THERAPEUTIC DRUG MONITORING

Transcriptie

1 Clobazam en clonazepam Geldt voor: doelgroepen: volwassenen, kinderen, neonaten Indicatiegebied: Monstermateriaal: Afnametijdstip: Clobazam: adjuvant therapie bij epileptische aanvallen; pathologische angst en spanningstoestanden : verschillende vormen van epilepsie, in het bijzonder absences, tonisch-klonische aanvallen en status epilepticus stolbloed, bepaling in serum of plasma dalspiegel vlak voor volgende gift Bewaarcondities: in de vriezer bij -20 ºC Interpretatie: Clobazam therapeutisch, toxisch DM clobazam therapeutisch toxisch ug/l [1;2] > 3000 ug/l [1] ug/l [3] > ug/l [1] therapeutisch toxisch ug/l [3-6] > 100 ug/l [2] Inleiding Clobazam (CLB) en clonazepam (CZP) behoren tot de benzodiazepinen. Benzodiazepinen versterken het centraal-depressieve effect van gamma-aminoboterzuur (GABA) door zich te binden aan specificieke locaties op de GABA A -receptor. Binding aan deze receptor resulteert in het openen van de chloride-kanalen, en de chloride-ionflux veroorzaakt hyperpolarisatie (dus verminderde exciteerbaarheid) van de membraan [7]. Clobazam heeft zowel een anxiolytische en anticonvulsieve werking [6], terwijl clonazepam (bij dieren) uitgesproken anticonvulsieve eigenschappen heeft [8]. Farmacotherapeutisch worden beide benzodiazepinen dan ook ingedeeld bij de anti-epileptica. Clobazam is geregistreerd voor pathologische angst en spanningstoestanden en als adjuvant-therapie bij epileptische aanvallen [6;7]. is geregistreerd voor verschillende vormen van epilepsie, in het bijzonder absences, tonisch-klonische aanvallen en status epilepticus [7;8]. Doseringsrichtlijnen Clobazam bij pathologische angst en spanning: oraal: volwassenen en kinderen 15 jaar mg per dag in 2-3 doses of 20 mg 1x per dag bij voorkeur 's avonds, in ernstige gevallen max. 60 mg per dag [6;7;9]. Voor kinderdoseringen zie Kinderformularium [9]. als adjuvans bij epileptische aanvallen: oraal: volwassenen aanvankelijk 5-15 mg per dag, zo nodig geleidelijk verhogen, max. 80 mg per dag [6;7]. Voor kinderdoseringen zie Kinderformularium [9]. TDM-monografie Clobazam en clonazepam december 2014 Pagina 1 van 6

2 bij epilepsie: oraal: volwassenen aanvankelijk 1-2 mg per dag in 2-3 doses, in 1-3 weken verhogen met stappen van 0,25-0,5 mg elke 3 dagen tot 2-4 mg (max. 20 mg) per dag in 1-2 doses waarvan ten minste 1 dosis s avonds [7;8]; Voor kinderdoseringen zie Kinderformularium [9] bij status epilepticus: oromucosaal: volwassenen 0,5-1 mg in het wangslijmvlies wrijven; intraveneus: volwassenen 1 mg per keer, max. 0,25-0,5 mg per minuut, zo nodig herhalen, eventueel als intraveneuze infusie (langzaam in grote vene, max. 10 mg per dag) of in speciale gevallen intramusculair, bijvoorbeeld als intraveneuze toediening niet mogelijk is [7;8]; Voor kinderdoseringen zie Kinderformularium [9]. Voor doseringsrichtlijnen van clobazam en clonazepam bij kinderen zie verder het Nederlands Kenniscentrum Farmacotherapie bij Kinderen (NKFK; Voor clonazepam hanteert het NKFK andere doses in vergelijking met de registratietekst [8]. Spiegelafname Voor zowel clobazam als clonazepam worden dalspiegels afgenomen. Het tijdstip van afname is niet kritisch voor de interpretatie van de spiegel bij 2-3 maal daagse betrouwbare inname. Bij dagelijkse toediening worden steady-state -plasmaconcentraties binnen een week bereikt voor clobazam en binnen 4 weken voor N-desmethylclobazam [7]. Bij de aanvraag van clobazam wordt tevens de metaboliet N-desmethylclobazam geanalyseerd. Interpretatie resultaten Veel patienten ontwikkelen een tolerantie voor de effecten en bijwerkingen van benzodiazepines. Het is daarom moeilijk een duidelijke concentratie-effect relatie te identificeren [3]. Clobazam en N-desmethylclobazam Verhoogde concentraties clobazam en desmethylclobazam kunnen CZS toxiciteit veroorzaken [10;11]. N-desmethylclobazam heeft een farmacologische activiteit van % ten opzichte van clobazam [7] en kan een belangrijke bijdrage leveren aan het effect omdat de metaboliet accumuleert tot hogere concentraties dan clobazam [3]. Concentraties van N-desmethylclobazam zijn lineair gerelateerd aan de dosis en lijken te correleren met zowel therapeutische als toxische respons [12]. Ouderen elimineren clobazam trager dan jongeren [13]. Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is de eliminatie ook vertraagd, en is de eiwitbinding verminderd [14]. Bij vermoeden op stapeling van N-desmethylclobazam (ouderdom, leverfunctiestoornissen, co-medicatie, genotype) kan de clobazam/n-desmethylclobazam ratio informatie geven. De volgende richtlijnen kunnen handvatten bieden bij de interpretatie: Indien de patiënt niet respondeert op de clobazam terwijl de plasma-concentraties van clobazam ( µg/l) en N-desmethylclobazam ( µg/l) wel binnen het therapeutisch venster liggen, dan is verdere behandeling met clobazam niet zinvol [3]. Bij een subtherapeutische plasmaconcentratie van clobazam (<30 µg/l): Bespreek therapietrouw en verhoog de dosis. Bij een te hoge plasmaconcentratie van clobazam (>400 µg/l; toxisch >3000 µg/l clobazam en/of >12000 µg/l voor N-desmethylclobazam) en vermoeden van toxiciteit: Verlaag de dosering, zo nodig kan een ander anti-epilepticum toegevoegd worden. De clobazam/n-desmethylclobazam ratio is normaal gesproken 1/8 [2]. Een afwijkende ratio kan veroorzaakt worden door leverfunctiestoornissen, ouderdom en veranderde CYP3A4, 2C19 of 2B6 enzym activiteit door co-medicatie of afwijkende farmacogenetica. Het bepalen van de plasma-concentratie van clonazepam wordt aangeraden bij dosis titratie, voor speciale indicaties en het oplossen van de volgende problemen [15]: TDM-monografie Clobazam en clonazepam december 2014 Pagina 2 van 6

3 Controle therapietrouw Gebrek aan of onvoldoende respons bij adequate dosering Verdenking op overdosering Bijwerkingen bij therapeutische dosering Geneesmiddelinteracties Verminderde nier- en/of leverfunctie De relatie tussen de dosering en de plasmaconcentratie is lineair [8;16]. De steady-state - plasmaconcentratie is bij eenmaal daags dosering 3x hoger dan na een enkele dosis; de voorspelde accumulatieratio bij twee- en driemaal daags dosering is respectievelijk 5 en 7 [8]. De volgende richtlijnen kunnen handvatten bieden bij de interpretatie: Bij een subtherapeutische plasmaconcentratie van clonazepam (<20 µg/l): risico op epileptische aanvallen [16]: Verhoog de dosering. Bij een te hoge plasmaconcentratie van clonazepam (>70 µg/l; toxisch >100 µg/l) en vermoeden van toxiciteit: Verlaag de dosering, zo nodig kan een ander anti-epilepticum toegevoegd worden. Toxiciteit De belangrijkste bijwerkingen van clobazam en clonazepam zijn slaperigheid, vermoeidheid, vertraagde reactie, duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, ataxie, spierhypotonie en spierzwakte. Deze bijwerkingen treden vooral in het begin van de behandeling op en zijn grotendeels te voorkomen door te beginnen met een lage doses en deze geleidelijk te verhogen [7]. Clobazam geeft minder sedatie en minder tolerantie dan clonazepam [2;7]. Bij overdosering kunnen tevens (reflex)tachycardie, ademhalingsdepressie en coma optreden [17]. Plasmaconcentraties van clobazam (>3000 µg/l) en/of N-desmethylclobazam (>12000 µg/l) kunnen bevestigen of het daadwerkelijk om een clobazam-intoxicatie gaat [schatting van Leon et al. [1]. Voor clonazepam wordt een plasmaconcentratie >100 µg/l als potentieel toxisch aangehouden. Zie de monografie voor Benzodiazepinen op voor behandelinformatie met betrekking tot toxicologie. Achtergrondinformatie Farmacogenetica Clobazam en N-desmethylclobazam CYP2C19 poor metabolizers hebben mogelijk een hogere plasmaconcentratie N-desmethylclobazam vergeleken met extensive metabolizers [18], dit resulteert in een lagere ratio clobazam/ndesmethylclobazam. Evidence hiervoor is echter niet sluitend [1]. Geen bijzonderheden. Farmacokinetiek Clobazam en N-desmethylclobazam Na orale inname wordt clobazam goed geabsorbeerd. Er is geen invloed van voedsel te verwachten op de biologische beschikbaarheid. Het is lipofiel en passeert snel de bloedhersenbarrière [2]. Clobazam wordt in de lever gemetaboliseerd door m.n. CYP3A4, en in mindere mate door CYP2C19 en CYP2B6, tot de actieve metaboliet N-desmethylclobazam [18]. N-desmethylclobazam wordt m.n. door CYP2C19 gemetaboliseerd [18]. In de urine wordt 81-97% van de clobazam teruggevonden, waarvan 2% als onveranderd clobazam [18]. De overige clobazam wordt via de feces uitgescheiden. Bij een verminderde leverfunctie kan clobazam mogelijk verhoogde reactie en gevoeligheid tot gevolg hebben met een versneld optreden van encefalopathie [6]. TDM-monografie Clobazam en clonazepam december 2014 Pagina 3 van 6

4 Na orale inname wordt clonazepam goed geabsorbeerd. Er is geen invloed van voedsel te verwachten op de biologische beschikbaarheid. wordt in de lever extensief gemetaboliseerd, hoofdzakelijk in het inactieve 7-amino-clonazepam waarna N-acetylering tot 7-acetaminoclonazepam plaatsvindt [7;8]. CYP3A4 is betrokken in de nitroreductie van clonazepam naar inactieve metabolieten [8]. Binnen 10 dagen wordt 50-70% van de dosis uitgescheiden in de urine en 10-30% met de feces, in de vorm van metabolieten (2% wordt onveranderd uigescheiden) [8]. Een verminderde nierfunctie heeft geen invloed op de farmacokinetiek; de dosering hoeft niet te worden aangepast [8]. De invloed van de leverfunctie is niet onderzocht [8]. Interacties Clobazam en N-desmethylclobazam Etravirine en stiripentol remmen CYP3A4 en CYP2C19 waardoor de plasmaconcentratie van clobazam en N-desmethylclobazam kan stijgen [7]. De plasmaconcentratie van fenytoïne en valproïnezuur kan stijgen (deze interactie is echter niet onderzocht/beoordeeld) [7]. Het metabolisme van clonazepam wordt geremd door proteaseremmers [7]. Het metabolisme van clonazepam kan worden versneld door enzyminductie (i.e. fenobarbital, carbamazepine en fenytoïne) (deze interactie is echter niet onderzocht/beoordeeld) [7]. Farmacokinetische parameters F (%) Cl (l/uur) V (l/kg) T 1/2 (h) % eiwit T max (h) Ref. Clobazam Volwassenen, na orale inname Clobazam [2;3] N-desmethylclobazam [2;3;18] Kinderen, na orale inname Clobazam 10,2 16 [9;19] N-desmethylclobazam , [3;8] Na orale inname 0,5-1 [7] Na oromucosale toediening Na intramusculaire toediening 93 3 [8] 1 wordt beïnvloed door leeftijd (11) en geslacht (15) TDM-monografie Clobazam en clonazepam december 2014 Pagina 4 van 6

5 Populatiemodellen Clobazam, volwassene, kind Vd (L/kg) K elm (h -1 ) K elr (h -1 /ml/min) F (%) K a (h -1 ) Ref. Niet bekend 3,0 ± 1,2 0,023 ± 0, ,98 ± 0,31 2 ± 1 MW\Pharm 2,1 ± 0,6 0,024 ± 0, ,98 ± 0,31 2 ± 1 MW\Pharm Colofon Deze richtlijn is opgesteld door: A.M. Schimmel (AIOS ziekenhuisfarmacie) en A.J. Wilhelm (ziekenhuisapotheker, klinisch farmacoloog) Onder auspiciën van de van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, november Literatuur 1. de Leon J, Spina E, Diaz FJ. Clobazam therapeutic drug monitoring: a comprehensive review of the literature with proposals to improve future studies. Ther.Drug Monit. 2013; 35: Neels HM, Sierens AC, Naelaerts K, Scharpe SL, Hatfield GM, Lambert WE. Therapeutic drug monitoring of old and newer anti-epileptic drugs. Clin.Chem.Lab Med. 2004; 42: Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BFD et al. Antiepileptic drugs--best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2008; 49: Dreifuss FE, Penry JK, Rose SW, Kupferberg HJ, Dyken P, Sato S. Serum clonazepam concentrations in children with absence seizures. Neurology 1975; 25: Hosoda N, Miura H, Takanashi S, Shirai H, Sunaoshi W. The long-term effectiveness of clonazepam therapy in the control of partial seizures in children difficult to control with carbamazepine monotherapy. Jpn.J.Psychiatry Neurol. 1991; 45: Sanofi-Aventis Netherlands BV. Samenvatting van productkenmerken (SPC) Frisium tabletten 10 mg (RVG 09600) en 20 mg (RVG 09601). Versie februari Geraadpleegd via op Ref Type: Internet Communication 7. Koninklijke Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie (KNMP). Informatorium Medicamentorum. Geraadpleegd via op Ref Type: Internet Communication 8. Roche Nederland BV. Samenvatting van productkenmerken (SPC), Rivotril tabletten 0,5 mg (RVG 06870) en 2 mg (RVG 06871), druppels 2,5 mg/ml (RVG 06872) en concentraat voor injectie 1 mg/ml (RVG 06873). Versie januari Geraadpleegd via op Ref Type: Internet Communication 9. Nederlands Kenniscentrum Farmacotherapie bij Kinderen (NKFK). Kinderformularium. Geraadpleegd via op Ref Type: Internet Communication TDM-monografie Clobazam en clonazepam december 2014 Pagina 5 van 6

6 10. Contin M, Sangiorgi S, Riva R, Parmeggiani A, Albani F, Baruzzi A. Evidence of polymorphic CYP2C19 involvement in the human metabolism of N-desmethylclobazam. Ther.Drug Monit. 2002; 24: Aylett SE, Cross H, Berry D. Eye rolling as a manifestation of clobazam toxicity in a child with epilepsy. Dev.Med.Child Neurol. 2006; 48: Guberman A, Couture M, Blaschuk K, Sherwin A. Add-on trial of clobazam in intractable adult epilepsy with plasma level correlations. Can.J.Neurol.Sci. 1990; 17: Greenblatt DJ, Divoll M, Puri SK, Ho I, Zinny MA, Shader RI. Clobazam kinetics in the elderly. Br.J.Clin.Pharmacol. 1981; 12: Monjanel-Mouterde S, Antoni M, Bun H et al. Pharmacokinetics of a single oral dose of clobazam in patients with liver disease. Pharmacol.Toxicol. 1994; 74: Hiemke C, Baumann P, Bergemann N et al. AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry: Update Pharmacopsychiatry 2011; 44: Huang CY, McLeod JG, Sampson D, Hensley WJ. in the treatment of epilepsy. Med.J.Aust. 1974; 2: Commissie Analyse en Toxicologie. Toxicologie behandelinformatie Benzodiazepinen. Geraadpleegd via op Ref Type: Generic 18. Micromedex. Drugdex Evaluation - Clobazam. Geraadpleegd via op Ref Type: Internet Communication 19. Bun H, Monjanel-Mouterde S, Noel F, Durand A, Cano JP. Effects of age and antiepileptic drugs on plasma levels and kinetics of clobazam and N-desmethylclobazam. Pharmacol.Toxicol. 1990; 67: Synoniemen: Rivotril, Frisium TDM-monografie Clobazam en clonazepam december 2014 Pagina 6 van 6

7 Toxicologie behandelinformatie -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM Benzodiazepinen Algemeen De toepassing van benzodiazepinen vindt plaats bij kortdurende slaapstoornissen (<3 weken). Tevens worden ze toegepast bij de symptomatische behandeling van angststoornissen, zoals gegeneraliseerde angststoornissen (GAS, paniekstoornissen, obsessieve compulsieve stoornissen (OCS), posttraumatische stress-stoornissen (PTSS, fobieën en alcohol- of drugsgerelateerde angststoornissen, maar ook bij spierspasmen. Enkele benzodiazepinen worden ook toegepast bij koortsconvulsies en status epilepticus. Verder worden ze gebruikt als sedativum op de intensive care afdeling en bij endoscopisch onderzoek. Benzodiazepinen kunnen worden ingedeeld in: - Kortwerkende middelen (brotizolam, midazolam en triazolam) - Middellangwerkende middelen (loprazolam, lormetazepam, oxazepam en temazepam) - Langwerkende middelen (alprazolam, chloordiazepoxide, clobazam, clorazepinezuur, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, ketazolam, lorazepam, nordazepam, nitrazepam en prazepam). Psychische en lichamelijke afhankelijkheid komen veelvuldig voor. De kans hierop neemt toe bij hogere doseringen, langere gebruiksduur, een persoonlijkheidsstoornis en/of alcohol- of drugsmisbruik in de anamnese. Ongewenste effecten die kunnen optreden bij het stoppen van benzodiazepinen zijn te onderscheiden in rebound -effecten, onthoudingsverschijnselen als gevolg van lichamelijke afhankelijkheid en een recidief van de oorspronkelijke aandoening. Gelijktijdig gebruik van ethanol en geneesmiddelen met centraal-depressieve effecten leidt tot toename van toxische effecten (centraal en respiratoir). Preparaten: alprazolam (Xanax ), brotizolam (Lendormin ), chloordiazepoxide, clobazam(frisium ), clonazepam (Rivotril ), clorazepinezuur (Tranxène ), diazepam (Stesolid, Valium ), flunitrazepam (Rohypnol ), flurazepam (Dalmadorm ), ketazolam (Unakalm ), loprazolam (Dormonoct ), lorazepam (Temesta ), lormetazepam (Noctamid, Loramet ), medazepam, midazolam (Dormicum ), nitrazepam (Mogadon ), nordazepam (Calmday ), oxazepam (Seresta ), prazepam (Reapam ), temazepam (Normison, Normotab ) en triazolam (Halcion ). Synoniemen Geen opmerkingen. Toxische dosis Geen opmerkingen. Kinetiek Absorptie Zie tabel 1, de percentages hebben betrekking op orale inname. Vd Zie tabel 1. eiwitbinding Zie tabel 1. Monografie Benzodiazepinen versie 3 Pagina 1 van 4

8 Toxicologie behandelinformatie -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM eliminatie Benzodiazepinen worden via glucuronidering of via oxidatief metabolisme omgezet. In het eerste geval worden geen actieve metabolieten gevormd. Dit geldt voor alprazolam, lorazepam, lormetazepam, nitrazepam, oxazepam en temazepam. Bij eliminatie via het oxidatief metabolisme worden actieve metabolieten gevormd, die vervolgens door conjugatie met glucuronzuur geïnactiveerd worden. Benzodiazepinen kunnen bij een verminderde nierfunctie cumuleren (met name midazolam met langwerkende hydroxy- en glucuronidemetabolieten) en kunnen ademhalingsdepressie geven (cave: bejaarden). Halfwaardetijd Zie tabel 1. Klinisch beeld De toxische effecten van benzodiazepinen in afwezigheid van andere toxische stoffen of pathologie zijn in het algemeen gering. Lichte intoxicatie: slaperigheid en verwardheid. Matige tot ernstige intoxicatie: ataxie (coördinatiestoornissen), lethargie (slaapzucht), hypotonie, nystagmus, hypotensie, (reflex)tachycardie en (zelden) bradycardie, ademhalingsdepressie en coma. NB. Bij overdosering met flunitrazepam zijn vaker po2-daling en pco2-stijging met ademhalingsdepressie, hypotensie en coma gemeld dan bij andere benzodiazepinen. Daarnaast wordt flunitrazepam wel aangemerkt als een 'rape drug' en kan het paradoxaal agressief gedrag veroorzaken bij een overdosis (hooligans, junks, ouderen). tabel 1 farmacokinetische parameters benzodiazepinen Naam Absorptie Vd (l) eiwitbinding Toxische spiegel t (hr, (mg/l) variatie) ½ Alprazolam > 80% % (9-15) Chloordiazepoxide >95% % (6-28) Clobazam > 87% % 25 (18-30) Diazepam - Desmethyldiazepam >95% % (14-61) 51 (42-120) Flunitrazepam 70-90% 78% Flurazepam >95% 97% (40-200) Loprazolam 4 80% n.b. 11 (5-22) Lorazepam 90% % (8-25) Lormetazepam 80% 85% n.b. 10 Midazolam 40-50% % ( ) Nitrazepam >95% % (18-48) Oxazepam 80% % (5-13) Temazepam 90% % 1 13 (7-17) Triazolam >95% % n.b. 2.5 (2-5) Monografie Benzodiazepinen versie 3 Pagina 2 van 4

9 Toxicologie behandelinformatie -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM Differentiaaldiagnose Toxicologisch: DOA, ethanol, barbituraten, TCA, antihistaminica, valproïnezuur, carbamazepine, antipsychotica, etc. Overige: hypoxie (CO), hyper-/hyponatriëmie, hypoglycemie, meningitis, intracraniële aandoening Bloedspiegelbepaling Kwalitatief/semi-kwantitatief medium 0,5 ml serum methode immuno-assay (semi-kwantitatief) of HPLC (kwantitatief) duur 20 min. ther. waarden afhankelijk van benzodiazepine toxische waarden afhankelijk van benzodiazepine Opmerkingen Met behulp van deze bepaling wordt alleen getest op de aanwezigheid van benzodiazepinen (antwoord wel/geen benzodiazepinen aanwezig). Gezien het verschil in cross-reactiviteit kan geen uitspraak worden gedaan over de hoeveelheid. Door aanwezigheid van metabolieten en interindividuele variatie kan geen hoeveelheid worden weergegeven. De meeste benzodiazepinen worden grotendeels of bijna volledig (oxazepam) als glucuroniden in de urine uitgescheiden, die niet worden gedetecteerd door immunoassay's (kruisreactiviteit 0-5%). kwantitatief medium methode duur 2 ml serum HPLC 1,5-2 uur Overige diagnostiek Geen opmerkingen. Therapie 1. Absorptievermindering Maagspoelen is in principe, gezien het relatief milde verloop van de intoxicatie zonder ernstige verschijnselen en risico's, niet aangewezen. Wellicht is het nuttig bij pre-existent COPD. Toedienen van actieve kool en laxeren met natriumsulfaat (doseringen: zie tabel 2). Herhaaldelijk toedienen van actieve kool is geïndiceerd (enterohepatische kringloop). 2. Eliminatieversnelling Geforceerde diurese en hemodialyse zijn niet effectief 3. Symptoombestrijding Bij ademhalingsdepressie evt. beademing toepassen. Vocht- en electrolytenbalans op peil houden. 4. Overig Monografie Benzodiazepinen versie 3 Pagina 3 van 4

10 Toxicologie behandelinformatie -- Commissie Analyse en Toxicologie Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM Na ontslag mag de patiënt de eerste dagen niet autorijden en/of andere machines bedienen! NB. Flumazenil is een benzodiazepine receptorantagonist die voornamelijk de sedatieve effecten antagoneert. Het effect op de ademhalingsdepressie is niet bewezen. Flumazenil moet terughoudend therapeutisch worden toegepast, met name bij kinderen en bij patiënten met leverinsufficiëntie, epilepsie, cardiale problemen, angststoornissen en/of chronisch benzodiazepinegebruik. Aangezien de meeste benzodiazepinen een langere halfwaardetijd hebben dan flumazenil, zullen de symptomen van een benzodiazepine-intoxicatie na korte tijd terugkomen. Observatie blijft dus noodzakelijk. Flumazenil kan eventueel als diagnosticum gebruikt worden bij een comateuze patiënt. Het uitblijven van een reactie op flumazenil sluit een benzodiazepine-intoxicatie echter niet uit. Bij een mengintoxicatie kan flumazenil de toxiciteit van andere middelen openbaren, die door het benzodiazepine werd gemaskeerd. Voorbeelden hiervan zijn convulsies en aritmieën door tricyclische antidepressiva. Daarnaast kan flumazenil zelf convulsies veroorzaken. De enige indicatie voor gebruik van flumazenil is bij paradoxale reacties, bij ademhalingsdepressie door flunitrazepam, en bij baby's en bejaarden. Contra-indicaties voor gebruik van flumazenil zijn: Mengintoxicaties chronisch gebruik van benzodiazepinen voor epilepsie hersentrauma (risico op verhoogde intracraniële druk) Tabel 2. doseerschema geneesmiddelen geneesmiddel Leeftijd (in jaren) Dosering bijzonderheden actieve kool > g (1 flacon) evt. om de 6 uur 20 g (Carbomix) < g ( flacon) < 4 ½ 12,5 g ( flacon) ¼ natrium sulfaat > 12 < g 1 g per levensjaar concentratie drank 1 g = 10 ml Auteurs FGA Jansman, ziekenhuisapotheker, Isala klinieken, Zwolle Dr H Kieft, internist-intensivist, Isala klinieken, Zwolle Literatuur 1. KNMP. Informatorium Medicamentorum Ellenhorn s Medical Toxicology, M.J. Elenhorn, 2nd Ed. 1997, Williams & Wilkins, p. 306, Micromedex; volume 99 Bijlagen Geen bijlagen. Revisie Geen. Monografie Benzodiazepinen versie 3 Pagina 4 van 4