THERAPEUTIC DRUG MONITORING

Transcriptie

1 en clonazepam Geldt voor: doelgroepen: volwassenen, kinderen, neonaten Indicatiegebied: Monstermateriaal: Afnametijdstip: : adjuvant therapie bij epileptische aanvallen; pathologische angst en spanningstoestanden : verschillende vormen van epilepsie, in het bijzonder absences, tonisch-klonische aanvallen en status epilepticus stolbloed, bepaling in serum of plasma dalspiegel vlak voor volgende gift Bewaarcondities: in de vriezer bij -20 ºC Interpretatie: therapeutisch, toxisch DM clobazam therapeutisch toxisch ug/l [1;2] > 3000 ug/l [1] ug/l [3] > ug/l [1] therapeutisch toxisch ug/l [3-6] > 100 ug/l [2] Inleiding (CLB) en clonazepam (CZP) behoren tot de benzodiazepinen. Benzodiazepinen versterken het centraal-depressieve effect van gamma-aminoboterzuur (GABA) door zich te binden aan specificieke locaties op de GABA A -receptor. Binding aan deze receptor resulteert in het openen van de chloride-kanalen, en de chloride-ionflux veroorzaakt hyperpolarisatie (dus verminderde exciteerbaarheid) van de membraan [7]. heeft zowel een anxiolytische en anticonvulsieve werking [6], terwijl clonazepam (bij dieren) uitgesproken anticonvulsieve eigenschappen heeft [8]. Farmacotherapeutisch worden beide benzodiazepinen dan ook ingedeeld bij de anti-epileptica. is geregistreerd voor pathologische angst en spanningstoestanden en als adjuvant-therapie bij epileptische aanvallen [6;7]. is geregistreerd voor verschillende vormen van epilepsie, in het bijzonder absences, tonisch-klonische aanvallen en status epilepticus [7;8]. Doseringsrichtlijnen bij pathologische angst en spanning: oraal: volwassenen en kinderen 15 jaar mg per dag in 2-3 doses of 20 mg 1x per dag bij voorkeur 's avonds, in ernstige gevallen max. 60 mg per dag [6;7;9]. Voor kinderdoseringen zie Kinderformularium [9]. als adjuvans bij epileptische aanvallen: oraal: volwassenen aanvankelijk 5-15 mg per dag, zo nodig geleidelijk verhogen, max. 80 mg per dag [6;7]. Voor kinderdoseringen zie Kinderformularium [9]. TDM-monografie en clonazepam december 2014 Pagina 1 van 6

2 bij epilepsie: oraal: volwassenen aanvankelijk 1-2 mg per dag in 2-3 doses, in 1-3 weken verhogen met stappen van 0,25-0,5 mg elke 3 dagen tot 2-4 mg (max. 20 mg) per dag in 1-2 doses waarvan ten minste 1 dosis s avonds [7;8]; Voor kinderdoseringen zie Kinderformularium [9] bij status epilepticus: oromucosaal: volwassenen 0,5-1 mg in het wangslijmvlies wrijven; intraveneus: volwassenen 1 mg per keer, max. 0,25-0,5 mg per minuut, zo nodig herhalen, eventueel als intraveneuze infusie (langzaam in grote vene, max. 10 mg per dag) of in speciale gevallen intramusculair, bijvoorbeeld als intraveneuze toediening niet mogelijk is [7;8]; Voor kinderdoseringen zie Kinderformularium [9]. Voor doseringsrichtlijnen van clobazam en clonazepam bij kinderen zie verder het Nederlands Kenniscentrum Farmacotherapie bij Kinderen (NKFK; Voor clonazepam hanteert het NKFK andere doses in vergelijking met de registratietekst [8]. Spiegelafname Voor zowel clobazam als clonazepam worden dalspiegels afgenomen. Het tijdstip van afname is niet kritisch voor de interpretatie van de spiegel bij 2-3 maal daagse betrouwbare inname. Bij dagelijkse toediening worden steady-state -plasmaconcentraties binnen een week bereikt voor clobazam en binnen 4 weken voor N-desmethylclobazam [7]. Bij de aanvraag van clobazam wordt tevens de metaboliet N-desmethylclobazam geanalyseerd. Interpretatie resultaten Veel patienten ontwikkelen een tolerantie voor de effecten en bijwerkingen van benzodiazepines. Het is daarom moeilijk een duidelijke concentratie-effect relatie te identificeren [3]. Verhoogde concentraties clobazam en desmethylclobazam kunnen CZS toxiciteit veroorzaken [10;11]. N-desmethylclobazam heeft een farmacologische activiteit van % ten opzichte van clobazam [7] en kan een belangrijke bijdrage leveren aan het effect omdat de metaboliet accumuleert tot hogere concentraties dan clobazam [3]. Concentraties van N-desmethylclobazam zijn lineair gerelateerd aan de dosis en lijken te correleren met zowel therapeutische als toxische respons [12]. Ouderen elimineren clobazam trager dan jongeren [13]. Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is de eliminatie ook vertraagd, en is de eiwitbinding verminderd [14]. Bij vermoeden op stapeling van N-desmethylclobazam (ouderdom, leverfunctiestoornissen, co-medicatie, genotype) kan de clobazam/n-desmethylclobazam ratio informatie geven. De volgende richtlijnen kunnen handvatten bieden bij de interpretatie: Indien de patiënt niet respondeert op de clobazam terwijl de plasma-concentraties van clobazam ( µg/l) en N-desmethylclobazam ( µg/l) wel binnen het therapeutisch venster liggen, dan is verdere behandeling met clobazam niet zinvol [3]. Bij een subtherapeutische plasmaconcentratie van clobazam (<30 µg/l): Bespreek therapietrouw en verhoog de dosis. Bij een te hoge plasmaconcentratie van clobazam (>400 µg/l; toxisch >3000 µg/l clobazam en/of >12000 µg/l voor N-desmethylclobazam) en vermoeden van toxiciteit: Verlaag de dosering, zo nodig kan een ander anti-epilepticum toegevoegd worden. De clobazam/n-desmethylclobazam ratio is normaal gesproken 1/8 [2]. Een afwijkende ratio kan veroorzaakt worden door leverfunctiestoornissen, ouderdom en veranderde CYP3A4, 2C19 of 2B6 enzym activiteit door co-medicatie of afwijkende farmacogenetica. Het bepalen van de plasma-concentratie van clonazepam wordt aangeraden bij dosis titratie, voor speciale indicaties en het oplossen van de volgende problemen [15]: TDM-monografie en clonazepam december 2014 Pagina 2 van 6

3 Controle therapietrouw Gebrek aan of onvoldoende respons bij adequate dosering Verdenking op overdosering Bijwerkingen bij therapeutische dosering Geneesmiddelinteracties Verminderde nier- en/of leverfunctie De relatie tussen de dosering en de plasmaconcentratie is lineair [8;16]. De steady-state - plasmaconcentratie is bij eenmaal daags dosering 3x hoger dan na een enkele dosis; de voorspelde accumulatieratio bij twee- en driemaal daags dosering is respectievelijk 5 en 7 [8]. De volgende richtlijnen kunnen handvatten bieden bij de interpretatie: Bij een subtherapeutische plasmaconcentratie van clonazepam (<20 µg/l): risico op epileptische aanvallen [16]: Verhoog de dosering. Bij een te hoge plasmaconcentratie van clonazepam (>70 µg/l; toxisch >100 µg/l) en vermoeden van toxiciteit: Verlaag de dosering, zo nodig kan een ander anti-epilepticum toegevoegd worden. Toxiciteit De belangrijkste bijwerkingen van clobazam en clonazepam zijn slaperigheid, vermoeidheid, vertraagde reactie, duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, ataxie, spierhypotonie en spierzwakte. Deze bijwerkingen treden vooral in het begin van de behandeling op en zijn grotendeels te voorkomen door te beginnen met een lage doses en deze geleidelijk te verhogen [7]. geeft minder sedatie en minder tolerantie dan clonazepam [2;7]. Bij overdosering kunnen tevens (reflex)tachycardie, ademhalingsdepressie en coma optreden [17]. Plasmaconcentraties van clobazam (>3000 µg/l) en/of N-desmethylclobazam (>12000 µg/l) kunnen bevestigen of het daadwerkelijk om een clobazam-intoxicatie gaat [schatting van Leon et al. [1]. Voor clonazepam wordt een plasmaconcentratie >100 µg/l als potentieel toxisch aangehouden. Zie de monografie voor Benzodiazepinen op voor behandelinformatie met betrekking tot toxicologie. Achtergrondinformatie Farmacogenetica CYP2C19 poor metabolizers hebben mogelijk een hogere plasmaconcentratie N-desmethylclobazam vergeleken met extensive metabolizers [18], dit resulteert in een lagere ratio clobazam/ndesmethylclobazam. Evidence hiervoor is echter niet sluitend [1]. Geen bijzonderheden. Farmacokinetiek Na orale inname wordt clobazam goed geabsorbeerd. Er is geen invloed van voedsel te verwachten op de biologische beschikbaarheid. Het is lipofiel en passeert snel de bloedhersenbarrière [2]. wordt in de lever gemetaboliseerd door m.n. CYP3A4, en in mindere mate door CYP2C19 en CYP2B6, tot de actieve metaboliet N-desmethylclobazam [18]. N-desmethylclobazam wordt m.n. door CYP2C19 gemetaboliseerd [18]. In de urine wordt 81-97% van de clobazam teruggevonden, waarvan 2% als onveranderd clobazam [18]. De overige clobazam wordt via de feces uitgescheiden. Bij een verminderde leverfunctie kan clobazam mogelijk verhoogde reactie en gevoeligheid tot gevolg hebben met een versneld optreden van encefalopathie [6]. TDM-monografie en clonazepam december 2014 Pagina 3 van 6

4 Na orale inname wordt clonazepam goed geabsorbeerd. Er is geen invloed van voedsel te verwachten op de biologische beschikbaarheid. wordt in de lever extensief gemetaboliseerd, hoofdzakelijk in het inactieve 7-amino-clonazepam waarna N-acetylering tot 7-acetaminoclonazepam plaatsvindt [7;8]. CYP3A4 is betrokken in de nitroreductie van clonazepam naar inactieve metabolieten [8]. Binnen 10 dagen wordt 50-70% van de dosis uitgescheiden in de urine en 10-30% met de feces, in de vorm van metabolieten (2% wordt onveranderd uigescheiden) [8]. Een verminderde nierfunctie heeft geen invloed op de farmacokinetiek; de dosering hoeft niet te worden aangepast [8]. De invloed van de leverfunctie is niet onderzocht [8]. Interacties Etravirine en stiripentol remmen CYP3A4 en CYP2C19 waardoor de plasmaconcentratie van clobazam en N-desmethylclobazam kan stijgen [7]. De plasmaconcentratie van fenytoïne en valproïnezuur kan stijgen (deze interactie is echter niet onderzocht/beoordeeld) [7]. Het metabolisme van clonazepam wordt geremd door proteaseremmers [7]. Het metabolisme van clonazepam kan worden versneld door enzyminductie (i.e. fenobarbital, carbamazepine en fenytoïne) (deze interactie is echter niet onderzocht/beoordeeld) [7]. Farmacokinetische parameters F (%) Cl (l/uur) V (l/kg) T 1/2 (h) % eiwit T max (h) Ref. Volwassenen, na orale inname [2;3] N-desmethylclobazam [2;3;18] Kinderen, na orale inname 10,2 16 [9;19] N-desmethylclobazam , [3;8] Na orale inname 0,5-1 [7] Na oromucosale toediening 93 3 [8] Na intramusculaire toediening 1 wordt beïnvloed door leeftijd (11) en geslacht (15) TDM-monografie en clonazepam december 2014 Pagina 4 van 6

5 Populatiemodellen, volwassene, kind Vd (L/kg) K elm (h -1 ) K elr (h -1 /ml/min) F (%) K a (h -1 ) Ref. Niet bekend 3,0 ± 1,2 0,023 ± 0, ,98 ± 0,31 2 ± 1 MW\Pharm 2,1 ± 0,6 0,024 ± 0, ,98 ± 0,31 2 ± 1 MW\Pharm Colofon Deze richtlijn is opgesteld door: A.M. Schimmel (AIOS ziekenhuisfarmacie) en A.J. Wilhelm (ziekenhuisapotheker, klinisch farmacoloog) Onder auspiciën van de van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, november Literatuur 1. de Leon J, Spina E, Diaz FJ. therapeutic drug monitoring: a comprehensive review of the literature with proposals to improve future studies. Ther.Drug Monit. 2013; 35: Neels HM, Sierens AC, Naelaerts K, Scharpe SL, Hatfield GM, Lambert WE. Therapeutic drug monitoring of old and newer anti-epileptic drugs. Clin.Chem.Lab Med. 2004; 42: Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BFD et al. Antiepileptic drugs--best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2008; 49: Dreifuss FE, Penry JK, Rose SW, Kupferberg HJ, Dyken P, Sato S. Serum clonazepam concentrations in children with absence seizures. Neurology 1975; 25: Hosoda N, Miura H, Takanashi S, Shirai H, Sunaoshi W. The long-term effectiveness of clonazepam therapy in the control of partial seizures in children difficult to control with carbamazepine monotherapy. Jpn.J.Psychiatry Neurol. 1991; 45: Sanofi-Aventis Netherlands BV. Samenvatting van productkenmerken (SPC) Frisium tabletten 10 mg (RVG 09600) en 20 mg (RVG 09601). Versie februari Geraadpleegd via op Koninklijke Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie (KNMP). Informatorium Medicamentorum. Geraadpleegd via op Roche Nederland BV. Samenvatting van productkenmerken (SPC), Rivotril tabletten 0,5 mg (RVG 06870) en 2 mg (RVG 06871), druppels 2,5 mg/ml (RVG 06872) en concentraat voor injectie 1 mg/ml (RVG 06873). Versie januari Geraadpleegd via op Nederlands Kenniscentrum Farmacotherapie bij Kinderen (NKFK). Kinderformularium. Geraadpleegd via op TDM-monografie en clonazepam december 2014 Pagina 5 van 6

6 10. Contin M, Sangiorgi S, Riva R, Parmeggiani A, Albani F, Baruzzi A. Evidence of polymorphic CYP2C19 involvement in the human metabolism of N-desmethylclobazam. Ther.Drug Monit. 2002; 24: Aylett SE, Cross H, Berry D. Eye rolling as a manifestation of clobazam toxicity in a child with epilepsy. Dev.Med.Child Neurol. 2006; 48: Guberman A, Couture M, Blaschuk K, Sherwin A. Add-on trial of clobazam in intractable adult epilepsy with plasma level correlations. Can.J.Neurol.Sci. 1990; 17: Greenblatt DJ, Divoll M, Puri SK, Ho I, Zinny MA, Shader RI. kinetics in the elderly. Br.J.Clin.Pharmacol. 1981; 12: Monjanel-Mouterde S, Antoni M, Bun H et al. Pharmacokinetics of a single oral dose of clobazam in patients with liver disease. Pharmacol.Toxicol. 1994; 74: Hiemke C, Baumann P, Bergemann N et al. AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry: Update Pharmacopsychiatry 2011; 44: Huang CY, McLeod JG, Sampson D, Hensley WJ. in the treatment of epilepsy. Med.J.Aust. 1974; 2: Commissie Analyse en Toxicologie. Toxicologie behandelinformatie Benzodiazepinen. Geraadpleegd via op Ref Type: Generic 18. Micromedex. Drugdex Evaluation -. Geraadpleegd via op Bun H, Monjanel-Mouterde S, Noel F, Durand A, Cano JP. Effects of age and antiepileptic drugs on plasma levels and kinetics of clobazam and N-desmethylclobazam. Pharmacol.Toxicol. 1990; 67: Synoniemen: Rivotril, Frisium TDM-monografie en clonazepam december 2014 Pagina 6 van 6