allemaal beestjes 2010 Hepatitis B en C ziektebeeld prognose het virus z n strategie behandelmogelijkheden counseling de patiënt Van Hattum MDL

Transcriptie

1 allemaal beestjes 2010 Hepatitis B en C ziektebeeld prognose het virus z n strategie behandelmogelijkheden counseling de patiënt Van Hattum

2 allemaal beestjes 2010 Hepatitis B en C ziektebeeld prognose het virus z n strategie behandelmogelijkheden counseling de patiënt Van Hattum

3 Hepatitis ~ ontsteking van de lever oorzaken : aangeboren afwijkingen stofwisselingsziekten auto-immuniteit galweg-obstructie PBC, PSC, stenen, tumor infectie virussen, bacteriën, parasieten vergiftiging alcohol, medicamenten, chemische stoffen ischaemie cryptogeen als oorzaak onbekend is

4 hepatitis acute hepatitis: geelzucht

5 hepatitis chronische hepatitis: geen geelzucht

6 hepatitis, complicaties levercirrose met : leverinsufficiëntie portale hypertensie, ascites hepatocellulair carcinoom

7 Virale hepatitis ~ virus infectie van de lever niet-specifieke hepatitis virussen Cytomegalovirus Echovirus Epstein-Barr virus Marburg virus Herpes simplex virus Lassa fever virus Varicella virus Syncitial giant-cell virus Reo virus Adenovirus Bof virus Rubella virus Yellow fever virus Rift Valley fever virus Coxsackie B virus

8 Virale hepatitis ~ virus infectie van de lever specifieke hepatitis virussen overdracht hepatitis A via de mond, seksueel hepatitis B bloed, seksueel hepatitis C bloed hepatitis D bloed hepatitis E via de mond hepatitis F? hepatitis G bloed

9 virale hepatitis groeiend inzicht 1985: - hepatitis A, B en non-a non-b - serumvaccin tegen hepatitis B - geen antivirale therapie 2010: - pathosfysiologie: ziekte-inzicht - virologie gedetailleerd bekend - vaccins, preventiebeleid - therapie

10 Hepatitis C virus Een RNA virus Infecteert levercellen van de mens, is cytotoxisch kan niet integreren in DNA van de mens, wél carcinogeen

11 HCV genotypen en subtypen Simmonds P, Journal of Hepatology,

12 hepatitis C, therapie waarom chronische hepatitis C behandelen? potentieel ernstige ziekte verloopt progressief levercelcarcinoom beperken van de transmissie

13 HCV infectie: natuurlijk beloop acute infectie % chronische infectie % fibrose en cirrose waarvan 3-5 % primair levercelcarcinoom

14 Lever histologie bij patiënten met chronische hepatitis C en normale ALT % of patients Normal Nonspecific changes Chronic persistent hepatitis Chronic active hepatitis Cirrhosis Hoofnagle JH, et al. Hepatology. 1997;26:15S.

15 hepatitis C, therapie NIH Consensus Statement, sinds 2002: welke patiënten behandelen: All patients with chronic hepatitis C are potential candidates for antiviral therapy Effort should be made to treat those patients who were deemed ineligible for therapy : injection drug use, advanced age, comorbid medical and neuropsychiatric conditions

16 hepatitis C, (nog) standaard therapie NIH Consensus Statement Naïeve patienten: Peg-interferon + ribavirine Genotype 1 (48 weken) Genotype 2/3 (24 weken) Peg-interferon + ribavirine ribavirine mg, evt. 800 mg

17 Patronen van virologische respons Baseline Behandeling Nonresponder HCV RNA Early viral response Partiële responder Doorbraak Relapser HCV RNA Ondetecteerbaar Detectiegrens Sustained responder (genezing) Tijd 6 maanden

18 belang van - genotype - EVR (Early Viral Response) - Response-guided therapy - therapietrouw

19 NIH Consensus behandeling van bijwerkingen Monitoring van neuropsychiatrische bijwerkingen, cytopenie en therapietrouw is noodzakelijk Antidepressiva soms nuttig Hematopoietische groei factoren (erythropoietine)

20 hepatitis C : therapie sterk verbeterd

21 hepatitis C behandeling

22 Toekomstige therapie voor chronische hepatitis C Direct-acting Antivirals (DAA s): HCV protease remmers (NS3/4A) peptidomimetisch: Telaprevir Boceprevir RNA-polymerase remmers (NS5 B) nucleos(t)ide NS5A inhibitors ook: Immuun modulatoren Anti-fibrotica

23 Toekomstige therapie voor chronische hepatitis C HCV protease remmers (NS3/4A) peptidomimetisch: Telaprevir Boceprevir Fase-III studies: triple therapie IFN+RBV+DAA, wkn na IFN/RBV: Primaire relapsers : tot 97 % SVR Non-Responders: tot 39% SVR response-guided dosering bijwerkingen: anaemie, rash en jeuk Verwachte registratie per eind 2011, Waarschijnlijk dan de nieuwe standard-of-care behandeling Daarna: Combi s van DAA s

24 Hepatitis B virus

25 Hepatitis B virus Een DNA virus Infecteert levercellen van de mens, is niet cytotoxisch kan integreren in DNA van de mens, carcinogeen

26 Hepatitis B virus, serotypen en genotypen Correlation between HBV serotypes and genotypes HBV genotypes HBV serotypes A adw2, adw4, ayw1, ayw2 B adw2, ayw1 C adrq+, adrq-, ayr, adw2, ayw2, ayw3 D adw3, ayw2, ayw3, ayw4 E ayw4 F adw2, adw4, ayw4 G adw2 H adw4 Courtesy of Anna SF Lok, MD and Chi-Jen Chu, MD.

27 Clinical and virological differences between genotype B and C Genotype C Genotype B Prevalence of HBeAg High Low Spontaneous HBeAg seroconversion Late Early Histological activity High Low Rate of progression to cirrhosis High Low Risk of HCC High Low (Japan, China) Variable (Taiwan) Frequency of PC variant (G1896A) Low High Frequency of CP variant (A1762T, G1764A) High Low Response to IFN Low High (Similar in 1 study on PEG-IFN) Response to lamivudine On treatment Similar Similar Sustained response Low High Rate of lamivudine resistance Similar Similar Response to adefovir/entecavir On treatment Similar Similar Courtesy of Anna SF Lok, MD and Chi-Jen Chu, MD.

28 hepatitis B, therapie waarom chronische hepatitis B behandelen? potentieel ernstige ziekte verloopt progressief levercelcarcinoom beperken van de transmissie

29 Hepatitis B, beloopsvormen BESMETTING INCUBATIE Subklinische infectie** Genezing met immuniteit Klinische Infectie* +/- geelzucht Genezing met immuniteit Chron. drager +/- hepatitis Fulminante hepatitis Cirrose Dood Lever kanker = Acute infectie = Chronische infectie Dood * = Symptomatisch ** = Asymptomatisch

30 hepatitis B behandeling

31 hepatitis B, therapie Behandelen?! Niet: "inactieve dragers" " "NB: wel controleren: kan actief worden!" " Wel: " "actieve hepatitis B" "

32 Chronische hepatitis B: therapie Immuun modulatie stimulatie van het immuunsysteem om HBV-geïnfecteerde levercellen aan te vallen Peg-interferon-alfa2 Antiviraal remming van HBV replicatie (nucleosiden/nucleotiden) Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir

33 Welke therapie: voor en tegen Interferon duurzame respons geen resistentie bijwerkingen injecties contraïndicaties vs Nucleoside/Nucleotide relaps resistentie weinig bijwerkingen tabletten goed verdragen

34 Peg-IFN-α2a + Lamivudine Naïeve, HBeAg negatieve patiënten (Marcellin et al., AASLD 2003)

35 Huidige therapie voor chronische hepatitis B - start met IFN: afzienbare kuur, forse bijwerkingen, flare up c.i. bij cirrose duurzame HBeAg seroconversie HBsAg klaring bij HBeAg + en - profiel: ALT > 2xN, HBeAg +, HBV DNA< 2*10 8, geen cirrose of HB-D - of start met nucleoside analoog: Entecavir of Tenofovir, krachtig, resistentie - na mnd HBV DNA neg 65% Tenovofir ook HBsAg klaring - predictie van respons nog niet consistent - op korte termijn: combinatie van bestaande opties, add-on

36 Twee broers met hepatitis B Peter geb 1968, rijschoolhouder zelfstandig gehuwd, 2 kinderen sinds 1995 bij h.a. bekend met hepatitis B vraagt nu behandeling Geen klachten, werkt 150 % HBeAg pos, HBV-DNA C/mL AST 48 U/L ; ALT 83 U/L afp normaal echo: geen afwijkingen zelfstandig werkt 150 % Jan-Willem geb 1973, gemeenteambtenaar ongebonden, voorkeur voor mannen recent bij screening hepatitis B vastgesteld vraagt behandeling Gauw moe, werkt even niet HBeAg pos, HBV-DNA C/mL AST 142 U/L ; ALT 197 U/L afp normaal echo: geen afwijkingen ambtenaar werkt even niet Therapie? Aanvullend persoonlijke onderzoek? Therapie? factoren Aanvullend onderzoek? Welke therapie? Welke therapie? welke therapie?

37 hepatitis B, therapie ideale behandeling van hepatitis B permanente sterke onderdrukking van HBV DNA sterke reductie van cccdna in de hepatocyten lage resistentie geen bijwerkingen HBV DNA klaring geen progressie naar cirrose en carcinoom

38 allemaal beestjes 2010 hepatitis B en C eind