voor myotone dystrofie (ziekte van Steinert)

Transcriptie

1 NMZ-BULLETIN Uitgave van de Stichting Interuniversitair Steunpunt Neuromusculair Onderzoek Jaargang 18 Nummer 28 December 2009 In dit nummer: Belangrijk fundament gelegd voor oligonucleotidetherapie voor myotone dystrofie (ziekte van Steinert) Rick Wansink, Susan Mulders en Bé Wieringa Afdeling Celbiologie, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen 1. Belangrijk fundament gelegd voor oligonucleotide therapie voor myotone dystrofie 4. Prognose van polyneuropathie geassocieerd met IgM monoclonale gammopathie: een prospectieve cohort studie van 140 patiënten 6. Het natuurlijk beloop van Charcot- Marie-Tooth type 1A bij volwassenen: 5 jaar follow-up 12. Farmacokinetiek van intraveneus immuunglobuline en uitkomst in het Guillain-Barré syndroom 14. ISNO retraite 2009 En verder: 2. Van de bestuurstafel 5. Aankondiging Symposium Neuromusculaire ziekten 6. Wetenschappelijk Prinses Beatrix Fonds 7. Uitkomst afgesloten trials en patiëntgebonden 8. Lopend en bijna gestart patiëntgebonden in Nederland 12. Bijdragen 87e vergadering Belgisch- Nederlandse studieclub 16. Aanmelden patiënten met neuromusculaire aandoeningen 8 januari 2010 Symposium neuromusculaire ziekten Inschrijving: Myotone dystrofie - ook wel genaamd ziekte van Steinert of dystrofia myotonica (kortweg, DM) - is een dominant-erfelijke multisysteemziekte en de meest voorkomende spieraandoening bij volwassenen. Het ziektebeeld is vaak complex en varieert sterk in ernst. Naast symptomen van spierverval en spierkramp komen hartfalen, staar, diabetes, overmatige slaperigheid en gedragsveranderingen voor in sterk variabele combinaties. In 1992 stonden Nijmeegse ers mede aan de wieg van de ontdekking van de genetische oorzaak van DM: een afwijkende verlenging van een serie opeenvolgende CTG-tripletten in het DNA van het DMPK-gen. In 2001 werd in de VS een tweede mutatie ontdekt die veel daarop lijkt, namelijk een verlengde serie CCTG-kwartetten in het ZNF9 gen. Sindsdien wordt deze tweede vorm van myotone dystrofie DM2 genoemd en de eerste vorm - die in Nederland veel vaker voorkomt - DM1. Kenmerkend voor in het bijzonder DM1 is dat in opeenvolgende generaties de ziekte ernstigere vormen aanneemt en op jongere leeftijd optreedt. Dit verschijnsel heet anticipatie en hangt samen met een toename - een zogenaamde expansie - van de lengte van het (CTG)n-segment in het DMPK-gen tijdens overerving van ouder op kind. Beide DM-mutaties bevinden zich in delen van genen die niet coderen voor eiwit. Maar welk defect verklaart dan het ziektebeeld van DM? Uitgebreid aan transgene DM-muizenmodellen toonde aan dat het ver lengde RNA zelf, dat ontstaat als kopie van de defecte genen, vrijwel zeker de eigenlijke boosdoener is (Fig. 1A). Het verlengde (C/CUG)n-RNA heeft een abnormale structuur en vormt met bepaalde eiwitten onoplosbare complexen in de celkern. Hierdoor verandert het niveau van o.a. de eiwitten MBNL1 en CUGBP1. Deze twee zijn direct betrokken bij RNA-splicing (de rijping van boodschapper-rna s, waarbij intronen specifiek uit een primair transcript Fig. 1A ISNO NMZ - BULLETIN 1 Final_NMZ_Bulletin_opmaak.indd :15

2 - vervolg artikel pagina 1. Wansink, Mulders en Wieringa Fig. 1B worden verwijderd) en transport uit de celkern. Aldus raakt de programmering van de cel verstoord en kan vorming van bepaalde boodschapper-rna s niet meer correct plaatsvinden. Lichaamscellen waarin dit gebeurt missen vervolgens de juiste informatie voor de productie van bepaalde eiwitten (o.a. een chloridekanaal en de insulinereceptor) en functioneren zo niet meer optimaal. De verstoring van de productie van bepaalde eiwitten verklaart waarom symptomen selectief optreden in organen waar het DMPK-gen (of het ZNF9-gen) tot expressie komt. Naast skeletspier zijn dit gladspierweefsel (o.a. in het Fig. 2A Fig. 1. Myotone dystrofie wordt veroorzaakt door toxisch, verlengd RNA. (A) Schematische weergave van opeenvolgende stappen in de moleculaire pathogenese van myotone dystrofie. Aan de basis staat de verlenging van een (CTG) n-segment in het DMPK gen (die leidt tot DM type 1) of een geëxpandeerd (CCTG)n-segment in het ZNF9 gen (die leidt tot DM2). (B) Het doel van oligonucleotide-gemedieerde therapie voor DM is afbraak van het toxische, geëxpandeerde RNA, hier schematisch getoond voor DM1. maag-darmkanaal), hart, brein, ogen en de voortplantingsorganen. Waar staan we nu, na bijna 25 jaar naar myotone dystrofie aan het UMC St. Radboud? Om therapeutisch iets te kunnen betekenen, zijn we enkele jaren geleden gestart met een slijn naar de mogelijkheden van een moleculaire therapie voor DM1. Hiertoe is een vruchtbare samenwerking gestart met het bedrijf Prosensa Therapeutics B.V. in Leiden, o.a. bekend van hun werk aan de ziekte van Duchenne. Deze samenwerking, die mede gefinancierd werd door het Prinses Beatrix Fonds en Spieren voor Spieren, heeft recentelijk geresulteerd in een publicatie in het vooraanstaande tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (Mulders et al. 106:13915, 2009). Bij deze studie waren verder nog drie DM-sgroepen uit Frankrijk en Amerika betrokken. Ons uitgangspunt bij de ontwikkeling van een therapeutische strategie voor DM1 was dat de ziekte het best aan de basis kan worden aangepakt. Feitelijk zou dat betekenen dat we een herstel van de mutatie, oftewel een terugdringing van de verlenging van het (CTG) n-segment, zouden moeten bewerkstelligen (Fig. 1A). Een dergelijke aanpak is echter om wetenschappelijke en ethische redenen niet realistisch. Vandaar dat wij ons gericht hebben Fig. 2B Fig. 2. Afbraak van toxisch DMPK RNA in vier spiercelkweken van patiënten met myotone dystrofie met verschillende lengtes gezonde en geëxpandeerde genen. (A) PS58 induceert afbraak van vooral mutante transcripten (zwarte balken), terwijl gezonde transcripten (witte balken) relatief intact blijven. (B) Er bestaat een significante relatie tussen de gevoeligheid voor afbraak door PS58 en de lengte van het (CTG) n-segment in het DMPK gen (uit: Mulders et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106: (2009). N.B.: Ongeveer 85% van de DM1 patiënten heeft een gezond allel met een lengte van <15 CTG s. op het verlengde RNA, de eigenlijke toxische stof. De werkhypothese voor onze strategie is dat patiënten met DM waarschijnlijk beter af zullen zijn als het toxische RNA met het onnatuurlijk lange (CUG)n-segment kan worden verwijderd of onschadelijk gemaakt (Fig. 1B). Experimenten met transgene DMmuizen ondersteunen deze hypothese. Om selectief de verlengde transcripten van het mutante DMPK gen te blokkeren en af te breken werden zogenaamde antisense oligonucleotiden, kleine synthetische DNA-achtige moleculen die kunnen binden aan een complementaire sequentie in RNA, ontworpen. Deze oligo s werden getest in muizenspiercellen waarin een menselijk verlengd DMPK-gen artificieel tot expressie komt. Eén oligo, genaamd PS58, bleek in staat mutante DMPK-transcripten vrijwel volledig te laten verdwijnen. PS58 is een oligo die bestaat uit zeven CAG-tripletten en rechtstreeks kan binden aan het verlengde (CUG)n-segment. In spiercellen afkomstig van patiënten met DM1 bleek PS58 bij voorkeur het mutante, geëxpandeerde DMPK-RNA af te breken (Fig. 2); gezonde DMPK-transcripten (afkomstig van het tweede DMPK-gen dat iedere patiënt bezit) bleven veelal intact en daarmee beschikbaar voor DMPK eiwitsynthese. De (CAG)7-oligo bleek ook werkzaam na injectie in vivo in spieren van DM1-muizen, hetgeen leidde tot een gedeeltelijke correctie van DM1-typische afwijkende splicing. Met de identificatie van een antisense oligo die in staat is in cellen en proefdieren toxisch DMPK-RNA af te breken is een belangrijke eerste stap gezet voor een moleculaire therapie voor DM1. Vervolg in ons laboratorium heeft ondertussen een serie nieuwe antisense oligonucleotiden opgeleverd, die een vergelijkbare structuur en werking hebben als PS58. Deze ontwikkelingen bieden hoop voor patiënten. Maar de weg naar een bruikbaar medicijn is nog lang. Op dit moment zijn we bezig te en hoe PS58 optimaal in alle lichaamscellen van DM1-muizen kan worden opgenomen. Dit is belangrijk vanwege het multisysteme karakter van DM1, waarbij veel, zeer verschillende weefsels en organen bereikt moeten worden. Voor een veilige toepassing in patiënten is het daarnaast van belang dat we begrijpen hoe PS58 werkt in de cel en hoe lang genoemde effecten duren. Veel hiervan is nog onduidelijk. Een combinatie van fundamenteel en toegepast zal de komende jaren op al deze vragen antwoord moeten geven. Van de ISNO bestuurstafel Beste lezers van het NMZ bulletin, Het NMZ bulletin wat u nu aan het lezen bent, vormt het sluitstuk van de ISNO activiteiten in ISNO is een platform wat wetenschappelijk stimuleert en ondersteunt. ISNO kan dit alleen doen samen met de achterban en in samenwerking met de patientenorganisatie (VSN) en het Prinses Beatrix Fonds. ISNO tracht ook de klinische zorg te verbeteren en te harmoniseren, wat ook mag blijken uit de onderwerpen die tijdens de retraite zijn besproken. Ook dit jaar zijn er weer veel activiteiten ontplooid die alleen mogelijk waren met de enthousiaste medewerking van velen van u. Symposium neuromusculaire ziekten Wat ISNO betreft begon 2009 met het PBF symposium Neuromusculaire aandoeningen: van ziekte naar gen naar genezing. Gelukkig komen er op het symposium niet alleen doorgewinterde neurologen en revalidatieartsen, maar ook veel geïnteresseerde arts-assistenten en neuromusculaire ers. De Jaarprijs neuromusculaire ziekten werd door de voorzitter van het Prinses Beatrix Fonds mw. Griffith uitgereikt aan Drs. Maarten Titulaer. Treat-NMD en CRAMP database ISNO is partner geworden van Treat-NMD om snel te kunnen inspringen zodra er nieuwe initiatieven worden ontplooid waar wij als Neuromusculair Nederland aan kunnen deelnemen. De CRAMP database kan ook hierin een belangrijke rol vervullen omdat patiënten met de betreffende aandoeningen snel op te sporen zijn. ISNO website, nieuwsbrief en richtlijnen Een belangrijke ontwikkeling was de lancering van de nieuwe ISNO website ( nl). De website ziet er niet alleen goed uit, er staat ook veel relevante en actuele informatie op zoals lopende trials en deadlines voor het insturen van svoorstellen bij subsidieverlenende instanties zoals het PBF. De eerste web-based ISNO nieuwsbrief werd na een beetje puzzelen een heuglijk feit. Het is de bedoeling dat er in de nabije toekomst o.a. ook neuromusculaire richtlijnen beschikbaar komen op de ISNO website. PBF fellowship Het PBF-fellowship neuromusculaire ziekten is destijds begonnen als experiment. Het resultaat werd wederom geëvalueerd en besproken tijdens een bestuursvergadering van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN). Het bestuur van de NVN onderschreef het succes van dit fellowship. Participatie in NVN werkgroep Neuromusculaire ziekten Mede om de exposure van de neuromusculaire ziekten te vergroten en hierin ook jonge ers en andere geïnteresseerden te betrekken, werd de NVN werkgroep neuromusculaire ziekten opgericht. ISNO participeert hierin met het PBF symposium neuromusculaire zieken. Nieuwe hoogleraar Een van de doelstellingen van ISNO is het voorbereiden van mogelijke nieuwe hoogleraar posities. Dit jaar is dr. Ans van der Ploeg, door haar inzet bij het succesvolle naar de ziekte van, benoemd tot bijzonder hoogleraar Kindergeneeskunde met speciale aandacht voor stapelingsziekten. Deze leerstoel is ingesteld door het Prinses Beatrix Fonds. ISNO retraite neuromusculaire ziekten In november werd de ISNO retraite gehouden. Er werd onder andere gediscussieerd over de wenselijkheid en de mogelijkheden om te komen tot een Neuromusculair centrum Nederland. Er zijn aan aantal praktische eindpunten geformuleerd en werkgroepen gemaakt. Hier wordt elders in het NMZ bulletin verder op in gegaan. Toekomst De huidige prestaties en de samenwerking tussen de neuromusculaire ers en centra zijn goed, maar in sommige opzichten zou het nog beter kunnen. ISNO kan hierin zeker een rol spelen. Belangrijke items zijn onder andere de instroom van jonge ers, de aantrekkelijkheid /exposure van neuromusculaire ziekten in het algemeen, de bundeling van krachten om tot nog beter wetenschappelijk te komen, maar ook de intentie om een optimale neuromuscualire patiëntenzorg te garanderen en zo mogelijk te verbeteren. Dit zijn belangrijke uitdagingen voor de komende jaren. Een aantal mensen wil ik graag speciaal bedanken voor hun inzet. Dat zijn de Bestuursleden van Stichting ISNO, de leden van de diverse commissies waaronder de Symposium en de Website commissie, de directie van het PBF voor de ondersteuning van ISNO en natuurlijk Sonia Valentim en Ellen Sterrenburg. De samenstelling van het ISNO bestuur gaat per 1 januari 2010 veranderen. Dr. Nicolette Notermans en ondergetekende zullen plaatsmaken voor Prof. dr. Leonard van den Berg (UMCU) en dr. Bart Jacobs (ErasmusMC). Jan Verschuuren (LUMC) wordt naast ISNO moderator tevens voorzitter van Stichting ISNO. Ik heb het met plezier gedaan en wens ISNO en daarmee neuromusculair Nederland een goede toekomst! Pieter van Doorn Voorzitter Stichting ISNO Bestuursleden Stichting ISNO Prof. dr. P.A. van Doorn, voorzitter en moderator Prof. dr. B.G.M. van Engelen, vice-voorzitter Dr. J.J.G.M. Verschuuren, secretaris Mw. M. Verhoeven, penningmeester Prof. dr. E. Bakker Mw. S. Goemans, namens VSN Prof. dr. F. Nollet Dr. N.C. Notermans Drs. M. Timmen, namens VSN Colofon Het NMZ-bulletin is een uitgave van: Stichting ISNO Postbus CM Den Haag Tel.: Fax.: isno@isno.nl Postbank: Oplage: 1500 Redactie: Pieter van Doorn Ellen Sterrenburg Mogelijk gemaakt door: Prinses Beatrix Fonds 2 ISNO NMZ - BULLETIN ISNO NMZ - BULLETIN 3 Final_NMZ_Bulletin_opmaak.indd :15

3 Prognose van polyneuropathie geassocieerd met IgM monoclonale gammopathie: een prospectieve cohort studie van 140 patiënten Rudolf Magnus Instituut voor neuroweten- 1 Jikke-Mien F. Niermeijer1, Kathelijn Fischer 2, Marijke Eurelings 3, Hessel Franssen1, John H.J. Wokke1, Nicolette C. Notermans1 IgM MGUS polyneuropathie is een immuungemedieerde polyneuropathie met distale, symmetrische sensomotorische en soms atactische verschijnselen. De immuun-relatie blijkt uit anti-mag (Myelin Associated Glycoprotein) antilichamen bij +/- 70% van de patiënten. Het ziektebeloop is zeer variabel. Echter, voor het eerst is het beloop en de prognose van polyneuropathie geassocieerd met IgM monoclonale gammopathie (IgM MGUS polyneuropathie) vastgesteld. Die gegevens kwamen uit het grootste bekende cohort van 140 IgM MGUS polyneuropathie patiënten zoals het jaar gevolgd werd op de polikliniek voor neuromusculaire ziekten van het Universitair Medisch Centrum in Utrecht. De jarenlange nationale verwijzingen voor diagnostiek en schappen, afdeling Neurologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht 2 Julius Centrum voor patiëntgebonden, Universitair Medisch Centrum Utrecht 3 Afdeling Neurologie, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp behandeling, en de nauwe samenwerking binnen het UMC Utrecht met de hematologie en klinische neurofysiologie leidden tot een prognostisch model, dat begin 2010 in Neurology gepubliceerd zal worden. Omdat behandeling van deze zeldzame, progressieve en vaak invaliderende polyneuropathie slechts beperkt mogelijk is, zijn gegevens over natuurlijk beloop (en dus prognose) essentieel bij de selectie van patiënten voor behandel trials. Tot nu toe ontbraken zulke voorspellende gegevens over IgM MGUS polyneuropathie. 140 patiënten met IgM MGUS polyneuropathie zonder aanwijzingen voor een hematologische maligniteit werden geincludeerd. Behandeling Check voor meer informatie over activiteiten van ISNO, het laatste nieuws en lopende trials op het gebied van neuromusculaire ziekten onze website: U kunt zich hier ook aanmelden voor de digitale nieuwsbrief van ISNO die elk kwartaal verschijnt. 2 4 ISNO NMZ - BULLETIN Final_NMZ_Bulletin_opmaak.indd 4-5 met immunotherapie vond plaats bij de helft (74/140). Die bestond uit fludarabine, cyclophosphamide met prednison of rituximab. Alle patiënten werden gevolgd met gekwantificeerd neurologisch en gescoord op de Modified Rankin Scale. Een voorspellend multivariaat model werd ontwikkeld. Het primaire eindpunt was het bereiken van een Modified Rankin Scale van 3 of hoger: daarbij krijgen patiënten hulp bij dagelijkse zorg voor zich zelf, maar kunnen nog wel zelf lopen. Anti-MAG antilichamen verlaagden het risico op die mate van invaliditeit. Een demyeliniserend EMG en een hogere debuutleeftijd verhoogden echter het risico daarop. Zo werd met deze drie factoren een klinisch toepasbaar voorspellend model ontwikkeld. Bij het eerste bezoek na verwijzing kan nu een risico-categorie van een patiënt worden bepaald. Dat is van belang voor zijn eigen informatie en van zijn partner of familie, en voor de planning van een eventuele behandeling op basis van de ernst van de polyneuropathie. Het model wordt als risico-calculator beschikbaar gesteld via internet op Aankondiging Symposium Neuromusculaire ziekten In januari 2010 houdt ISNO weer haar jaarlijkse symposium voor (kinder)neurologen, klinisch neurofysiologen, revalidatieartsen, genetici en kinderartsen met als interessegebied neuromusculaire ziekten. Titel : Neuromusculaire aandoeningen; 10 gouden regels voor elk probleem Datum : 8 januari 2010 Locatie : ABN-AMRO hoofdgebouw Gustav Mahlerlaan PP, Amsterdam Organisatie : Boerhaave Inschrijving : Het symposium biedt ook dit jaar weer een zeer gevarieerd programma waarbij vooral ingegaan zal worden op situaties in de praktijk. Aan de hand van de meest voorkomende klinische presentaties van neuromusculaire ziekten zoals limb girdle syndromen, bulbaire, distale en snel progressieve zwakte zullen de belangrijkste regels voor diagnostiek en behandeling worden besproken. De Prinses Beatrix Fonds jaarprijs Neuromusculaire ziekten zal worden uitgereikt en de prijswinnaar zal een lezing geven over het winnende. Deadline in 2010 voor de indiening van aanvragen voor wetenschappelijk bij het Prinses Beatrix Fonds is 3 mei In januari 2010 kunt u de benodigde formulieren en reglementen downloaden van de website: Uitreiking van de Prinses Beatrix Fonds jaarprijs tijdens het symposium in Maarten Titulaer ontvangt de cheque van Laetitia Griffith, voorzitter van het Prinses Beatrix Fonds ISNO wenst u de beste wensen voor 2010! ISNO NMZ - BULLETIN :15

4 Het natuurlijk beloop van Charcot-Marie-Tooth type 1A bij volwassenen: 5 jaar follow-up Camiel Verhamme, 1 Ivo N van Schaik, 1 Johannes HTM Koelman, 1 Rob J de Haan 2 en Marianne de Visser 1 The natural history of Charcot-Marie-Tooth type 1A in adults: a 5-year follow-up study. Brain 2009; 132: Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A), ofwel hereditaire motorische en sensorische neuropathie type Ia (HMSN Ia), is de meest voorkomende erfelijke neuropathie (1:5000). De overerving is autosomaal dominant, waarbij er meestal sprake is van een 1,5 Mb duplicatie op chromosoom 17, waardoor 3 kopieën van het peripheral myelin protein (PMP22)-gen aanwezig zijn. Hierdoor treedt zowel dysmyelinisatie als de- en remyelinisatie op, zich uitend in de kenmerkende trage geleidingssnelheden van de perifere zenuwen. Het doel van deze studie was het natuurlijk beloop van CMT1A bij volwassenen te en en eventuele veranderingen over de tijd te vergelijken met die welke worden gevonden bij normale veroudering. Wij hebben 44 volwassen patiënten en 26 leeftijds gematchte controles 5 jaar prospectief vervolgd met uitkomstmaten op zowel 1 Afdeling Neurologie en Klinische neurofysiologie, 2 Afdeling Klinische epidemiologie en Biostatistiek, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam stoornissen- als beperkingen-niveau. Bij de patiënten vonden wij bij dynamometrische spierkrachtmeting het bekende patroon van spierzwakte in vooral de voeten en onderbenen en in mindere mate in de handen en onderarmen, maar opvallend was dat een kwart van de patiënten ook zwakte had in de bovenbenen en -armen. Tijdens de followup was er enige afname van de spierkracht, maar deze afname was niet te onderscheiden van de afname die ook bij de controles werd gevonden. De patiënten hadden vooral aan de onderbenen gevoelsstoornissen die niet toenamen tijdens follow-up. Elektrofysiologisch toonde verlaagde geleidingssnelheden bij de patiënten die, zoals al uit eerder bekend was, gelijk bleven tijdens follow-up. De compound muscle action potential (CMAP) amplitudes waren bij de patiënten al bij aanvang verlaagd, wat een verminderde axonale functie ondersteunt. Bovendien bleek bij de patiënten de hoogte van de CMAP amplitude de belangrijkste determinant voor de ernst van de spierzwakte, de gevoelsstoornissen en de daaruit voortkomende fysieke beperkingen in het dagelijks functioneren. Na 5 jaar waren de CMAP amplitudes wat afgenomen, maar deze afname was niet te onderscheiden van de afname die ook bij de controles werd gevonden. Bij de patiënten waren de spierkracht en de fysieke beperkingen na 5 jaar vervolg sterk gerelateerd aan de metingen bij aanvang. Geen van de andere karakteristieken - leeftijd, geslacht, CMAP amplitude en geleidingssnelheid bij aanvang - voorspelden de mate van achteruitgang van spierkracht of fysieke beperkingen. Deze studie laat zien dat bij volwassen CMT1A patiënten de afname van axonale functie en van spierkracht grotendeels lijkt overeen te komen met die welke wordt gezien bij normale veroudering. Recente longitudinale studies uit de Verenigde Staten en Italië laten bij volwassen patiënten een achteruitgang zien, maar deze studies hadden geen gezonde controles ter vergelijk. De toename van de fysieke beperkingen bij de patiënten zou goed verklaard kunnen worden door de verminderde reserves en compensatiemogelijkheden, naast andere factoren zoals progressie van skeletafwijkingen ten gevolge van spierzwakte. Eventuele medicamenteuze behandeling moet gericht zijn op preventie van axonaal verval en op herstel van axonale functie en niet alleen op het herstel van myeline. Voor een optimale timing van deze behandeling dient het natuurlijk beloop van CMT1A bij kinderen systematisch te worden onderzocht. Verpleeghuizen op weg naar Integrale Parkinsonzorg VIP project UMC St Radboud Nijmegen, UMC Groningen, Atrium MC Heerlen Prof. dr. B. Bloem, Dr. P. Poels, Dr. S. Zuidema, Dr. M. Munneke, Prof. dr. R. Koopmans, Dr. R. Esselink, Dr. G. Tissingh, Dr. T. van Laar 2 jaar, ,- (i.s.m. met Parkinson Vereniging) De effectiviteit van ergotherapie bij de ziekte van Parkinson: een landelijk gerandomiseerd en gecontroleerd UMC St Radboud Nijmegen Prof. dr. B.R. Bloem, dr. M. Munneke en I. Sturkenboom 3 jaar en 3 maanden, ,- MuSK antistoffen bij myasthenia gravis LUMC Leiden en Maastricht UMC Dr. J. J.G.M. Verschuuren en Dr. M. Losen 4 jaar, ,- Opheldering van de genetische en functionele oorzaak van de alfa-dystroglycanopathiën: van patiënt tot gen en terug UMC St Radboud Nijmegen Dr. D.J. Lefeber and Dr. H. van Bokhoven 4 jaar, ,- Genoom brede associatiestudies en homozygotie mapping voor de ziekte van Parkinson in Nederlandse cohorten VUmc Amsterdam Dr. J. Simón-Sánchez 2 jaar, Een tweeledige behandeling voor Duchenne spierdystrofie LUMC Leiden Dr. A. Aartsma-Rus 4 jaar, ,- Uitkomst afgesloten trials en patiëntgebonden Ziekte Eventuele behandeling Centrum Conclusie Paper De epidemiologie van neuromusculaire aandoeningen in Nederland; een populationbased studie op basis van de CRAMPregistratie UMC St Radboud Nijmegen en LUMC Leiden Prof. dr. B.G.M. van Engelen, Prof. dr. A.L.M. Verbeek en Dr. J. J. G. M. Verschuuren 2 jaar, ,- Botuline toxine als nieuwe behandeling voor psychogene bewegingsstoornissen met schokken; een gerandomiseerd AMC Amsterdam Dr. M.A.J. de Koning-Tijssen en dr. J.M. Dijk 4 jaar, ,- Nieuwe therapeutische mogelijkheden voor de ziekte van Parkinson door een gen-netwerk analyse VUmc Amsterdam Prof. dr. P. Heutink 5 jaar, ,- (Wetenschapsprijs BS 2009) ALS Natrium valproaat UMC Utrecht Geen effect op overleving Annals Neurol. 2009:66(2): CIDP Kiovig vs. Gammagard S/D EMC / UMC Utrecht / AMC Kiovig en Gammagard zijn even effectief Submitted CMT1a Vitamine C vs placebo AMC Is nog in bewerking In voorbereiding Dermato/ polymyositis Dexamethason/prednison AMC Is nog in bewerking In voorbereiding Duchenne TRIAL. Exon skipping PRO051-2: systemische toediening Internationaal, Multicenter Positief In bewerking Toegekend wetenschappelijk Prinses Beatrix Fonds 2009 GBS Effect van standaard IVIg kuur EMC Stijging van IgG concentratie na standaard IVIg kuur is prognostische factor voor beloop en uitkomst GBS LEMS -3,4-DAP va pyridostigmine -3.4-DAP = pyridostigmine vs placebo LUMC Bij intraveneuze toediening is 3.4-DAP superieur boven pyridostigmine. Effect van pyridostigmine was minimaal Ann.Neurology 2009;66: Submitted Onderzoek naar de rol van het HspB8 Bag3 complex als remmer van neurodegeneratieve ziekte enerzijds en als oorzaak van erfelijke spierziekten anderzijds UMC Groningen Dr. S. Carra, Prof. Dr. O.C.M. Sibon en Prof. Dr. H.H. Kampinga 4 jaar, ,- Het begin van het einde? Een longitudinale studie van repetitieve ontladingen en fasciculaties in individuele motor units van patiënten met voorhoornaandoeningen Erasmus MC Rotterdam Dr. J.H. Blok, Dr. G.H. Visser, Prof.dr. P.A. van Doorn 4 jaar, ,- Objectivering van spierfunctieverlies bij het post-poliosyndroom. Veranderingen in kracht en motor units na 10 jaar in een homogeen cohort met symptomatische quadricepsspieren AMC Amsterdam en UMC St Radboud Nijmegen Prof. dr. F. Nollet en Prof. dr. M.J. Zwarts 1 jaar, ,- Neuralgische amyotrofie Prednison vs placebo UMCN Is nog in bewerking In voorbereiding X-ALD Lovastatine vs placebo AMC Daling plasma C26:0, echter geen daling C26:0 lymfocyten; waarschijnlijk pseudodaling Ziekte van Alglucosidase alpha vs. placebo EMC (als deel van internationale multicenter trial) Significant verschil tussen de alglucosidase alpha en placebo groep m.b.t. longfunctie en 6-minuten looptest In voorbereiding Submitted 26 ISNO NMZ - BULLETIN ISNO NMZ - BULLETIN 37 Final_NMZ_Bulletin_opmaak.indd :15

5 Lopende trials en patiëntgericht in Nederlandse neuromusculaire centra Vervolg lopende trials en patiëntgericht Ziekte Eventuele behandeling Centrum Startdatum Inclusie criteria Contactgegevens Ziekte Eventuele behandeling Centrum Startdatum Inclusie criteria Contactgegevens ALS RCT. Lithium vs placebo ALS centrum (AMC, UMCN, UMC Utrecht) Ziekteduur < 3 jaar m.devisser@amc.uva.nl h.schelhaas@neuro.umcn.nl Duchenne RCT. Exon skipping PRO051-3: gerandomiseerd, systemische toediening LUMC Voorjaar 2010 Duchenne spierdystrofie duchenne@lumc.nl Genetisch naar familiaire ALS UMC Utrecht ALS f.p.diekstra@umcutrecht.nl Stamcel, natuurlijk beloop, cognitie en epidemiologie LUMC Doorlopend Duchenne spierdystrofie duchenne@lumc.nl Biomarkers in bloed UMC Utrecht ALS f.p.diekstra@umcutrecht.nl RCT. Idebenone. Gerandomiseerd LUMC 2010 Duchenne spierdystrofie jaar duchenne@lumc.nl ALS en PSMA ALS, PLS, PSMA Becker CIAP Intensieve zorg coaching vs reguliere zorg Corticale modulatie bij ALS middels transcranial direct current stimulation (TDCS) and theta burst stimulation (TBS) RCT. Botuline vs radiotherapie behandeling v speekselklieren Diagnostische ECHO spieren studie en beloopstudie COMO studie. neuropsych. ond. en fmri LIMA studie. biomarkers in CSF STIMULUS-studie. Motor unit tracking met EMG PAN studie prospectief epidemiologisch en genetisch ; Epidemiologie en natuurlijk beloop Oorzaken diversiteit in beloop Serum profiling BMD en DMD Voorkomen metabool syndroom bij idiopathische polyneuropathie ALS centrum (AMC, UMCN, UMC Utrecht) ALS (vlgs El Escorial criteria), > 18 jaar. Exclusie: onvold. Beheersing Ned. taal, cognitie-stoornis, verblijf in hospice of terminale zorgunit h.w.creemers@amc.uva.nl UMCN Ziekteduur < 2 jaar alsteam@umcn.nl M. Munneke J. Rongen UMCN ALS en speekselvloed J. Weikamp alsteam@umcn.nl UMCN Patiënten met verdenking op voorhoornlijden / ALS L.Arts F. van Rooij alsteam@umcn.nl AMC ALS of PSMA j.raaphorst@amc.uva.nl AMC UMCN ALS of PSMA +/- FTD j.raaphorst@amc.uva.nl alsteam@umcn.nl EMC ALS of PSMA e.maathuis@erasmusmc.nl j.h.blok@erasmusmc.nl ALS centrum (AMC, UMCN, UMC Utrecht) ALS, PLS, PSMA m.h.b.huisman-3@umcutrecht. nl LUCM Doorlopend Becker spierdystrofie duchenne@lumc.nl LUMC Voorjaar 2010 Becker spierdystrofie, leeftijd >18 jaar duchenne@lumc.nl p.a.c.hoen@lumc.nl UMC Utrecht CIAP a.f.j.e.vrancken@umcutrecht.nl n.c.notermans@umcutrecht.nl Dunne vezel-neuropathie FSHD GBS MRI Spieren: Pathogenese en uitkomstmaat voor trials MRI Hersenen: naar substraat voor leerproblemen en verminderd cognitief functioneren TRIAL met elektrische armondersteuning voor training van de armfunctie (NUD studie) RCT. Studie naar trainingseffecten met een elektromotorisch ondersteunde fietstrainer voor armen en benen (NUD studie) Hartfalen bij kinderen met Duchenne. Prognostische factoren Onderzoek naar oorzaken en klinimetrie RCT. Gerandomiseerd naar effect van fietstraining vs cognitieve gedragstherapie (epi)genetische factoren ENIGMA-studie; EMG studie naar motorunit afwijkingen Immunologisch en genetisch LUMC Doorlopend Duchenne spierdystrofie 8 jaar en ouder LUMC/ Kempenhaeghe 2010, pilot Duchenne spierdystrofie 8 jaar en ouder UMCN Jongens met Duchenne die al enige tijd in een rolstoel zitten en de arm niet meer zelf kunnen heffen. UMCN Jongens met Duchenne die nog net niet rolstoelgebonden zijn of sinds kort in de rolstoel zitten en die nog de armen kunnen heffen spierziektenmri@lumc.nl spierziektenmri@lumc.nl ijm.groot@reval.umcn.nl m.jansen@reval.umcn.nl ijm.groot@reval.umcn.nl m.jansen@reval.umcn.nl EMC Kinderen met Duchenne m.dalinghaus@erasmusmc.nl i.decoo@erasmusmc.nl MUMC > 18 jaar, (verdenking op) dunnen vezelneuropathie c.faber@mumc.nl UMCN FSHD b.vanengelen@neuro.umcn.nl s.geurts@reval.umcn.nl UMCN LUMC doorlopend FSHD s.maarel@lumc.nl g.padberg@neuro.umcn.nl b.vanengelen@neuro.umcn.nl EMC GBS/MFS j.drenten@erasmusmc.nl j.h.blok@erasmusmc.nl EMC doorlopend GBS/MFS c.geleijns@erasmusmc.nl b.jacobs@erasmusmc.nl CIDP CIC-2 studie. Dose-finding studie IVIg bj CIDP EMC CIDP k.kuitwaard@erasmusmc.nl Neuropathofysiologisch LUMC doorlopend GBS/MFS met anti-ganglioside antistoffen j.j.plomp@lumc.nl Prognostische factoren t.a.v. IVIg-effect, dosering en behandelingsduur EMC doorlopend CIDP behandeld met IVIg k.kuitwaard@erasmusmc.nl Prognostische factoren gerelateerd aan ziekteduur, kans op beademing, ernst en herstel EMC Alle GBS/MFS patiënten c.walgaard@erasmusmc.nl b.jacobs@erasmusmc.nl CIDP, GBS, MGUSP, MMN, SFN CMT (HMSN) Evalueren betrouwbaarheid en responsiviteit uitkomstmaten. (PeriNomS study) De invloed van genetische modificerende factoren op de ernst van aan PMP22 gerelateerde neuropathieën MUMC, EMC, UMC Utrecht nieuwe patiënten met CIDP, GBS, MGUS of MMN - stabiele (> 2 mnd) patiënten met restverschijnselen AMC Patiënten met genetisch bevestigde CMT1A s.vannes@perinoms.org e.vanhoutte@perinoms.org info@perinoms.org b.w.vanpaassen@amc.uva.nl a.j.kooi@amc.uva.nl IBM TRIAL multicenter. SID-studie 2e IVIg behandeling bij patienten met een slechte prognose Relatie GBS en griepvaccinaties observationele studie (PIV-studie) Pathogenese Natuurlijk beloop EMC Inclusie: alle GBS patiënten met een slechte prognose c.walgaard@erasmusmc.nl b.jacobs@erasmusmc.nl EMC Alle GBS patienten b.jacobs@erasmusmc.nl piv@erasmusmc.nl LUMC doorlopend Spierzwakte en spierbioptafwijkingen f.cox@lumc.nl j.j.g.m.verschuuren@lumc.nl Dermato- /polymyositis Natuurlijk beloop en effect Rituximab UMCN doorlopend Dematomyositis of polymyositis b.vanengelen@neuro.umcn.nl Pathogenese: immunogenetische en degeneratieve mechanismen UMCN doorlopend IBM b.vanengelen@neuro.umcn.nl b.vanhoeve@neuro.umcn.nl 8 ISNO NMZ - BULLETIN ISNO NMZ - BULLETIN 9 Final_NMZ_Bulletin_opmaak.indd :15

6 Vervolg lopende trials en patiëntgericht Vervolg lopende trials en patiëntgericht Ziekte Eventuele behandeling Centrum Startdatum Inclusie criteria Contactgegevens LEMS Pathogenese, Tumor vs idiopathische vormen LUMC doorlopend EMG of anti-vgcc positief MGUS Rituximab (geen RCT) UMC Utrecht IgM MGUS patienten Miller Fisher Syndroom Neuropathofysiologisch Mitochondriale ziekten MMN Myasthenia Gravis (MG) Immunologisch en klinisch Epigenetische factoren bij ziekte van Leber (LHON) Interval training bij mitochondriele aandoeningen Klinische, biochemische en genetische karakterisatie EMC doorlopend Alle MFS patiënten LUMC doorlopend Alle MFS patiënten EMC doorlopend Patienten met LHON EMC doorlopend Patienten met exercise intolerance door een mitochondriele ziekte MUMC, EMC doorlopend Patienten met mtdna of ndna afwijkingen Europees consortium voor met name ook familie Genotype en fenotype van CPEO UMCN doorlopend Patiënten met CPEO Klinische, biochemische en genetische karakterisatie UMCN doorlopend Patiënten met mtdna of ndna afwijkingen-europese databank Voedings en interventie UMCN doorlopend Kinderen met mitochondriele ziekten Depressie bij mitochondriele aandoeningen Klinische, biochemische en genetische karakterisatie UMCN doorlopend Kinderen en volwassenen met mitochondriele ziekten UMCN doorlopend Kinderen en volwassenen met POLG mutaties Diversen UMCN doorlopend Geisoleerde en gecombineerde enzym OXPHOS-defecten Immunologisch en neurofysiologisch UMC Utrecht MMN Behandeling met IVIg (geen RCT) UMC Utrecht MMN Vgl. intraveneus vs subcutaan IVIg UMC Utrecht MMN Epidemiologisch en genetisch LUMC doorlopend Antilichaampositieve MG Pathogenese / Pathofysiologie LUMC doorlopend Anti-MuSK positief of EMG bewezen seronegatieve MG RCT. Prednison vs prednison + thymectomie Thymectomy via minimal invasive robotic surgery LUMC jaar AChR positief MUMC jaar AChR positief e.h.niks@lumc.nl j.j.g.m.verschuuren@lumc.nl j.j.plomp@lumc.nl j.j.g.m.verschuuren@lumc.nl m.j.titulaer@lumc.nl m.debaets@immuno.unimaas. nl Ziekte Eventuele behandeling Centrum Startdatum Inclusie criteria Contactgegevens Myotone dystrofie Neuralgische amyotrofie NMZ en zwangerschap Non dystrofe myotonieen ECG, ECHO, MRI, holter, EFO RCT. Groepsconsulten vs reguliere behandeling fenotype en natuurlijk beloop MUMC en doorlopend > 18 jaar Zonder pacemaker of ICD d.bekkering@mumc.nl c.faber@mumc.nl UMCN doorlopend DM1 of DM2 a.tieleman@neuro.umcn.nl g.drost@neuro.umcn.nl b.vanengelen@neuro.umcn.nl Immunologie en genetica UMCN, EMC doorlopend Alle patiënten met neuralgische amyotrofie Herstel en revalidatie UMCN doorlopend Alle patiënten met neuralgische amyotrofie Follow-up MUMC doorlopend Vrouwen met NMZ die zwanger zijn/willen worden j.vaneijk@neuro.umcn.nl n.vanalfen@neuro.umcn.nl c.faber@mumc.nl christine.dedie@gen.unimaas. nl UMCN doorlopend Nondystrofe myotonieen g.drost@neuro.umcn.nl OPMD Genotype-fenotype studie UMCN doorlopend OPMD of mimic b.vandersluijs@neuro.umcn.nl b.vanengelen@neuro.umcn.nl PLS Genetische en follow-up studie UMC Utrecht PLS Natuurlijk beloop en EMG karakteristieken Postpoliosyndroom PSMA en DSMA SMA (CARPA-II studie); beloop met 5 jaar follow-up 3 behandelarmen: - fysieke training + reguliere zorg - cogn.gedragsther.+ reg.zorg - reguliere zorg Onderzoek naar klinische kenmerken en biomarkers Onderzoek naar genetische en klinische kenmerken en biomarkers bij erfelijke spinale spieratrofie AMC VUmc ALS centrum (AMC, UMCN, UMC Utrecht) jaar j.a.beelen@amc.uva.nl jaar f.nollet@amc.uva.nl UMC Utrecht Patiënten met een spinale spieratrofie (niet erfelijke vorm) UMC Utrecht Alle SMA patiënten (zowel kinderen als volwassenen) met een deletie van het SMN1 gen j.h.veldink@umcutrecht.nl w.l.vanderpol@umcutrecht.nl r.i.wadman@umcutrecht.nl Vasculitis Immunologisch UMC Utrecht Vasculitis polyneuropathie w.l.vanderpol@umcutrecht.nl n.c.notermans@umcutrecht.nl Ziekte van Kennedy Ziekte van Onderzoek naar genetische en klinische kenmerken en biomarkers Natuurlijk beloop studie, incl. o.a. cardiale en pulmonale afw. bij volwassenen UMC Utrecht Patienten met de ziekte van Kennedy EMC doorlopend Volwassenen met de ziekte van Idem bij kinderen EMC doorlopend Kinderen met de ziekte van Studie naar het klinisch effect en het effect op spierweefsel na Myozyme behandeling Genetica en optimaliseren van de laboratorium diagnostiek Internationale studie (vragenlijsten) naar klachten en beloop ziekte van EMC doorlopend Alle patiënten met de ziekte van EMC doorlopend Alle patiënten met de ziekte van EMC doorlopend Alle patiënten met de ziekte van j.h.veldink@umcutrecht.nl j.m.devries@erasmusmc.nl a.vanderploeg@erasmusmc.nl c.vangelder@erasmusmc.nl j.vandenhot@erasmusmc.nl a.vanderploeg@erasmusmc.nl j.m.devries@erasmusmc.nl c.vangelder@erasmusmc.nl a.reuser@erasmusmc.nl a.vanderploeg@erasmusmc.nl m.hagemens@erasmusmc.nl d.gungor@erasmusmc.nl 10 ISNO NMZ - BULLETIN ISNO NMZ - BULLETIN 11 Final_NMZ_Bulletin_opmaak.indd :15

7 Farmacokinetiek van intraveneus immuunglobuline en uitkomst in het Guillain-Barré syndroom K Kuitwaard 1, J de Gelder 1,2, AP Tio-Gillen 1,2, WCJ Hop 3, T van Gelder 4,5, AW van Toorenenbergen 6, PA van Doorn 1 en BC Jacobs 1,2 Gebaseerd op: Ann Neurol 2009;66: De standaard dosering van intraveneus immuunglobuline (IVIg) bij het Guillain-Barré syndroom (GBS) is 2 g/kg lichaamsgewicht. Deze arbitraire dosering is gebaseerd op de behandeling van immuundeficiënties. Sommige GBS-patiënten vertonen echter een ongunstig beloop na deze standaarddosering. Zo gaat ongeveer een kwart van de patiënten achteruit tijdens de behandeling, heeft Fig. 1 Fig. 1. Serum IgG-concentraties in 174 GBSpatiënten voor en na behandeling met een standaard IVIg-dosering (2g/kg) Neurologie 1, Immunologie 2, Biostatistiek 3, Interne Geneeskunde 4, Farmacie 5, Klinische Chemie 6, Erasmus MC, Rotterdam 10% behandelingsgerelateerde fluctuaties en is 20% een half jaar na het begin van de symptomen nog steeds ernstig aangedaan. De optimale dosis van IVIg in GBS is onbekend en verschilt mogelijk tussen patiënten. Het doel van deze studie was tweeledig: het bepalen van de farmacokinetiek van IVIg bij patiënten met GBS na behandeling met een standaarddosering en het bepalen of deze farmacokinetiek gerelateerd is aan de mate van klinisch herstel. Fig. 2 Fig. 2. Klinisch beloop van GBS-patiënten na standaard IVIg-behandeling. Kwartielen van serum ΔIgG twee weken na IVIg: 4: > g/l (N=43) 3: g/l (N=43) 2: g/l (N=45) 1: < 3.99 g/l (N=43) In de sera van 174 GBS-patiënten, die deel hebben genomen aan een van de Nederlandse GBS trials (GBS studygroup) en allen waren behandeld met een standaard IVIg-dosering, werd het serum IgG-gehalte bepaald voor en na IVIg-behandeling. Er bleek tussen patiënten een grote mate van spreiding in de stijging van serum IgG twee weken na standaard IVIg-behandeling (Fig. 1). Vervolgens werden de patiënten op basis van de stijging in serum IgG twee weken na standaard IVIg-behandeling (ΔIgG) onderverdeeld in vier kwartielen. Patiënten met een geringe ΔIgG waren minder vaak in staat om zelfstandig te kunnen lopen na een half jaar (log-rank test voor trend p<0.001) (Fig. 2). Na correctie voor de bekende prognostische factoren (diarree, leeftijd en GBS disability score bij randomisatie) middels multivariate logistische regressie was de ΔIgG nog steeds geassocieerd met de mate van herstel (p=0.022). Op grond van deze gegevens kan worden geconcludeerd dat GBS-patiënten een grote variatie vertonen in de farmacokinetiek na standaard IVIg-behandeling. Een geringe ΔIgG is, onafhankelijk van andere prognostische factoren, geassocieerd met een slechte uitkomst. Dit kan betekenen dat sommige GBSpatiënten mogelijk gebaat zijn bij een hogere dosering dan wel een tweede IVIg-kuur. Het effect van een tweede IVIg-kuur bij patiënten met een slechte prognose zal worden onderzocht in een nieuwe Nederlandse gerandomiseerde placebo-gecontroleerde trial (SID-GBS trial) die binnenkort van start gaat. Naschrift: Krista Kuitwaard ontving voor deze studie de C.U. Ariëns Kappersprijs uit handen van prof dr JHJ Wokke, voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie name, facialis zwakte en/of bulbaire zwakte en de MRC somscore waren de belangrijkste voorspellers voor mechanische beademing en zijn samengevoegd in het model. Het model heeft een goede discriminatieve capaciteit (AUC=0.84). In het validatie cohort werden 27 patiënten (14%) beademd binnen een week na opname. Zowel de calibratie als de discriminatie (AUC=0.82) was goed. Het uiteindelijke scoringssysteem loopt van 0 tot 7 dit correspondeert met kansen op beademing van 1 tot 91%. Dit model voorspelt nauwkeurig het ontwikkelen van respiratoire insufficiëntie bij patiënten met GBS en gebruikt klinische variabelen en is dus direct bruikbaar bij opname van de patiënt. SID-GBS studie; tweede IVIg dosis in GBS patiënten met een slechte prognose Christa Walgaard, Bart C. Jacobs, Ewout W. Steyerberg, (Erasmus MC, Rotterdam) namens de Nederlandse GBS studiegroep, David R. Cornblath (Johns Hopkins Hospital, Baltimore, USA), Pieter A. van Doorn (Erasmus MC, Rotterdam) IVIg (2 g/kg in 2-5 dagen) is tegenwoordig standaard behandeling voor Guillain-Barré syndroom (GBS) patiënten die niet meer zelfstandig kunnen lopen. Echter, de mate van herstel na 6 maanden is niet of nauwelijks verbeterd sinds de invoering van IVIg behandeling. Patiënten met een slechte prognose hebben waarschijnlijk meer en agressievere therapie nodig voor een beter herstel. Met een recent ontwikkelt predictie model is het mogelijk te voorspellen welke patiënten een slechte prognose hebben. Het doel van de SID-GBS studie is om te bepalen of een tweede IVIg kuur in patiënten met een slechte prognose de functionele uitkomst verbeterd na 4 weken. Andere uitkomstmaten zijn functionele uitkomst na 8, 12 en 26 weken, mechanische beademing, lengte van ziekenhuis en IC opname, het voorkomen van Treatment Related clinical Fluctuations (TRFs), mortaliteit en IgG levels in het bloed. Een dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd design zal worden gebruikt in de geselecteerde groep GBS patiënten met een slechte prognose. De patiënten met een goede prognose worden ook vervolgd. Inclusie zal begin 2010 starten en zal ongeveer 3 jaar doorgaan. In deze periode hopen we 174 patiënten te includeren waarvan ongeveer 50% zal worden gerandomiseerd tot een tweede IVIg kuur of placebo. Een vergelijkende studie naar de effectiviteit van twee verschillende immuunglobulinepreparaten bij CIDP (CIC-studie) K Kuitwaard 1, LH van den Berg 2, M Vermeulen 3, E Brusse 1, EA Cats 2, AJ van der Kooi 3, NC Notermans 2, WL van der Pol 2, IN van Schaik 3, SI van Nes 1, WCJ Hop 1, PA van Doorn 1 1 Erasmus MC, Rotterdam, 2 UMCU, Utrecht, 3 AMC, Amsterdam Hoewel dit nooit goed is onderzocht, gaat men er vanuit dat verschillende merken van intraveneus immuunglobuline (IVIg) allemaal even effectief zijn. In de praktijk worden CIDPpatiënten vaak met verschillende merken IVIg behandeld waarbij sommige patiënten aangeven dat ze het ene merk beter vinden werken dan het andere. Het doel van deze studie was ten eerste het vergelijken van de effectiviteit van twee verschillende IVIg-preparaten in CIDP (equivalentie studie) en ten tweede het vergelijken van de veiligheid en de bijwerkingen. Dit is een ergeïnitieerd, gerandomiseerd en gecontroleerd dubbelblind. Zevenentwintig patiënten met een actieve CIDP die werden behandeld met een stabiele dosis en interval van IVIg (Gammagard S/D) werden gerandomiseerd naar vier infusies van een gevriesdroogd 5% product (Gammagard S/D) of een nieuw vloeibaar 10% product (Kiovig). De overall disability somscore (ODSS) werd gebruikt als de primaire uitkomstmaat. De equivalentiemarge werd gesteld als een verschil in de gemiddelde verandering van de ODSS tussen de twee groepen van 1 punt. De belangrijkste secundaire uitkomstmaten waren de Medical Research Council (MRC) somscore en de Martin vigorimeter. Dit staat geregistreerd in het ISRCTN register als ISRCTN Repeated measurements ANOVA, gecorrigeerd voor de baseline ODSSwaarde, liet geen verschil zien in effectiviteit tussen de twee behandelingen (verschil 0.004, 95% CI 0.4, 0.4). Ook waren er geen significante verschillen in alle andere uitkomstmaten en in het optreden van bijwerkingen. Conclusie: Vloeibaar 10% IVIg is even effectief (equivalent) als Gammagard S/D in de behandeling van CIDP. Genome-wide association study identifies 19p 13.3 (UNC13A) and 9p 21.2 as susceptibility loci for sporadic amyotrophic lateral sclerosis Michael Van Es, Jan Veldink, Leonard van den Berg et al. (UMC Utrecht) Er is een genoomwijde associatie studie uitgevoerd onder individuen met sporadische Amyotrofe Laterale Sclerose (ALS) en controles. Alle SNP s met P < 1.0 x 10-4 zijn geëvalueerd in een tweede, onafhankelijk cohort van aangedane individuen en controles. Analyse van de data toonde genoomwijde significantie voor een SNP, rs , met P = 1.30 x De rs SNP ligt op 19p13.3 binnen de grenzen van UNC13A, een eiwit dat de release van neurotransmitters reguleert. Follow-up van additionele SNPs toonde genoomwijde significantie voor twee andere SNP s (rs , met P = 7.45 x 10-9, en rs , met P = 1.01 x 10-8). Deze SNP s liggen op chromosoon 9p21.2, in een linkage regio voor familiaire ALS met frontotemporale dementie. Bijdragen van de 87e Belgisch Nederlandse Neuromusculaire Studieclub 7 oktober 2009 Predictie van respiratoire insufficiëntie in het Guillain-Barré syndroom Christa Walgaard, Hester F. Lingsma, Liselotte Ruts, Judith Drenthen, Rinske van Koningsveld, Marcel J.P. Garssen, Pieter A. van Doorn, Ewout W. Steyerberg, Bart C. Jacobs (Erasmus MC, Rotterdam) Respiratoire insufficiëntie is een veel voorkomende en serieuze complicatie van het Guillain-Barré syndroom (GBS). Het doel van de studie was een simpel en nauwkeurig model te ontwikkelen, met klinische variabelen, welke bruikbaar is bij opname in het ziekenhuis om de kans op beademing te voorspellen bij GBS patiënten. Mechanische beademing werd gebruikt als uitkomstmaat. Univariate en multivariate analyse op prospectief verzamelde data van 397 GBS patiën- ten (derivatie cohort) werd gebruikt om potentiële voorspellers te identificeren. De sterkste klinische voorspellers werden gecombineerd in een predictie model en gevalideerd in een onafhankelijk validatie cohort van 191 GBS patiënten. Discriminatie (Area Under the Receiver Operating Curve, AUC) en calibratie (grafisch) werden gebruikt om het model te toetsen. Een simpel scoringssysteem werd ontwikkeld uit de gecombineerde datasets voor de klinische praktijk. In het derivatie cohort werden 83 patiënten (22%) beademd binnen een week na opname. Aantal dagen tussen het begin van de zwakte en op- Overige bijdragen: Pharmacokinetics of intravenous immunoglobulin and outcome in Guillain-Barré syndrome Krista Kuitwaard, J de Gelder, AP Tio-Gillen, WCJ Hop, T van Gelder, AW van Toorenenbergen, PA van Doorn, BC Jacobs (Erasmus MC) Zie pagina 12 in dit nummer Clinical, myopathological and pathophysiological aspects of myofibrillar myopathies Rolf Schröder, Universitäts Klinik Erlangen, Duitsland Validity of diagnostic criteria for chronic inflammatory polyneuropathy: a multicentre European study Yusuf A Rajabally (University Hospital of Leicester UK), Guillaume Nicolas (Centre Hospitalier Universitaire d Angers, France), Pierre Bouche (Hôpitalier Salpêtrière, Paris, France), Peter van den Bergh (Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium) The phenotype of the Gly94fsX222 PMP22 insertion Sara de Vries, Anneke van der Kooi,Camiel Verhamme, van Ruissen F, Willem Arts, Henk Mauser, Henk Kerkhoff, Baziel van Engelen, Martin Lammens, Marianne de Visser, Frank Baas (Amsterdam Medisch Centrum, Amsterdam) 212 ISNO NMZ - - BULLETIN ISNO NMZ - BULLETIN Final_NMZ_Bulletin_opmaak.indd :15

8 ISNO retraite 2009 De doelstellingen van de retraite waren als volgt: Op 11 en 12 november 2009 werd de tweejaarlijkse ISNO retraite gehouden in Beekbergen. Er waren 40 vertegenwoordigers afkomstig van de neuromusculaire centra in Nederland, het Prinses Beatrix Fonds en de Vereniging Spierziekten Nederland aanwezig. Naast informatieverstrekking was het vooral de bedoeling dat er werd gediscussieerd (o.a. tijdens de workshops) en dat er meningvorming plaats zou vinden over onderwerpen die van groot belang zijn voor de toekomst van het NMZ en patiëntenzorg in Nederland. 1. Optimalisering van de samenwer king tussen NMZ centra / onder zoekers 2. Bespreken van de toekomstplannen van de individuele centra m.b.t. NMZ en zorg 3. Discussie: over de wenselijkheid om tot een Neuromusculair Centrum Neder land te komen; over optimale mogelijkheden tot samenwerking met/vanuit basale ers; over relevante (nieuwe) issues (etalage stages, waar moet goede NMZ zorg aan voldoen) hoe jonge ers nog eerder/ beter bij NMZ kunnen worden betrokken; 4. Verstrekken van informatie over: lopende ISNO projecten werkwijze en visie van het PBF Neuromusculair Centrum Nederland Het neuromusculaire dat wordt verricht in Nederland scoort goed, maar de vraag is of het nog beter kan. Op het gebied van en patiëntenzorg zijn de afzonderlijke UMC s in Nederland maar een kleine speler in Europa of de wereld. Focus en massa zijn de sleutelwoorden tot succes en tijdens de retraite zijn de mogelijkheden besproken om dit te bereiken. Na een eerste inventarisatie bleek de grote meerderheid voorstander van het concept om een (virtueel) Neuromusculair Centrum Nederland te ontwikkelen. Voordelen hiervan zijn dat het meer massa geeft en bij voorkeur ook meer focus. Bovendien verbetert hiermee de uitstraling naar buiten (UMC s, ziektekostenverzekeraars, patiënten, buitenland) en wordt het centrum een aantrekkelijke partner voor o.a. buitenlandse sgroepen. Een werkgroep zal aan de slag gaan om de precieze doelstellingen te formuleren en criteria op te stellen waaraan participanten moeten voldoen. Participanten zijn klinische en preklinische groepen die zich bezighouden met neuromusculaire ziekten. Een goede basis voor het opstarten van een Neuromusculair Centrum Nederland is het maken van een overkoepelende website. Stimuleren translationeel Tijdens de workshop zijn de volgende voorwaarden genoemd die kunnen bijdragen aan succesvol translationeel : Creatieve ers, interesse, kritische massa; de beschikbaarheid van patiënten en behandelend artsen; een goed georganiseerde patiëntenvereniging; innovatieve technologie; diermodellen; financiering; tijdige kennisbescherming door de ers en expertise in vermarketing (TechTransfer waardevol geacht en deze past ook goed binnen de doelstellingen van het Neuromusculair Centrum Nederland. Een werkgroep zal aan de slag gaan om de mogelijkheden hiervoor te inventariseren. Aanwezigen retraite Offices). Daarnaast werd door de aanwezigen een Nederlandse NMZ bio/weefselbank zeer Stemmen over een Neuromusculair Centrum Nederland. Final_NMZ_Bulletin_opmaak.indd laire aandoeningen in gevaar; in geval van drastische bezuinigingen heeft men financieel-technisch gezien meer aan productie binnen enkele andere disciplines waarbij er veel verrichtingen (waaronder artikel 2 Dit alles om uiteindelijk te komen tot tastbare eindpunten en werkgroepen die het betreffende onderwerp verder richting kunnen geven. Stimuleren instroom jong talent Het aandachtsgebied neuromusculaire ziekten in Nederland is er bij gebaat om jonge, enthousiaste en talentvolle mensen in een vroeg stadium van hun ontwikkeling aan te trekken. Zo kan kennis worden overgedragen en verspreid binnen Nederland, ten bate van goede patiëntenzorg en kunnen talenten instromen in neuromusculair. Daarom is het van belang om ideeën te ontwikkelen ter promotie van NMZ als aandachtsgebied door de hele opleiding heen maar ook binnen de neurologie in het bijzonder. ISNO NMZ NMZ- -BULLETIN BULLETIN 14 2 ISNO kunde studenten. In Leiden bestaat een pre-university college voor VWO leerlingen. Met betrekking tot een NMZ stage voor artsassistenten blijkt men eensgezind over de inhoud van de NMZ stage: patiëntgebonden Uit de bespreking tijdens de workshop blijkt uit inventariserend dat het imago van NMZ goed lijkt te zijn onder studenten en arts-assistenten; het wordt gezien als een gecompliceerd maar uitdagend vak, met veel nieuwe ontwikkelingen. Er zijn op dit moment enkele lokale initiatieven ter promotie van NMZ en de werving van jong talent. In Nijmegen wordt een Neurotop (summerschool) georganiseerd voor genees- werk, waarbij ook een rol is weggelegd voor KNF en kennismaking met nevenspecialismen (pathologie, revalidatie, genetica). Hiervoor is een periode van minimaal drie maanden vereist. De werkgroep zal een uitwerking maken voor een neuromusculaire stage, waarin aanbevelingen over de vorm en inhoud zijn aangevuld met adviezen over fondsenwerving en aandachtspunten voor de logistiek. Deze opzet is daarna lokaal voor eigen gebruik verder uit te werken. Neuromusculaire zorg in Nederland Binnen de Nederlandse gezondheidszorg vinden veel veranderingen plaats, met name op het gebied van de financiering. Het financieringssysteem is veranderd en sterk marktgeoriënteerd aan het worden. (Mede) hierdoor kennen veel ziekenhuizen financiële problemen die tot ingrijpende maatregelen en vaak bezuinigingen nopen. Hierdoor loopt de zorg voor patiënten met neuromuscu- verrichtingen) zijn, dan aan neuromusculaire ziekten waarbij er veel patiënten met chronische aandoeningen zijn die veel zorg vergen en soms met dure medicatie behandeld moeten worden. De kwaliteit en continuïteit van zorg voor patiënten met NMZ loopt hierdoor gevaar. Om NMZ zorg te kunnen waarborgen, moeten de neuromusculaire centra een gezamenlijk standpunt innemen. Een werkgroep zal definieren waaraan goede NMZ zorg moet voldoen (diagnostiek en behandeling). Daarover moeten we vervolgens gaan praten met de zorgverzekeraars, CVZ of raden van bestuur van de ziekenhuizen (Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU)). De retraite verliep in een uitstekende sfeer. Er zijn goede initiatieven besproken en concrete plannen gemaakt. Er liggen grote uitdagingen die ISNO graag samen met de neuromusculaire ers wil aanpakken. ISNO ISNO NMZ NMZ - BULLETIN - BULLETIN :15

9 Aanmelden patiënten met neuromusculaire ziekten Centrum Welke Speciale expertise Contactgegevens contactpersonen patiënten Amsterdam Alle NMZ Erfelijke neuropathie Polikliniek neurologie, AMC Prof. dr. M. de Visser, neuroloog AMC patiënten ALS e.a. NND s, Postpolio- Meibergdreef 9 m.devisser@amc.uva.nl syndroom, Spierdystrofie 1105 AZ Amsterdam Dr. A.J. van der Kooi, neuroloog Kinderen: mitochondriele Tel.: of a.j.kooi@amc.uva.nl myopathie Prof.dr. B.T. Poll-The, kinderneuroloog Groningen Alle NMZ Volwassenen: Polikliniek neurologie Prof.dr. J.B.M. Kuks, neuroloog patiënten Myasthenia gravis, PB Drs. J.C.H. van Oostrom, neuroloog amyloidotische PNP 9700 RB Groningen Kinderen: DMD Tel.: Aanmelding kinderen via afdeling Kinderneurologie Drs. J.M. Fock, kinderneuroloog Prof. dr. O.F. Brouwer, kinderneuroloog Leiden Alle NMZ Myasthenia gravis Polikliniek Neurologie Aanmelden volwassen patienten: LUMC patiënten Lambert-Eaton J3Q secretariat Dr. J.J.G.M. Verschuuren, neuroloog myastheen syndroom Postbus 9600 Drs. C.S.M. Straathof, neuroloog Inclusion body myositis 2300 RC Leiden Dystrofinopatieen Tel.: Aanmelden kinderen: Drs E.H. Niks, kinderneuroloog Maastricht Alle NMZ Dunne vezelneuropathie Neuromusculair Centrum Dr. C.G. Faber, neuroloog UMC patiënten Myotone dystrofie Afdeling Neurologie c.faber@mumc.nl Niet-dystrofische Maastricht UMC Prof.dr. M. De Baets myotonie Postbus 5800 m.debaets@immuno.unimaas.nl Mitochondriele 6202 AZ Maastricht myopathie Tel.: Aanmelding kinderen via afdeling Myasthenia Gravis Kinderneurologie Nijmegen Alle NMZ Myotone dystrofie type 1,2 Polikliniek Neurologie Prof.dr. B.G.M. van Engelen, neuroloog St Radboud patiënten Niet-dystrofische Huispost 901 b.vanengelen@neuro.umcn.nl myotonie Postbus 9101 Prof. dr. G.W. Padberg, neuroloog IBM, FSHD, OPMD 6500 HB Nijmegen Dr. H.J. Schelhaas, neuroloog ALS e.a. MND s Tel.: Dr. G. Drost, neuroloog Mitochondriele Dr. N. van Alfen, neuroloog myopathieen (CPEO) Drs. N. Voermans, neuroloog Neuralgische amyotrofie Polikliniek Kinderneurologie Kinderen met NMZ Huispost 788 Aanmelden Kinderen: Duchenne, SMA Postbus 9101 Dr. L.T.L. Sie, kinderneuroloog 6500 HB Nijmegen l.sie@cukz.umcn.nl Rotterdam Alle NMZ GBS/CIDP Polikliniek Neuromusculaire ziekten Contactpersoon NMZ volwassenen: Erasmus MC patiënten Immuungemedieerde Erasmus MC Rotterdam Prof.dr. P.A. van Doorn, neuroloog poly neuropahtie Postbus 2040 Drs. E. Brusse, neuroloog Ziekte van 3000 CA Rotterdam neurologie@erasmusmc.nl Tel.: Erasmus MC Kinderen met NMZ Polikliniek Kinderneurologie Dr. I.F.M. de Coo, kinderneuroloog Sophia Mitochondriele myopathie Erasmus MC Sophia kinderneurologie.erasmusmc.nl Dystrofinopathie Postbus 2060 Cardiomyopathie 3000 CB Rotterdam Ziekte van Tel.: Utrecht Alle NMZ ALS, PSMA, PLS, SMA, MMN, Polikliniek NMZ, Contactpersoon NMZ volw. en kinderen: UMC patiënten MND, ziekte van Kennedy Afdeling Neurologie HP nr. G Dr. N.C. Notermans, neuroloog Polyneuropathie UMC Utrecht n.c.notermans@umcutrecht.nl Alle kinderen met NMZ Postbus Dr. W.L. van der Pol, neuroloog Myositis 3508 GA Utrecht w.l.vanderpol@umcutrecht.nl Tel.: Contactpersoon MND/ALS: Prof. dr. L.H. van den Berg, neuroloog Dr. J.H. Veldink, neuroloog j.h.veldink@umcutrecht.nl polinmz@umcutrecht.nl (volw.) kindnmz@umcutrecht.nl (kinderen) 216 ISNO NMZ - - BULLETIN Final_NMZ_Bulletin_opmaak.indd :15