage onvoldoende vullingen bij de screening op CH. Het percentage onvoldoende met bloed gevulde filtreerpapierstrookjes is in 2006 laag in vergelijking met de percentages in voorgaande jaren (figuur 4.3). Dit komt mogelijk doordat in de loop van 2006 een nieuw type instrumentje voor bloedafname werd ingevoerd % Jaar Figuur 4.3 Percentage onvoldoende vullingen naar geboortejaar.