> Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen WELZIJN EN SPOR1 19JUNI2014

Transcriptie

1 Doc. 4 Zorginstituut Nederland \/OLKS GEZONDHEID > Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen WELZIJN EN SPOR1 19JUNI2014 Zorginstituut Nederland Pakket Aan de Minister van Volksgezondheid, SCANPLAZA Welzijn en Sport Eekhoit XH Diemen Postbus Postbus EJ DEN HAAG 1110 AH Diemen nfo@zinl.nl T +31 (0) contactpersoon mw. J.E. de Boer T +31 (0) Datum 17 juni 2014 Onze relerentle Betreft GVS rapport 14/15 dapagliflozine (Forxiga) Geachte mevrouw Schippers, In uw brief van 2 april 2014 heeft u het Zorginstituut Nederland (ZIN) verzocht een beoordeling uit te voeren over de vraag of de bijlage 2 voorwaarden van het middel dapagliflozine (Forxiga ) kunnen worden uitgebreid. Zorginstituut Nederland heeft de inhoudelijke beoordeling, inmiddels afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het GVS-rapport dat als bijlage is toegevoegd. Dapagliflozine is een oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel en behoort tot de klasse van de SGLT2-remmers ( sodium glucose co-transporter 2 -remmers). Het is beschikbaar als filmomhulde tabletten van 5 en 10 mg. Het is geregistreerd voor gebruik bij volwassen diabetes mellitus type 2 (DM type 2) patiënten, om de bloedglucoseregulatie te verbeteren, te gebruiken in monotherapie en in combinatie met orale antidiabetica en/of insuline, wanneer deze behandeling, in combinatie met dieet en lichaamsbeweging geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatie geeft. Dapagliflozine is reeds opgenomen op bijlage 1A, waarbij de volgende voorwaarden aan de vergoeding zijn gesteld: uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kan worden met de combinatie van sulfonylureumderivaat en metformine vanwege contra-indicaties of intolerantie voor het sulfonylureumderivaat en dit middel gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine. De registratiehouder vraagt nu vergoeding aan voor de uitbreiding van de toepassing van dapagliflozine: in combinatie met een sulfonylureum (SU-) derivaat en in combinatie met metformine en een SU-derivaat. Uitkomst beoordeling therapeutische waarde Indien insuline niet kan worden toegepast heeft dapagliflozine bij de behandeling van volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2, toegevoegd aan een SU derivaat in tweevoudige combinatie, of toegevoegd aan metformine plus een SU derivaat in drievoudige combinatie, een gelijke therapeutische waarde als sitagliptine (een DPP4-remmer) of pioglitazon. Pagina 1 van 2

2 Doc. 4 Omdat sprake is van een therapeutisch gelijke waarde kan uitbreiding van de bijlage 2 voorwaarden alleen plaatsvinden indien geen sprake is van meerkosten voor het farmaciebudget. Zorlnstltuut Nederland Pakket Uitkomst kostenconsepuentieraming Datum Indien de bijlage 2 voorwaarden van dapagliflozine worden uitgebreid met de 17juni 2014 genoemde indicaties, zal vooral substitutie plaatsvinden van DDP-4 remmers (vildagliptine, sitagliptine, linagliptine, en saxagliptine). De laatste jaren wordt pioglitazon namelijk minder voorgeschreven in verband met het bijwerkingenprofiel. Indien dapagliflozine wordt ingezet in plaats van een DPP4- remmer treden besparingen op voor het farmaciebudget, die na 3-jaar ruim bedragen voor de indicatie in combinatie met SU-derivaten en ruim voor de indicatie waarin dapagliflozine wordt toegevoegd aan de combinatie SU-derivaat en metformine. Conclusie Op grond van bovenstaande overwegingen adviseren wij u de bijlage 2 met betrekking tot dapagliflozine aan te passen, zodanig dat toepassing in tweevoudige en drievoudige combinatietherapie met resp. SU-derivaat en de com inatie metformine en een SU-derivaat onder voorwaarden mogelijk wordt. Hoo c end, Onze referentie dr. A. Boe Lid Raad van Bestuur Pagina 2 van 2

3 Farmacotherapeutisch rapport dapagliflozine (Forxiga ) voor behandeling van volwassenen met diabetes mellitus type 2 in 2-voudige orale combinatie met SU-derivaat of 3-voudige orale combinatie met metformine en SU-derivaat Doc. 4 De Wetenschappelijke AdviesRaad heeft een farmacotherapeutisch rapport vastgesteld voor het geneesmiddel dapaglifiozine (Forxiga ) in filmomhulde tabletten met 5 of 10 mg werkzame stof. - Voor de bepaling van de therapeutische waarde als add-on therapie in tweevoudige combinatie met een SU-derivaat is vergeleken met toevoeging van een DPP-4 remmer of pioglitazon aan een SU-remmer. - Voor de bepaling van de therapeutische waarde als add-on therapie in drievoudige combinatie met metformine en een SU-derivaat is vergeleken met toevoeging van een DPP-4 remmer of pioglitazon aan de combinatie van metformine en SU-derivaat. Hierbij is zij tot onderstaande conclusies gekomen. Indien insuline niet kan worden toegepast heeft dapagliflozine bij de behandeling van volwassen patiënten met DM type 2, toegevoegd aan een SU-derivaat in tweevoudige combinatie, of toegevoegd aan metformine en een SU-derivaat in drievoudige combinatie, een gelijke therapeutische waarde als toevoeging van pioglitazon of sitagliptine. Dapagliflozine (Fprxiga. filmomhulde tabletten 5 en 10 mci voor praal gebruik Geregistreerde indicatie. Toepassing bij volwassen diabetes mellitus type 2 (DM type 2) patiënten, om de bloedglucoseregulatie te verbeteren, te gebruiken in monotherapie en in combinatie met orale antidiabetica en/of insuline, wanneer deze behandeling, in combinatie met dieet en lichaamsbeweging geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatie geeft. Dosering. 10 mg lx/ dag oraal als monotherapie of als add-on in combinatie met een oraal antidiabeticum of met insuline. Werkingsmechanisme. Dapagliflozine vertegenwoordigt een nieuwe klasse van orale antidiabetica, de SGLT2-remmers ( sodium glucose co-transporter 2 -remmers). SGLT2 is de belangrijkste drager voor reabsorptie van glucose uit het glomerulaire filtraat. Door remming van de renale glucose reabsorptie vindt excretie van glucose via de urine plaats (glucosurie). Op deze wijze daalt het glucose gehalte in het bloed. De hoeveelheid glucose die de nier onder invloed van dapagliflozine uitscheidt is afhankelijk van de glucoseconcentratie in het bloed en van de GFR. De uitscheiding van glucose via de urine gaat gepaard met calorieverlies en gewichtsverlies. De werking van dapagliflozine is onafhankelijk van de r3-cel functie en de insulinegevoeligheid. Bijzonderheden: De registratiehouder vraagt vergoeding voor de uitbreiding van de toepassing van dapagliflozine: in combinatie met een SU-derivaat en in combinatie met metformine en een SU-derivaat. Samenvatting therapeutische waarde Gunstige effecten. Toevoeging van dapagliflozine 10 mg aan glimepiride (een SU-derivaat) verbetert na 24 weken de bloedglucoseregulatie. In een placebogecontroleerde studie treden in de dapagliflozine behandelarm -ten opzichte van de placebo-arm statistisch significant grotere- dalingen op van het HbAlc (verschil in HbA1c ten opzichte van placebo is -0,68%) en van de nuchtere bloedglucosespiegel, bij patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op glimepiride in monotherapie. Op basis van indirecte vergelijkingen met vergelijkbare studies waarbij pioglitazon en sitagliptine aan een SU-derivaat zijn toegevoegd, ligt de daling van het HbAlc door toevoeging van dapag(iflozine in dezelfde orde van grootte als de daling door toevoeging van sitagliptine. De toevoeging van pioglitazon aan een SU-derivaat lijkt tot een wat grotere HbAlc daling te leiden. Hierbij moet worden opgemerkt dat de HbAlc uitgangswaarde in de pioglitazon studiepopulatie hoger was dan in de dapagliflozine- en sitagliptine studiepopulaties. In een placebogecontroleerde studie verbetert dapagliflozine 10 mg toegevoegd aan metformine plus een SU-derivaat (in drievoudige combiriatietherapie) na 24 weken de bloedgiucoseregulatie. In de zaaknr DEFINITIEF - Pagina 1 van 21 volgnr

4 Doc. 4 dapagliflozine behandelarm treden -ten opzichte van de placebo-arm statistisch significant grotere dalingen van het HbAlc (verschil in AHbA1c ten opzichte van placebo is -0,69 h) en van de nuchtere bloedglucosespiegel op, bij patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op metformine plus SU-derivaat. Op basis van een indirecte vergelijking lijkt de daling van het HbAlc door toevoeging van dapagliflozine aan deze combinatie in dezelfde orde van grootte te liggen als de daling door toevoeging van pioglitazon of sitagliptine (DPP-4 remmer) aan de combinatie van metformirie plus SU-derivaat. Door de beperkte duur van de studies ontbreken voor dapagliflozine, net als voor de DPP-4 remmers en pioglitazon, gegevens over effecten op het voorkomen van complicaties van DM type 2 op de lange termijn. Behandeling met dapagliflozine bewerkstelligt een gewichtsreductie in tegenstelling tot zowel pioglitazon als sitagliptine, die beide tot gewichtstoename leiden. Ongunstige effecten. De totale incidentie van bijwerkingen bij patiënten die zijn behandeld met dapagliflozine was vergelijkbaar met placebo. Kenmerkend voor het bijwerkingenprofiel van dapagliflozine is een verhoogde incidentie van genitale infecties en urineweginfecties. Het werkingsmechanisme van dapagliflozine geeft geen aanleiding. tot het optreden van hypoglykemie, maar bij combinatie van dapagliflozine met insuline of een SU-derivaat, geneesmiddelen die hypoglykemie kunnen veroorzaken, wordt een toename gezien in het risico op hypoglykemleën. Daarom luidt het advies om de dosering van het SU-derivaat te verlagen indien er sprake is van een verhoogd aantal hypoglykemleën. Er is onduidelijkheid over een licht verhoogde incidentie van borst-, blaas- en prostaatkanker in de studiepopulaties. Een causale relatie met dapagliflozine lijkt onwaarschijnlijk, maar in postautorisatiestudies heeft EMA verder onderzoek naar dit risico vereist. Ervaring. De ervaring met dapagliflozine is beperkt (sinds eind 2012 op de markt). De ervaring met sitagliptine (en andere DPP-4 remmers) is voldoende tot beperkt. Sitagliptine kwam in 2007 beschikbaar. De ervaring met pioglitazon is ruim omdat dit geneesmiddel langer dan 10 jaar op de markt is. Toepasbaarheid. De toepasbaarheid van dapagliflozine is breed. De toepasbaarheid is groter dan die van pioglitazon, maar kleiner dan die van sitagliptine (DPP-4 remmer). Gebruiksgemak. Er is geen verschil in gebruiksgemak tussen dapagliflozine, pioglitazon en sitagliptine in tweevoudige of drievoudige combinatie met een SU-derivaat. De toediening van alle middelen is oraal. Eindconclusie therapeutische waarde. Indien insuline niet kan worden toegepast heeft dapaglitlozine bij de behandeling van volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2, toegevoegd aan een SU-derivaat in tweevoudige combinatie, of toegevoegd aan metformine plus een SU-derivaat in drievoudige combinatie, een gelijke therapeutische waarde als pioglitazon of sitagliptine. zaaknr DEFINITIEF volgnr Pagina 2 van 21

5 Doc Aandoening Ontstaanswijze. Bij het ontstaan van diabetes mellitus type 2 (DM type 2) spelen zowel genetische als omgevingsfactoren een rol. In de pathogenese staan twee verschijnselen centraal: een toegenomen insulineresistentie in lever-, spier- en vetweefsel en een zekere mate van disfunctie van de f3-cellen van de eilandjes van Langerhans, waardoor de insulinesecretie onvoldoende is. Bij de ontwikkeling van insulineresistentie speelt het lichaamsgewicht een belangrijke rol. Bij adipeuze patiënten kan gewichtsvermindering vaak de gestoorde glucosetolerantie herstellen, met name in de vroege fase van de ziekte. Insulineresistentie gaat vaak samen met hypertensie, overgewicht, hypertriglyceridemie en een verlaagde HDL-cholesterolspiegel. Dit cluster van metabole afwijkingen wordt ook wel syndroom X of insulineresistentiesyndroom genoemd. Het veelvuldig voorkomen van meerdere risicofactoren voor hart en vaatziekten bij patiënten met DM type 2 verklaart mede waarom de incidentie van cardiovasculaire aandoeningen en sterfte hoger ligt dan in de gemiddelde bevolking (2 4x hoger bij mannen en 4 6x hoger bij vrouwen met DM type 2).2 Symptomen. DM is een chronische aandoening, veroorzaakt door een relatief of absoluut tekort aan insuline. Daarbij ontstaan belangrijke veranderingen in de koolhydraat-, eiwit- en vetstofwisseling. Het belangrijkste kenmerk is het te hoge bloedglucosegehalte. Dit gehalte wordt bepaald door een wisselwerking tussen insuline, geproduceerd door de 3-cellen van de eilandjes van Langerhans in de pancreas, en lichaamseigen stoffen die antagonistisch werken ten opzichte van insuline, zoals glucagon, catecholaminen, g roeihormoon en glucocorticoïden. Onder normale omstandigheden wordt het bloedglucosegehalte tussen 4 8 mmol/l gehouden. Bij DM is dit evenwicht verstoord. 2 Prevalentie/incidentie. Op 1januari 2011 werden er in Nederland mensen met diabetes mellitus gediagnosticeerd bij de huisarts (type 1 of 2) geïdentificeerd. Ongeveer 90% van alle diabetespatiënten heeft DM type 2. Op 1 januari 2011 waren dat ongeveer personen. 3 Volgens de Diabetes Vereniging Nederland (DVN) hadden in 2011 ongeveer mensen DM type 2. De incidentie en prevalentie van DM type 2 nemen vooral de laatste jaren in Nederland flink toe. Redenen hiervoor zijn een verbeterde diagnose, demografische ontwikkelingen en een stijging van het aantal mensen met overgewicht. 5 Ernst. Er bestaat een relatie tussen de mate van de hyperglykemie en het ontstaan van de langetermijn schade, zowel op microvasculair (retinopathie, nefropathie) als op macrovasculair niveau (coronaire hartziekte, CVA). Een optimale bloedglucoseregulatie met orale bloedglucoseverlagende middelen (metformine en sulfonylureumderivaten) of insuline leidt tot met name een daling van de omvang van de microvasculaire schade. Voor een vermindering van de macrovasculaire schade is het behandelen van andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals hypertensie en hypercholesterolemie, alsmede stoppen met roken van veel groter belang. 6 Bloedgiucoseregulatie. Met een optimale bloedglucoseregulatie kan men complicaties bij diabetes mellitus op de korte termijn voorkomen. Op grond van de recent herziene NHG-standaard DM type 2 worden hierbij voor de glucosespiegel de volgende streefwaarden gehanteerd: nuchtere glucose 4-7 mmol/l, glucose 2 uur postprandiaal <9 mmol/l. Op grond van recente inzichten zijn de streefwaarden voor het HbAlc gedifferentieerd. De leeftijd van de patiënt, de intensiteit van de diabetesbehandeling en de diabetesduur zijn de belangrijkste factoren die van invloed zijn op de HbAlc streefwaarde. Voor patiënten < 70 jaar is de streefwaarde 53 mmol/mol, voor oudere patiënten met langere ziekteduur gelden hogere waarden. Zo geldt voor patiënten > 70 jaar die langer dan 10 jaar diabetes hebben en een intensieve diabetesbehandeling ondergaan een streefwaarde van 64 mmol/mol. De glykemische controle wordt vooral beoordeeld aan de hand van de nuchtere bloedglucosewaarde en het HbAlc gehalte (vooral informatief over de metabole instelling gedurende de voorafgaande 8-12 weken). 2 De HbAlc waarde werd vroeger uitgedrukt als percentage maar sinds 2010 als mmol/mol. Een HbAlc waarde van 7% komt overeen met 53 mmol/mol. Een daling van de HbAlc-waarde van 1% is in de nieuwe eenheid een daling van 11 mmol/mol. 7 Behandeling. Bij de behandeling van DM type 2 wordt met orale bloedglucoseverlagende middelen in principe pas gestart indien met voedingsadviezen, met name gericht op gewichtsreductie, en stimulering van de lichamelijke activiteit, na drie maanden de streefwaarden voor de bloedglucosespiegels niet worden bereikt. 1 De volgende (groepen) middelen zijn beschikbaar: oraal: metformine, SU-derivaten, acarbose, repaglinide, pioglitazon, DPP-4 remmers (sitagliptine, linagliptine, vildagliptine, saxagliptine en alogliptine) en de SGLT2 remmers (dapagliflozine of canagliflozine). subcutaan: insuline, GLP-1 receptor agonisten (exenatide, liraglutide) zaaknr volgnr DEFINITIEF - Pagina 3 van 21

6 Doc. 4 Alleen voor de SU-derivaten, metformine en insuline is een vermindering van (met name microvasculaire) langetermijncomplicaties aangetoond. Volgens de NHG-standaard DM2 wordt het volgende stappenplan aangeraden indien leefstijladviezen onvoldoende werkzaam zijn. Stap 1: starten met metformine (monotherapie). Stap 2: voeg een SU-derivaat toe, bij voorkeur gliclazide (tweevoudige therapie) Stap 3: voeg eenmaal per dag een avonddosering middellangwerkend NPH-insuline toe aan de orale bloedglucoseverlagende middelen: continueer metformine en eventueel sulfonylureumderivaat. Bij personen met frequent ernstige nachtelijke hypoglykemieën kan worden overgestapt op een langwerkend insuline analoog (insuline glargine, insuline detemir). Indien de glykemische instelling onvoldoende blijft, kan worden overgestapt op: tweemaal daags mix-insuline met een combinatie van een kort- en langwerkend insuline 6f een basaal-bolus regime met een snel/kortwerkend insuline v66r de hoofdmaaltijden gecombineerd met middellangwerkend insuline voor de nacht. Indien niet wordt uitgekomen met één van bovenstaande middelen (metformine, een SU-derivaat, insuline) vanwege bijwerkingen of contraindicaties, dan dienen eerst de andere twee genoemde middelen uit het stappenplan te worden ingezet. De overige bloedglucoseverlagende middelen hebben slechts een plaats indien hiermee niet wordt uitgekomen. Keuzeaspecten die hierbij een rol kunnen spelen zijn de mate van HbAlc daling, risico van hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, veiligheid op langere termijn en het kostenaspect. Voor de tweedelijnsbehandeling van OM type 2 zijn er geen behandelrichtlijnen. Diverse disciplines hebben een Landelijk Transmurale Afspraak (LTA) DM2 opgesteld voor doorverwijzing naar de tweede lijn van patiënten met DM type 2 die moeilijk zijn in te stellen Beoordelingsmethode 2.a. Keuze van de behandeling waarmee wordt vergeleken Deze beoordeling betreft de toepassing van dapagliflozine in tweevoudige orale combinatietherapie met een SU-derivaat en in drievoudige orale combinatietherapie met metformine en een SU-derivaat. De toepassing van dapagliflozine In tweevoudige combinatie met metformine en als toevoeging aan insuline (al dan niet in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen), is reeds eerder beoordeeld. In aansluiting op de in de richtlijn beschreven behandeling van OM type 2, waarbij op basis van gunstige lange termijn effecten achtereenvolgens metformine, zonodig toevoeging van een SU-derivaat, en vervolgens insuline worden toegepast, geldt als vergelijkende behandeling voor deze toepassingen: Dapagliflozine als add-pn therapie in combinatie met een SU-derivaat (SU+OAPA Deze combinatie is van toepassing voor patiënten bij wie gebruik van metformine én insuline op bezwaren stuit in verband met klinisch relevante bijwerkingen of contra-indicaties. Volgens de NHG standaard komen vervolgens de overige orale middelen, waaronder ploglitazon, de DPP-4 remmers en de SGLT2 remmers als dapagliflozine, in aanmerking voor toevoeging aan een SU-derivaat. Pioglitazon (PlO) en sitagliptine (DPP-4 remmer), toegevoegd aan SU-derivaat, zijn daarom de vergelijkende behandeling voor de beoordeling van dapagliflozine plus SU-derivaat (SU+DAPA). Omdat er geen studies zijn waarin de combinatie SU+DAPA direct vergeleken wordt met de combinaties SU+PIO of SU+DPP-4, maakt deze beoordeling hiervoor gebruik van indirecte vergelijkingen met studies over SU+PIO of SU+DPP-4 in tweevoudige combinatie.lo.h. Ook zal gebruikt gemaakt worden van de conclusies uit andere bronnen als de eerdere beoordelingen door de Commissie Farmaceutische Hulp van resp. pioglitazon en sitagliptine. Er zijn inmiddels ook enkele relevante nieuwe studies gepubliceerd over pioglitazon en sitagliptine in combinatie met een SU-derivaat (zie tabel 2). II. Dapagliflozine als add-on therapie in combinatie met metformine en SU-derivaat (MET+SU+DAPA) Deze combinatie is van toepassing voor patiënten bij wie met metformine en een SU-derivaat (MET+SU) onvoldoende controle van het HbAlc wordt bereikt en het gebruik van insuline op onoverkomelijke bezwaren stuit vanwege contra-indicaties of klinisch relevante bijwerkingen. Volgens de NHG standaard komen dan de overige orale middelen, waaronder pioglitazon, de DPP-4 remmers en de SGLT2 rem mers als dapagliflozine, in aanmerking voor toevoeging. Pioglitazon en sitagliptine (DPP-4 remmer), toegevoegd aan MET+SU, zijn daarom de vergelijkende behandeling voor de beoordeling van dapagliflozine als add-on bij metformine en SU-derivaat (MET+SU+DAPA). Omdat er geen studies zijn waarin dapagliflozine in drievoudige combinatietheraple (MET+SU+DAPA), direct zaaknr volgnr DEFINITIEF - Pagina 4 van 21

7 Doc. 4 vergeleken wordt met de combinaties MET+SU+PIO of MET+SU+DPP-4, maakt deze beoordeling hiervoor gebruik van indirecte vergelijkingen met studies over combinaties van MET+SU+OAD s in drievoudige therapie, zoals met pioglitazon en met de DPP-4 remmer sitagliptine b. Relevante uitkomstmaten Bij onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen ter behandeling van diabetes raadt de EMA (European Medicines Agency) het HbAlc gehalte in het bloed aan als maat voor de overall lange termijn bloedglucosecontrole. 9 Chronische hyperglykemie (verhoogde bloedgiucosewaarde) is geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. De verandering van HbAlc ten opzichte van placebo of een vergelijkende behandeling wordt geschikt bevonden als primair eindpunt in studies. Ook het aandeel van patiënten dat een absolute waarde van het HbAlc 7 en/of 6,5 % mmol/l ( 53 en/of 48 mmol/mol) bereikt en/of behoudt moet bij de verschillende behandelgroepen worden bepaald. Tevens dient het lichaamsgewicht van patiënten gedocumenteerd te worden om veranderingen hierin op korte- en langetermijn te kunnen bepalen. Ook de afname van het aantal hypoglykemieën kan aanvullende informatie geven over de werkzaamheid. De EMA geeft verder aan dat therapeutische confirmatory trials gericht moeten zijn op het aantonen van onder andere non-inferioriteit van het nieuwe middel ten opzichte van de actieve vergelijkende behandeling, waarvan de effectiviteit al onderzocht is in goed opgezette trials. De duur van dergelijke studies moet minimaal zes maanden (24-26 weken) zijn. 2.c. Verantwoording literatuuronderzoek Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de meest recente 1B-tekst van het registratiedossier, het oorspronkelijke European Assessment Report (EPAR) en een Rapporteur type II variation assessment Report van dapagliflozine alsmede van onderzoeken die gepubliceerd zijn in peer reviewed tijdschriften Een aanvullend literatuuronderzoek werd op 1 april 2014 uitgevoerd in de bestanden van Med/ine waarbij de volgende zoektermen werden gebruikt: dapagliflozin AND diabetes mellitus type 2 met de limitaties: humans, clinical trial, meta-analysis. Deze zoekopdracht leverde geen bruikbare nieuwe publicaties op naast het dossier van de fabrikant. Er is slechts één afgeronde en gepubliceerde placebogecontroleerde fase III studie (24 wkn) over duale therapie van dapagliflozine toegevoegd aan het SU-derivaat glimepiride. 2 Een door de fabrikant verstrekt niet-gepubliceerd studierapport vermeldt de resultaten van de 24 wkn extensie van deze studie (totaal 48 wkn). 24 Er werd geen gepubliceerde studie gevonden over dapagliflozine toegepast in drievoudige combinatietherapie met een SU-derivaat en metformine. Ook werd in databases van klinische trials gezocht naar (nog) niet gepubliceerde, voor deze beoordeling relevante onderzoeken. Er werd één voor deze beoordeling relevante trial gevonden met dapagliflozine in drievoudige combinatietherapie die ook in het Rapporteur type II variation assessment Report wordt vermeld. 25 Tabel 1 vermeldt de betrokken placebogecontroleerde studies met dapagliflozine. Tabel 2 geeft aan welke studies zijn gebruikt voor het maken van indirecte vergelijkingen tussen dapagliflozine met pioglitazon respectievelijk sitagliptine (DPP-4 remmer). Tabel 3 geeft aan welke andere bronnen zijn gebruikt. zaaknr volgnr DEFINITIEF - Pagina 5 van 21

8 .., - -. Doc. 4 Tabel 1. Klinische studies betrokken in de beoordeling van dapagliflozine in combinatie met een SU-derivaat (+MET) le Onderzoeksopzet Patiënten interventie follow-upduur belangrijkste Kans auteur/jaar (level of Aantal Kenmerken en controle uitkomstrnaten op van evidence) publicatie [ITT/PP] bias [ref] LTweevoudige combinatietherapie DAPA+SU-derivaat Strojek, gerandomiseerd 592 DM2 en HbAlc DAPA 2,5 rng primair: 24 wkn primair: dubbeiblind, onvoldoende +GLIM 4 mg HbAlc wk 24 Laag placebo- gecontroleerd (n=154) extensie: 24 wkn gecontroleerd (4- (7% en secundair: armig), 10 h) op GLIM DAPA 5 mg (totaal: 48 wkn) HbAlc wk multicentre studie GLIM 4 mg 48 (A2) > 18 jaar (n=142) - % patiënten D1690C00005 HbAlc <7% DAPA 10 mg FPG +GLIM 4 mg gewicht mitt-analyse (n=151) PCB +GLIM 4 mg - - EMA Type 2 gerandomiseerd 216 DM2 en HbAlc DAPA 10 mg primair: 24 wkn primair: Laag Variation dubbelblind onvoldoende +[SU+METJ 1 HbAlc wk 24 Assessment placebo- gecontroleerd (n=108) extensie: 28 wkn Report, gecontroleerd, en (geen parallelgroep 1O,5%) op MET PCB rapportage) secundair: - % patiënten multicentre studie 1500 mg+su +[SU+MET] met HbAlc < (A2) (50% max. (n=108) 7% D1693C00005 dosis) FPG - t gewicht > l8jaar SBP (7,0% - -..,--, ,..,...,* --.,...-,,,..., , ,,,,- - PC6 : placebo FPG : Fasting Plasma Glucose MET : metformine GLIM : glimepiride (SU-derivaat) DAPA : dapagliflozine SU : sulfonylureumderivaat Tabel 2. Klinische studies voor indirecte vergelijking met pioglitazon en sitagliptine ie Onderzoeksopzet Patiënten interventie follow-upduur belangrijkste Kans auteur/jaar (level of Aantal Kenmerken en controle uitkomstmaten op bias van evidence) publicatie [ITT/PP] [refj Lwevoudgecombinatiethepie PIQ±-derivaa_, Kipnes, gerandomiseerd 560 DM2 en HbAlc - PlO 15 mg primair: 16 wkn primair: 2001 dubbelblind, onvoldoende +SU HbAlc wk 16 Laag placebo- gecontroleerd (n=184) gecontroleerd op SU mono (A2) - PlO 30 mg > 18 jaar +SU ITT analyse (n=189) Scheen, gerandomiseerd dubbelblind, placebo gecontroleerd, (4-armig) (A2) PROactivel8 Post-hoc (ITT) analyse 1516 DM2 en HbAlc * PIO+SU gemiddeld: 34,5 onvoldoende (n=509) mnd gecontroleerd - PCB+SU (6,5%) (n=493) historie van Andere armen macrovascu- - PIO+MET laire morbiditeit- PCB+MET 26 1) Gemidd. duur DM2 7,3 resp. 6,9 jaar voor PlO- resp. PCB-groep voor post-hoc analyse: t hbalc tov baseline Gemid deld zaaknr volgnr DEFINITIEF - Pagina 6 van 21

9 ... - DEFINITIEF. 10,5 10,5 PIO+ Doc. 4 - Hermansen, gerandomiseerd 441 DM2 en HbAlc SITA+GLIM primair: 24 wkn primair: Laag 2007 t2 dubbeiblind, onvoldoende (n=106 HbAlc wk 24 placebo- gecontroleerd - PCB GLIM gecontroleerd op GLIM mono (n=106) ( 4 armig) Totak - SITA+ (A2) Gemidd. duur [GLU4&MET] DM2: 9 (n=222) - mitt analyse jaar [GLIM*MTJ n21n Charpentier gerandomiseerd 299 DM2 en HbAlc - PlO+ 7 mnd primair: Laag, dubbeiblind onvoldoende [SU MET) 1 HbAlc tav placebo- gecontroleerd (n= 145) baseline gecontroleerd (7,0%) - PCB+ (A2) [SU+MET] Gemidd. duur (n=154) mitt analyse DM2: 12 jaar > l8jaar - - Scheen, gerandomiseerd 299 DM2 en HbAlc - gemiddeld: 34,5 Voor post-hoc Gemid 2009 ie dubbeiblind onvoldoende [SU+MET] mnd analyse: deld placebo- gecontroleerd (n654) gecontroleerd (6,5%) - PCB+ L HbAlc tov (A2) historie van [SU+MET] baseline PROactivel7 macrovascu- (n660) laire morbiditeit Post-hoc (1fl) analyse Hermansen, gerandomiseerd 441 DM2 en HbAlc -SITA primair: 24 wkn primair: Laag dubbeiblind, onvoldoende [GLIM+METJ t HbAlc wk 24 placebo- gecontroleerd (n=116) gecontroleerd op GUM+MET - PCB (4-armig) [GLIM+METJ (A2) (n=113) Gemidd. duur TItale stud DM2: 9 jaar (GLIM±MET] (n222) mifl analyse PCB1 [GLfM±MT 1 PCB : placebo SITA : sitagliptine MET : metformine GLIM : glimepiride (SU-derivaat) DAPA : dapagliflozine SU : sulfonylureumderivaat PlO : pioglitazon mifl : modified Intention To Treat Tabel 3. Andere bronnen bi] beoordeling dapagliflozine in combinatie met een SU-derivaat(+MET) titel (ref] uitgevende instantie EPAR Forx ga 21 EMd2P p1 PÇ Iorx ga Guldeline on the clinical investigation of EMA, Londen, 2012 medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus.,çffjgl1ç/0 ORev.. NHG-standaard Diabetes mellitus Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht, 2013 Jyp_2,. Derde herziening 1 rapport dapaglifiozine (Forxiga )9, llee voor zorverzekeringen p2p4, Results Study NCT Clinical Trials Database 25 Cpoglitaon (Açtos )26 SmPC sitaghptine Scientific discussion for the approval of pioglitazone (Actos ) 28 FT-ra pport FT-raooort oioalitazon (Actos 2 EMA, Londen, 2014 EMA, Londen, 2004, _entific_disçyssion/human/000285/wc50002jjf College voor zorgverzekerlngen, Diemen, 2008 CoHee voor eekegep 1 Diemen, 2009 Colleae voor zoraverzekerincien. Diemen zaaknr volgnr Pagina 7 van 21

10 dapagliflozine (DAPA) aan glimepiride (SU-derivaat) De vergelijkende behandelingen voor deze (tweevoudige combinatietherapie) 3.a.1 Therapeutische waarde van dapagliflozine in combinatie met een SIJ-derivaat 3.a. Gunstige effecten effecten, ervaring, toepasbaarheid en gebruiksgemak. Beschikbaar als bewijs is de placebogecontroleerde studie D1690C00005 over toevoeging van De therapeutische waarde van dapagliflozine is beoordeeld op de criteria gunstige effecten, ongunstige 3. Therapeutische waarde volgnr DEFINITIEF - Pagina 8 van 21 zaaknr * :baselinehbalc 10,0 en 9,9% in PlO 15 resp. 30 mg-arm 81 : betrouwbaarheidsinterval?4y.! 0J30-0,57 (-0,82; -0,32) PlO : pioglitazon PCB : placebo SU : SU-derivaat DAPA : dapagliflozine.-- na 508 5mnd :P,9 _. -P.... 0,5 7 _n tp,1 - pnes2po 1w SU+PIO - :P.. U+PIo3omg 19 _)w 1L2 - :Q(Li.:PlL Strojek 2011 Su+DAPA 10 mg wkn -0,82-0,68 (-0,86; -0,51) ten eindpunt) baseline (95% BI) van publicatie [refj Interventie Aantal Studieduur ihba1c (%) i2hbalc (%) t.o.v. patiën- (primair t. o. v. PCB 1e auteur en jaar dapagliflozine, piglitazon en sitagliptine in tweevoudige combinatie met SU bij patiënten met DM2 Tabel 5. Gunstige effecten in placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek met GLIM: : glimepiride SU : sulfonylureumderivaat DAPA : dapagliflozine FPG Fasting Blood Glucose PCB : placebo (-1,16; -0,28) (-2,70; -1,83) (-2,17; -0,92) E. (-0,26; -0,01) (-0,94; -0,70) (-0,86; -0,51) (-0,38; 0,17) (-1,86; -1,31) (-1,86; -1,08) patiënten met HbAlc <7,O% na 24 wkn (%) 13,0 31,7 18,7 <0,0001 Gemidd. t HbAlc wkn 24 t.o.v. baseline (%) -0,13-0,82-0,68 < 0,0001 Gemidd. I FPG wkn 24 t.o.v. baseline (mmol/l) -0,11-1,58-1,47 <0,0001 Gemidd. gewicht wkn 24 t.o.v. basehne (kg) -0,72-2,26-1,54 <0,0001 n = 150 (95% BI) (95% BI) (95% BI).lOmg PCB GLIM+PCB GLIM+DAPA Verschil met n = 143 aan alimeoiride (SU. bil oatiënten met DM2, na 24 (48 ) wkn [Strojek, 2O1123],2024 Tabel 4. Verandering in HbAlc in studie D1690C00005: dapagliflozine vs placebo, toegevoegd met combinatie van pioglitazon en SU-derivaat en combinatie van sitagliptine en SU-derivaat. In tabel 5 zijn de resultaten van studie D1690C00005 afgezet tegen de resultaten van geschikte studies Tabel 4 laat de resultaten zien van studie D1690C beoordeling van de therapeutische waarde van dapagliflozine in deze combinatie is gebaseerd op indirecte vergelijkingen, met gebruikmaking van andere geschikte studies en bronnen (zie tabel 2 en 3). therapie zijn de combinaties SU-derivaat+pioglitazon en SU-derivaat+DPP-4 remmer (sitagliptine). De p-waarde Doc. 4

11 HbA1c en op een drietal secundaire uitkomstmaten na 24 weken. Tabel 4 geeft de resultaten van de effecten in studie D1690C00005 op de primaire uitkomstmaat (SITA) aan een SU-derivaat (ook gemeten ten opzichte van placebo). vergeleken worden met de effecten van toevoeging van pioglitazon (PlO) of de DPP-4 remmer sitagliptine dapagliflozine aan een SU-derivaat (ten opzichte van placebo-toevoeging) kan daarom alleen indirect een placebogecontroleerde studie beschikbaar (D1690C00005). Het effect van toevoeging van Over de gunstige effecten op het HbAlc van dapagliflozine in combinatie met een SU-derivaat is alleen Indirect bewijs Evidentie. Toevoeging van 45 mg/dag pioglitazon aan het SU-derivaat leidde na gemiddeld 34,5 maanden follow-up dapagliflozine en pioglitazon, beide in combinatie met een SU-derivaat. Qua karakteristieken volgnr zaaknr DEFINITIEF - Pagina 9 van 21 90% van de patiënten kon deze hoge dosis van 45 mg/dag continueren. Ondanks het feit dat de PROactive studie niet hetzelfde primaire eindpunt had als studie D1690C00005 is 2. De studie van Scheen et al is een post-hoc analyse toegepast op de resultaten van de PROactive trial de post-hoc analyse van Scheen et al 11 bruikbaar voor het maken van een indirecte vergelijking tussen getitreerd van 15 mg tot een dosis van 45 mg/dag (indien patiënten dit konden verdragen). Ongeveer met 2,6 kg en daalde in de placobogroep met 1,3 kg. Pioglitazon werd in deze studie geforceerd 1,3 (verschil tussen pioglitazon en placebo 0,5%, p<o,oo1). Het gewicht steeg in de pioglitazon groep tot een HbAlc daling van -0,9% ± 1,3 t.o.v. baseline. In de placebogroep bedroeg deze daling -O,4% ± (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events). De PROactive studie had tot doel glimepiride en glibenclamide gebruikt in doseringen van gemiddeld 50% van de maximumdoses. cardiovasculaire (lange termijn) eindpunten van pioglitazon bij DM2 patiënten te onderzoeken en was niet primair gericht op de daling van het HbAlc. Deze post-hoc analyse betreft een analyse van de effecten op het HbAlc bij een subgroep van patiënten die pioglitazon in combinatie met een SU-derivaat gebruiken, zonder andere orale antidiabetica of insuline. In de studie werden als SU-derivaat gliclazide, een interactie bestaat tussen het te verwachten effect op de HbAlc en de baselinewaardez 9. (9,9% in de placebogroep, 10,0% en 9,9% in de pioglitazon 15 mg resp. 30 mg groep) dan in studie vermeldt echter niet de ziekteduur van de geïncludeerde DM2 patiënten. Een belangrijk verschil tussen maken van een indirecte vergelijking tussen dapagliflozine en pioglitazon. De publicatie van Kipnes et al. Behandeling met pioglitazon leidde tot gewichtstoename van 1,9 kg resp. 2,9 kg in de 15 mg resp. 30 mg opzichte van toevoeging van placebo aan het SU-derivaat (p0,05 voor beide pioglitazon doseringen). De waren glyburide (in Nederland bekend als glibenclamide) en glipizide (in Nederland niet beschikbaar). beide studies is dat het baseline HbAlc-gehalte in de studie van Kipnes et al. aanzienlijk hoger was SU-derivaat. Na 16 weken bleek het HbAlc met respectievelijk 0,9% en 1,3% gedaald te zijn ten placebogroep liet een stijging in HbAlc van 0,1% zien. De meest gebruikte SU-derivaten in deze studie pioglitazon-armen versus een daling van 0,8 kg voor de placebo-arm. Deze studie komt qua studieopzet D1690C00005 (8,15 h en 8,07 h in de placebo- resp. dapagliflozine 10 mg arm). Het is bekend dat er 1. De studie van Kipnes et al betrof het effect van toevoeging van 15 resp. 30 mg pioglitazon aan een en patiëntenkarakteristieken grotendeels overeen met studie D1690C00005 en is bruikbaar voor het gevonden in een drietal andere studies over de combinatie van een SU-derivaat met pioglitazon, respectievelijk sitagliptine. Tabel 5 vergelijkt de effecten op het HbAlc in studie D1690C00005 met de effecten op Ii HbAlc zoals de dapagliflozine 10 mg-groep als in de placebogroep (31,7% versus 13,0%, p<0,0001). Het percentage patiënten met HbAlc < 7% was na 24 weken behandeling statistisch significant hoger in Percentage patiënten met HbAlc < 7% was de gewichtsreductie resp. -2,41 kg en -0,77 kg. 24 dapagliflozine 10 mg-groep als in de placebogroep (-2,26 kg versus -0,72 kg, p<0,000l). Na 48 weken Het lichaamsgewicht vertoonde na 24 weken behandeling een statistisch grotere daling in de Gewicht 0,13%, p<0,0001). Na 48 weken (studierapport) was de HbAlc daling in de dapagliflozine 10 mg groep - 0,73% en in de placebogroep 0,04%.24 Dit resultaat is niet in een publicatie of in de EPAR beschreven. tot een statistisch significant sterkere daling van het HbAlc als toevoeging van placebo (-O,82% versus - HbAlc (primaire uitkomstmaat) Toevoeging van 10 mg dapagliflozine aan glimepiride bleek na 24 weken behandeling te hebben geleid Doc. 4

12 placebo-groep) komt de patiënten(sub)populatie in de post-hoc analyse van Scheen overeen met studie 3. De studie door Hermansen et al. 12 betreft een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde Op basis van bovenstaande studies laten dapagliflozine (DAPA) en pioglitazon (PlO), beide toegevoegd pioglitazon toegevoegd aan SU-derivaat op basis van deze studies mogelijk. D1690C Daarom is een indirecte vergelijking tussen dapagliflozine toegevoegd aan SU-derivaat en aan een SU-derivaat, een vergelijkbaar statistisch significant gunstig effect zien op het thba1c ten opzichte van placebo. Uit deze indirecte vergelijking kan worden geconcludeerd dat de HbAlc daling bij (onvoldoende ingesteld op SU-derivaat, duur DM2 gemidd. 7,3 resp. 6,9 jaar voor de pioglitazon- resp. tweevoudige combinatietheraple van DAPA+SU vergelijkbaar is met de HbAlc daling bij tweevoudige combinatietherapie van PIO+SU. volgnr zaaknr DEFINITIEF - Pagina glimepiride (een SU-derivaat) de bloedglucoseregulatie verbetert. In een placebogecontroleerde studie 10 van 21 dalingen op van het HbAlc (verschil in HbA1c ten opzichte van placebo is -0,68 k) en van de nuchtere treden in de dapagliflozine behandelarm -ten opzichte van de placebo-arm statistisch signifîcant grotere Samenvattend luidt de conclusie dat na 24 weken behandeling toevoeging van dapagliflozine 10 mg aan Conclusie. gebaseerd op een indirecte vergelijking tussen deze studie en andere placebogecontroleerde studies, uitkomstmaat had. Daarnaast gebruikten de meeste patiënten uit de post-hoc analyse van Scheen et al uitkomstmaten, zoals cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. de resultaten van de studies niet geheel vergelijkbaar met die van studie D1690C Hoewel de lange termijn effecten van de toevoeging van dapagliflozine aan een SU-derivaat op harde effecten op de HbAlc regulering vergelijkbaar zijn, is bekend dat glibenclamide meer hypoglykemleën beperking is de korte duur van alle studies. Daarom is het niet mogelijk om uitspraken te doen over gliclazide en glimepiride wat betreft effectiviteit op de HbAlc-regulering vergelijkbaar zijn. 11 uitgevoerd op de resultaten van een studie die HbAlc-regulering niet als primaire 23 als SU-derivaat glimepiride is gebruikt. Door het verschil in gebruikte SU-derivaten zijn 1 Als eerste keus SU-derivaat in Nederland geldt sinds 2013 gliclazide. Het is bekend dat 1 Een van Scheen et al placebogecontroleerde studie (D1690C00005) uitgevoerd met een follow-up van 48 weken. Het bewijs is waardoor de bewijskracht van lager niveau is dan bij een studie met een actieve vergelijkende vergelijkbaar zijn qua opzet en qua patiëntenpopulaties, zijn er ook verschillen. Zo is de post-hoc analyse behandeling. Hoewel de studies met pioglitazon en sitagliptine, die gebruikt zijn voor de vergelijkingen, Voor de effectiviteit van dapagliflozine In combinatie met een SU-derivaat (glimepiride) is één Discussie. veroorzaakt. D1690C00005 Kipnes et al werd vooral glibenclamide als SU-derivaat gebruikt, terwijl in de studie met dapagliflozine als SU-derivaat gliclazide, een minderheid gebruikte glimepiride en glibenclamide. In de studie van tweevoudige combinatietherapie van SITA+SU. daling bij tweevoudige combinatietherapie van DAPA+SU vergelijkbaar is met de HbAlc daling bij ÉIHbA1c ten opzichte van placebo. Uit deze indirecte vergelijking kan worden geconcludeerd dat de HbAlc toegevoegd aan een SU-derivaat, een vergelijkbaar statistisch significant gunstig effect zien op het Op basis van bovenstaande studie laten dapagliflozine (DAPA) en sitagliptine (DPP-4 remmer), beide basis van de beide studies (met placebo als brugcomparator). na 24 weken behandeling (p<0,05). Deze studie komt qua opzet en patiëntenkarakteristieken overeen verschil tussen beide groepen). Tevens was er een significant verschil tussen beide groepen in FPG-daling dapagliflozine in combinatie met een SU-derivaat en sitagliptine in combinatie met een SU-derivaat op van de baseline HbAlc-waarde (8,43%) een stijging op van 0,27%(5% BI: 0,09; 0,45); (p<0,001 voor 24 weken een HbAlc-daling op van 0,30% (95% BI: -0,48;-0,12) ten opzichte van de baseline HbAlc In stratum 1 trad bij patiënten in de studie-arm sitagliptine toegevoegd aan glimepiride monotherapie na voor toevoeging van sitagliptine (100 mg/dag) of van placebo. Na een instel- en stabilisatiefase op glimepiride ± metformine vond randomisatie van de patiënten plaats (gemidd. baseline HbAlc-waarde 8,34%: gemidd. 8,42 h in stratum 1 en gemîdd. 8,26% in stratum 2). onderzoeken (stratum 2, n=229). Als SU-derivaat werd glimepiride gebruikt in een dosis van 4 8 en de effecten van toevoeging van sitagliptine aan de combinatie metformine plus SU-derivaat te studie (n=441), om de effecten van toevoeging van sitagliptine aan een SU-derivaat (stratum 1, n=212), mg/dag. De populatie betrof DM2 patiënten (gemidd. ziekteduur 8,8 jaar), onvoldoende gereguleerd waarde (8,42%). In de studie-arm placebo toegevoegd aan glimepiride monotherapie trad ten opzichte met studie D1690C Het is daarom mogelijk om een indirecte vergelijking te maken tussen Doc. 4

13 3.a.2 Therapeutische waarde van dapagliflozine in combinatie met metformine en SU-derivaat (drievoudige combinatietherapie) gewichtstoename leiden. bewerkstelligt een gewichtsreductie in tegenstelling tot zowel pioglitazon als sitagliptine, die beide tot Hierbij moet worden opgemerkt dat de HbAlc uitgangswaarde in de pioglitazon studiepopulatie hoger De toevoeging van pioglitazon aan een SU-derivaat lijkt tot een wat grotere HbAlc daling te leiden. waarbij pioglitazon en sitagliptine aan een SU-derivaat zijn toegevoegd, ligt de daling van het HbAlc door studierapport) behouden tot 48 weken. 24 Op basis van indirecte vergelijkingen met vergelijkbare studies dalingeri in de dapagliflozine-arm ten opzichte van de placebo-arm blijven (volgens een niet-gepubliceerd was dan in de dapagliflozine- en sitagliptine studiepopulaties. Behandeling met dapagliflozine bloedglucosespiegel, bij patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op glimepiride in monotherapie. De toevoeging van dapagliflozine in dezelfde orde van grootte als de daling door toevoeging van sitagliptine. volgnr zaaknr DEFINITIEF - Pagina 11 van 21 FPG Fasting Blood Glucose SPB : : Systolic Blood Pressure BI : Betrouwbaarheidsinterval PCB : placebo MET: metformine * : HbAlc-waarde berekend vgl. Longitudinal Repeated Measures (LRM) ** : Last Observation Carried Forward (LOCF) analyse * : Kleinste kwadraten gemiddelde aangepast voor baseline waarde (mmhg) [-2,60; 2,051 [-6,36; -1,72] [-7,05; -0,48] Gemidd. SPB wk 8 t.o.v. baseline 0,27** 4,04** -3,77 <0,0250 wkri (%) [5,4; 16,8] [23,3; 40,2] [10,7; 30,61 Patiënten met HbAlc < 7,0% na 24 11,1 31,8** 20,7 < 0,0001 baseline* (kg) [-1,09; -0,071 [-3,16; -2,141 [-2,79; -1,35) Gemidd. gewicht wk 24 t.o.v. 0,58** 2,65*1-2,07 <0,0001 (mmol/l) [-0,42; 0,33] Gemidd. 1 FPG wk 24 t.ov. baseline 0,04** -1,90** [-2,27; -1,53] [-2,39; -1,32] -1,86 < 0,0001 baseline* (%) [-0,31; -0,02] [-1,00; -0,72] [-0,89; -0,49] Gemidd. HbAlc wk 24 t.o.v. -0,17* -0,86* -0,69 < 0, n=108 n=108 PCB DAPA 10 mg PCB vs. PCB (MET+SU)+ (MET+SU)+ Verschil met p-waarde toegevoegd aan metformine en een SU-derivaat (MET+SU), bij patiënten met DM type 2, na 24 weken [EMA report [95% Bij [95% Bij [95% Bij 22) Tabel 6. Verandering in HbAlc in studie D1693C00005: dapagliflozine versus placebo, sitagliptine en metformine plus SU-derivaat (DPP-4+SU+MET). met combinatie van pioglitazon en metformine plus SU-derivaat (PIO+SU+MET) en combinatie van In tabel 7 zijn de resultaten van studie D1693C00005 afgezet tegen de resultaten van geschikte studies Tabel 6 laat de resultaten zien van studie D1693C MET+SU+PIO of MET+SU+DPP-4, maakt deze beoordeling hiervoor gebruik van indirecte vergelijkingen er geen studies zijn waarin de combinatie MET+SU+DAPA direct vergeleken wordt met de combinaties de beoordeling van dapagliflozine, toegevoegd aan metformine en SU-derivaat (MET SU+DAPA). Omdat toegevoegd aan de combinatie van metformine met een SU-derivaat (MET+SU). met andere geschikte studies en van andere bronnen Pioglitazon en Beschikbaar als bewijs is studie D1693C00 005, een placebogecontroleerde studie over dapagliflozine, sitagliptine (DPP-4 remmer), beide toegevoegd aan MET+SU, zijn de vergelijkende behandelingen voor Doe. 4

14 54 _.± - SU]+PC Charpenter _LlW1-!-PI ,18 (-1,39; 0,97)S jmet+su)-1-icb io Report, Variation Assessment [MET+SUJ+DAPA 10 mg wkn -0,86-0,69, p< 0, , EMA Type 2 SmPC ten eindpunt) baseline (95% BI) van publicatie (ref] patiën- (primair t.o. v. PCB Interventie Aantal Studieduur thba1c (%) LlHbAlc (%) t.o.v. met DM2 l auteur en jaar dapagliflozine, piglitazon en sitagliptine in drievoudige combinatie met SU+MET bij patiënten Tabel 7. Gunstige effecten in placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek met volgnr zaaknr DEFINITIEF - Pagina 12 van 21 groep met 3,9 kg en daalde In de placobogroep met 0,2 kg. verklaring zijn voor de stijging van het HbAlc in de placebo-groep. Het gewicht steeg in de pioglitazon arm tot daling van het HbAlc met 0,9% t.o.v. baseline (8,2% ± 0,6). In de placebogroep (n=133) steeg (gemidd. ± 12 jaar) en ontving een hoge dosis metformine en SU-derivaat bij aanvang (dosering gemidd. 5,2 mg). Dit duidt op een populatie die met duale orale therapie is uitbehandeld. Dit kan een het HbAlc met 0,28% t.o.v. baseline (8,1% ± 0,7). De patiëntenpopulatie had een lange diabetes-duur metformine gemidd mg/dag, dosering SU-derivaten: glibenclamide gemidd. 15,1 mg; glimepiride mg, aan metformine en een SU-derivaat (n=134). Na 7 maanden follow-up leidde dit in de pioglitazon 7 start met toevoeging van pioglitazon 30 mg, met een titratie naar De studie van Charpentier et al dapagliflozine 10 mg-groep als in de placebogroep (-2,65 kg versus -0,58 kg, p<0,0001). pioglitazon, respectievelijk sitagliptine. gevonden in een drietal andere studies over de combinatie van metformine en een SU-derivaat met Tabel 7 vergelijkt de effecten op het L HbAlc in studie D1693C00005 met de effecten op ti HbAlc zoals de dapagliflozine 10 mg-groep als in de placebogroep (3 1,8% versus 11,1 k, p<0,0001). Het percentage patiënten met HbAlc < 7% was na 24 weken behandeling statistisch significant hoger in Percentage patiënten met HbAlc < 7% Het lichaamsgewicht vertoonde na 24 weken behandeling een statistisch grotere daling in de Gewicht 0,17%, p<0,0001). tot een statistisch significant sterkere daling van het HbAlc als toevoeging van placebo (-0,86 h versus - Toevoeging van 10 mg dapagliflozine aan glimepiride bleek na 24 weken behandeling te hebben geleid HbA1 c (primaire uitkomstmaat) HbA1c en op een drietal secundaire uitkomstmaten na 24 weken. Tabel 6 geeft de resultaten van de effecten in studie D1693C00005 op de primaire uitkomstmaat gunstige effecten van dapagliflozine-toevoeging ten opzichte van de gunstige effecten van toevoeging metformine en SU-derivaat (ook gemeten ten opzichte van placebo). Dit leidt tot een uitspraak over de indirect vergeleken met de effecten van toevoeging van pioglitazon of sitagliptine aan de combinatie dapagliflozine aan metfomine en SU-derivaat (ten opzichte van placebo-toevoeging) in deze studie wordt is alleen een placebogecontroleerde studie beschikbaar (D1693C00005). Het effect van toevoeging van Over de gunstige effecten op het HbAlc van dapagliflozine in combinatie met metformine en SU-derivaat van pioglitazon of toevoeging van sitagliptine aan metformine en SU-derivaat. Indirect bewijs Evidentie * baseline HbAlc 10,0 en 9,9% in PlO 15 resp. 30 mg-arm BI betrouwbaarheidsinterval PlO : ploglitazon PCB placebo SU : SU-derivaat DAPA dapagliflozirie - SUJ±PÇ8 Hermansen 20O7 lçn ,89 (-1,1; -0,68) LMET±SUJ+SITA100rng. LT±V] 660 4L5mnd-3 Sr2009 fmet+su)+pio 654-0,6, p<0,01 Doc. 4

15 Op basis van bovenstaande studies laten dapagliflozine (DAPA) en piogtitazon (PlO), beide toegevoegd 34,5 maanden follow-up tot een HbAlc daling van 0,9 h & 1,3 t.o.v. baseline (8,2% ± 1,4). In de Charpentier et al. placebogroep (n=660) bedroeg deze daling 0,3 h ± 1,4 t.o.v. baseline (8,1% ± 1,4). Het lichaamsgewicht steeg in de pioglitazon groep met 4,1 kg en daalde in de placobogroep met 0,7 kg (p < comedicatie veranderd mocht worden voor tussen-groep verschil). Hierbij dient opgemerkt te worden dat in beide armen OAD 45 mg, toegevoegd aan metformine en een SU-derivaat (n654). Deze toevoeging leidde na gemiddeld 2. In de studie van Scheen et al. 18 vond geforceerde titratie plaats van pioglitazon 15 mg naar pioglitazon 7 hadden echter langer DM2 dan de patiënten in studie D1693C Qua opzet is deze studie vergelijkbaar met studie D1693C De patiënten in de studie van weken. Het bewijs is gebaseerd op een indirecte vergelijking tussen deze studie en andere indirecte vergelijking geheel extrapoleerbaar zijn naar studie D1693C De effecten op de HbAlc dapagliflozine in drievoudige combinatie. volgnr derivaat is één placebogecontroleerde studie (D1693C00005) uitgevoerd met een follow-up van 24 placebogecontroleerde studies, waardoor de bewijskracht van lager niveau is dan bij een studie met een meer hypoglykemieën veroorzaakt. Assessment Report, de grondslag voor de registratie-uitbreiding, beschikbaar gesteld. zaaknr DEFINITIEF - 1 Als eerste keus SU-derivaat in Nederland geldt sinds Het EPAR (European Assessment Report) is echter nog niet Pagina van de studie zijn ook opgenomen in de Clinical Trials database onder nummer NCT van 21 studieresultaten voor de 28 weken extensie (totaal 52 weken), zijn nog niet beschikbaar. 25 De 22 De resultaten actieve vergelijkende behandeling. Uit de studie-informatie is niet duidelijk welk SU-derivaat is gebruikt regulering zijn vergelijkbaar voor de verschillende SU-derivaten, maar het is bekend dat glibenclamide beschikbaar. De registratiehouder heeft het studierapport ter beschikking gesteld voor deze beoordeling aangevuld met deze studie. Daarom heeft de registratiehouder ook het EMA Rapporteur type II Variation en de EMA (European Medicines Agency) heeft de studie geaccepteerd als bewijs voor de registratie van gliclazide. 1 Verder is er nog geen publicatie over studie D1693C00005 in peer-reviewed tijdschriften in studie D1693C Hierdoor is niet helemaal zeker of de resultaten van de studies gebruikt voor de Voor de effectiviteit van dapagliflozine in drievoudige combinatietherapie met metformine plus een SU Discussie gunstig effect zien op het AHbA1c ten opzichte van placebo. Uit deze indirecte vergelijking kan worden metformine plus een SU-derivaat (in drievoudige combinatie) een vergelijkbaar statistisch significant geconcludeerd dat de HbAlc daling bij drievoudige combinatietherapie van DAPA+MET+SU vergelijkbaar Op basis van bovenstaande studie laten dapagliflozine (DAPA) en sitagliptine, beide toegevoegd aan is met de HbAlc daling bij drievoudige combinatietherapie van SITA+MET+SU. In de stratum 2- behandelarm sitagliptine toegevoegd aan glimepiride+metformine (n=116) bedroeg de Na een instel- en stabilisatiefase op glimepiride ± metformine vond randomisatie van de patiënten plaats (gemidd. baseline HbAlc-waarde 8,34%: gemidd. 8,42% in stratum 1 en gemidd. 8,26% in stratum 2). en de effecten van toevoeging van sitagliptine aan de combinatie metformine plus SU-derivaat te significant verschil in lichaamsgewicht gevonden (+0,4 kg 95%CI:-0,1;0.9 voor sitagliptine en -0,7 kg 95% CI:-1,4;-0,1 voor placebo). Deze studie komt qua opzet en patiëntenkarakteristieken overeen met beide toegevoegd aan metformine plus SU-derivaat, op basis van beide studies mogelijk is. HbAlc daling na 24 weken 0,59% (95% BI: 0,74;0.44) ten opzichte van de baseline waarde (HbAlc 3. De studie door Hermansen et al. voor toevoeging van sitagliptine (100 mg/dag) of van placebo. studie (n=441), om de effecten van toevoeging van sitagliptine aan een SU-derivaat (stratum 1, n=212), onderzoeken (stratum 2, n=229). Als SU-derivaat werd glimepiride gebruikt in een dosis van 4 8 mg/dag. De populatie betrof DM2 patiënten (gemidd. ziekteduur 8,8 jaar), onvoldoende gereguleerd 8,27%). In de stratum 2 -behandelarm placebo toegevoegd aan glimepiride+metformine (n=113) steeg het verschil tussen beide groepen]. Na 24 weken behandeling was er tevens een significant verschil tussen beide groepen ontstaan In de daling van het FPG (p<0,001). Ook werd na 24 weken een het HbAlc met 0,30 (95% BI: 0,14; 0,45) ten opzichte van de baseline HbAlc van 8,26% [p<0,001 voor studie D1693C Dit betekent dat een indirecte vergelijking tussen dapagliflozine en sitagliptine, 2 betreft een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde is met de HbAlc daling bij drievoudige combinatietherapie van PIO+MET+SU. aan metformine plus SU-derivaat in drievoudige combinatie een vergelijkbaar statistisch significant gunstig effect zien op het HbA1c ten opzichte van placebo. Uit deze indirecte vergelijking kan worden geconcludeerd dat de HbAlc daling bij drievoudige combinatietherapie van DAPA+MET+SU vergelijkbaar Doc. 4

16 - Urineweginfecties - Verhoogd - 1-lypoglykemie Botfracturen Bovenste pioglitazon of sitagliptine. lijkt de daling van het HbAlc die met toevoeging van dapagliflozine aan deze combinatie wordt bereikt in onvoldoende gereguleerd zijn op metformine plus SU-derivaat. Op basis van een indirecte vergelijking sitagliptine (DPP-4 remmer) aan de combinatie van metformine plus SU-derivaat. Daarnaast zorgt opzichte van de placebo-arm statistisch significant grotere- dalingen van het HbAlc (verschil in thba1c dezelfde orde van grootte te liggen als de daling die ontstaat door toevoeging van pioglitazon of combinatietherapie) de bloedgiucoseregulatie verbetert. In de dapagliflozine behandelarm treden -ten ten opzichte van placebo is -0,69%) en van de nuchtere bloedgiucosespiegel op, bij patiënten die dapagliflozine 10 mg toegevoegd aan metformine plus een SU-derivaat (in drievoudige dapagliflozine voor een gewichtsreductie in tegenstelling tot een gewichtstoename door toedoen van Samenvatend luidt de conclusie dat in een placebogecontroleerde studie na 24 weken behandeling met Conclusie 3.b. Ongunstige effecten volgnr zaaknr DEFINITIEF - Pagina 14 van 21 echter nog niet bewezen. De afwezigheid van erristige bijwerkingen van DPP-4 remmers en dapagliflozine bij langdurig gebruik is Pioglitazon en sitagliptine Dapagliflozine en sitagliptine hebben over het algemeen een milder bijwerkingenprofiel dan pioglitazon. bijwerkingen die bij ploglitazon of DPP-4 remmers (sitagliptine) optreden. Ten gevolge van het andere werkingsmechanisme van dapagliflozine verschillen de bijwerkingen van de pancreastoxlciteit een toegenomen risico op pancreatitis en pancreaskanker veroorzaken. Een recente langetermijn onderzoek nodig is voor een definitieve conclusie. 3 dat er op grond van het huidige bewijs geen causale relatie kan worden vastgesteld, maar dat publicatie van EMA en FDA beschrijft de resultaten van onderzoek naar dit verschijnsel. De conclusie luidt Er waren aanwijzingen dat DPP-4 remmers, evenals andere incretine-mimetica, door mogelijke luchtweginfecties. Behandeling met sitagliptine leidt niet tot gewichtstoename. gewichtstoename die deels kan worden toegeschreven aan de water- en zoutretentie, maar ook aan de algemeenheid) is mild van aard met als voornaamste bijwerkingen nasofaryngitis en bovenste toegenomen vetdeposities. Het bijwerkingenpatroon van sitagliptine (en van de DPP-4 remmers in hun pioglitazon in verband gebracht met meer kans op blaaskanker. Behandeling met pioglitazon leidt tot Daarnaast is het risico op fracturen verhoogd bij langdurig gebruik van pioglitazon en is gebruik van De bijwerkingen van pioglitazon op carcliovasculair gebied (oedeem en hartfalen) zijn potentieel ernstig. medicatie stoppen Leidend tot 3,2 h - Blaaskanker - Botfracturen Ernstig Tot nu toe niet bekend -Vochtretentie en hartfalen Geen SU-derivaat of insuline) (bij gebruik met Zeer vaak ( 1/10): - Visusstoornissen bij vrouwen - Nasofaryngitis luchtweginfectie - Vulvovaginitis, balanitis en - - Rugpijn - Dys- en polyurle - - luchtweginfectie frequent gerelateerde genitale infecties - Dosisgerelateerde Hypo-asthenie gewichtstoename - Bovenste Vaak (1_10%): Vaak (11O%): Vaak (1_10%): Meest hematocriet 2 pioglitazon 26 sitagliptine 27 dapagliflozine Tabel 8. Ongunstige effecten van dapagliflozine, sitagliptine en pioglitazon metformine plus een SU-derivaat. pioglitazon of sitagliptine (DPP-4 remmers) in combinatie met een SU-derivaat of in combinatie met Tabel 8 geeft een overzicht van de bijwerkingen van dapagliflozine afgezet tegen bijwerkingen van Doc. 4

17 beoordeelde indicaties van dapagliflozine in combinatie met metformine en dapagliflozine in combinatie vergelijkbaar met placebo. Het bijwerkingenprofiel van dapagliflozine wordt gekenmerkt door een De totale incidentie van bijwerkingen bij patiënten die zijn behandeld met dapagliflozine was Conclusie. Adviesraad (WAR) in haar vergadering van 26 augustus 2013 kan derhalve worden gehandhaafd. 9 De conclusie uit het Farmacotherapeutisch rapport zoals vastgesteld door de Wetenschappelijke werpen geen ander licht op het bijwerkingenprofiel van dapagliflozine dan de reeds in 2013 door cle WAR een SU-derivaat en dapagliflozine in combinatie met metformine plus een SU-derivaat. Deze indicaties met insuline. Sinds 2013 is geen nieuwe veiligheidsinformatie over dapagliflozine beschikbaar gekomen. Deze beoordeling van dapagliflozine heeft betrekking op de indicaties dapagliflozine in combinatie met Evidentie. volgnr zaaknr DEFINITIEF - Pagina 15 van 21 - hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse 1 tot IV), Pioglitazon kent een aantal relevante contra-indicaties): : Voor dapagliflozine en sitagliptine gelden geen belangrijke contra-indicaties. Contra-indicaties gehandhaafd. dapaglifiozirie, zoals de WAR heeft vastgesteld in haar vergadering van 26 augustus 2013 kan worden gekomen met betrekking tot de toepasbaarheid. De tekst uit het Farmacotherapeutisch rapport over Er zijn sinds cle eerste beoordeling van dapagliflozine door de WAR geen nieuwe gegevens beschikbaar 3.c.2 Toepasbaarheid De ervaring met dapagliflozine is beperkt (sinds november 2012 op de markt). De ervaring met De ervaring met pioglitazon is ruim omdat dit geneesmiddel langer dan 10 jaar op de markt is. sitagliptine (en andere DPP-4 remmers) is voldoende tot beperkt. Sitagliptine kwam in 2007 beschikbaar. Conclusie. ruim:> 10 jaar op de markt. *Bron: criteria voor beoordeling therapeutische waarde; patiëntjaren (chronische medicatie) patiëntjaren < voorschriften (nietchronische indicatie)/ > voorschriften/ voldoende:? 3 jaar op de markt, en introductie 2007 beperkt: < 3 jaar op de markt of X dapagliflozine pioglitazon sitagliptine Tabel 9. Ervaring met dapagliflozine en vergeleken behandelingen* is voldoende. Andere DPP-4 rernmers kwamen later op de markt. dapagliflozine is vooralsnog beperkt. De ervaring met pioglitazon is ruim. Het product is langer dan 10 weken (tot aan een totale studieduur van 102 weken) en één studie duurde 52 weken met een een behandelperiode met een duur van 24 weken, 8 met langdurende verlengingen tussen de 24 en 78 langdurende verlenging van 52 weken (totale studieduur van 104 weken). 2 De ervaring met jaar op de markt. Sitagliptine (DPP-4 remmer) werd in 2007 geïntroduceerd. De ervaring met dit product In klinische onderzoeken werden patiënten met dapagliflozine behandeld. Twaalf studies hadden 3.c.1. Ervaring in postautorisatiestudies heeft EMA verder onderzoek naar dit risico vereist. 2 Er is onduidelijkheid over een licht verhoogde incidentie van borst-, blaas- en hypoglykemieën. aangeraden de dosering van het SU-derivaat te verlagen indien er sprake is van een verhoogd aantal prostaatkanker in de studiepopulaties. Een causale relatie met dapagliflozine lijkt onwaarschijnlijk, maar wordt een toename gezien in het risico op hypoglykemieën. In de SmPC van dapagliflozine wordt daarom dapagliflozine geeft geen aanleiding tot het optreden van hypoglykemie, maar bij combinatie van dapagliflozine met insuline of een SU-derivaat, geneesmiddelen die hypoglykemie kunnen veroorzaken, verhoogde incidentie van genitale infecties en urineweginfecties. Het werkingsmechanisme van Doc. 4

18 - verminderde - actieve blaaskanker of een voorgeschiedenis van blaaskanker en deze goed verdraagt kan dosisverhoging naar 10 mg plaatsvinden. het gebruik niet aanbevolen bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie of end-stage nierfalen beperkt; daarom wordt het starten van een behandeling met dapagliflozine bij hen niet aanbevolen. patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis geldt 5 mg als aanbevolen startdosis. Indien de patiënt Specifieke groepen overweging te worden genomen. De therapeutische ervaring bij patienten van 75 jaar en ouder is Aanpassing van de dosering bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is niet nodig. Voor gebruik van dapagliflozine door ouderen dient de nierfunctie en het risico op volumedepletie in (ESRD). Ook bij sitagliptine beperkt nierinsufficiëntie de toepasbaarheid van het geneesmiddel. Bij : Dapagliflozine bevordert uitscheiding van glucose via de nieren. Daarom wordt - diabetische - niet-onderzochte, macroscopische hematurie leverfunctie, ketoacidose, volgnr Pagina zaaknr DEFINITIEF 16 van 21 onvoldoende gereguleerd zijn op glimepiride in monotherapie en met -0,69% bij patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op metformine plus SU-derivaat. Tevens daalt de nuchtere bloedglucoseregulatie. Ten opzichte van placebo daalt het HbAlc met -0,68% bij patiënten die plus een SU-derivaat in drievoudige combinatie verbetert na 24 weken behandeling de Toevoeging van dapagliflozine 10 mg aan een SU-derivaat in tweevoudige combinatie en aan metformine 3.d. Eindconclusie therapeutische waarde drievoudige orale combinatie met een SU-derivaat. De toediening van alle middelen is oraal. Er is geen verschil in gebruiksgemak tussen dapagliflozine, pioglitazon en sitagliptine in tweevoudige of Conclusie. eenmaal daags, in te nemen met of zonder voedsel. 27 ToedieninswjzeOra&Oraat Oraal pioglitazon met stapsgewijze verhoging tot eenmaal daags 45 mg. 26 De dosis van sitagliptine is 100 mg Dapagliflozine kan eenmaal daags worden ingenomen op een willekeurig tijdstip van de dag, Pioglitazon wordt eenmaal daags oraal met of zonder voedsel ingenomen. De startdosis is 15 of 30 mg add-on combinatietherapie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen inclusief insuline. 20 onafhankelijk van voedselinname. De aanbevolen dosis is 10 mg eenmaal daags bij monotherapie en bij toedieningsfreguentie Eenmaal daags Eenmaal daags Eenmaal daags dapagliflozine pioglitazon sitagliptine Tabel 10. Gebruiksgemak van dapagliflozine en vergeleken behandelingen 3.c.3 Gebruiksgemak kleiner dan die van sitagliptine (DPP-4 remmer). De toepasbaarheid van dapagliflozine is breed. De toepasbaarheid is groter dan die van pioglitazon, maar Conclusie. pioglitazon geldt. Bij patiënten die pioglitazon gebruiken geldt dat voorschrijvers alert dienen te zijn op verhoogd risico op urineweginfecties. Tijdens de behandeling van pyelonefritis of urosepsis moet gebruiken of volumedepletie hebben ten gevolge van een gastro-intestinale aandoening. Doordat de zowel cardiovasculaire ziekten als risico op hypotensie hebben en voor patiënten die lisdiuretica Waarschuwingen en voorzorgen : Het gebruik van dapagliflozine wordt afgeraden voor patiënten die dapagliflozine met lisdiuretica wordt afgeraden in verband met risico op dehydratie en hypotensie. blaaskanker, wordt combinatie van dapagliflozine met pioglitazon afgeraden. Gelijktijdig gebruik van geen aanwijzingen dat het gebruik geassocieerd is met een verhoogd risico op CV events zoals voor glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-analogen. Omdat pioglitazon in verband is gebracht met meer kans op uitschelding van glucose via de urine plaatsvindt, kan gebruik van dapagliflozine gepaard gaan met een overwogen worden om tijdelijk te stoppen met dapagliflozine. Voor dapagliflozine zijn er op dit moment de mogelijkheid van maculair oedeem. waaronder metformine, SU-derivaten en insuline. Dapaglifiozine is niet onderzocht in combinatie met : Dapagliflozine kan gecombineerd worden met andere bloedglucoseverlagende middelen Interacties Doc. 4

19 bijwerkingen van DPP-4 remmers en dapagliflozine bij langdurig gebruik is echter nog niet bewezen. pioglitazon, gegevens over effecten op het voorkomen van complrcaties van DM type 2 op de lange Door de beperkte duur van de studies ontbreken voor dapagliflozine, net als voor de DPP-4 remmers en leiden. Het bijwerkingenprofiel van dapagliflozine wordt gekenmerkt door een verhoogde incidentie van pioglitazon is tevens in verband gebracht met meer kans op blaaskanker. De afwezigheid van ernstige gewichtsreductie in tegenstelling tot zowel pioglitazon als sitagliptine, die beide tot gewichtstoename SU-derivaat of aan metformine plus SU-derivaat. Behandeling met dapagliflozine bewerkstelligt een genitale infecties en urineweginfecties en is qua ernst vergelijkbaar met sitagliptine. Dapagliflozine en orde van grootte als de daling door toevoeging van pioglitazon of sitagliptine (DPP-4 remmer) aan een sitagliptine hebben over het algemeen een milder bijwerkingenprofiel dan pioglitazon. De bijwerkingen van dapagliflozine aan een SU-derivaat of aan de combinatie van metformine plus SU-derivaat In dezelfde van pioglitazon op cardiovasculair gebied (oedeem en hartfalen) zijn potentieel ernstig. Het gebruik van bloedglucosespiegel. Op basis van indirecte vergelijkingen ligt de daling van het HbAIc door toevoeging volgnr geschikte andere placebogecontroleerde studies geeft toevoeging van dapagliflozine aan een SU-derivaat zaaknr DEFINITIEF Op basis van één placebogecontroleerde studie met dapagliflozine en indirecte vergelijkingen met - Pagina 17 van 21 tweevoudige combinatie, een gelijke therapeutische waarde als toevoeging van pioglitazon of sitagliptine. patiënten met diabetes mellitus type 2 heeft dapagliflozine, toegevoegd aan een SU-derivaat in door toevoeging van pioglitazon of sitagliptine aan een SU-derivaat. Bij de behandeling van volwassen in tweevoudige combinatie een daling van het HbAlc die in dezelfde orde van grootte ligt als de daling 4.b. Oordeel WAR over de claim van de fabrikant conform de omschrijving zoals die op dit moment al voor de DPP-4 remmers en pioglitazon geldt. Voor beide indicaties is de fabrikant van mening dat de bijlage 2 condities aangepast dienen te worden combinatietherapie), heeft over het geheel genomen een gelijke therapeutische waarde als het toevoegen van pioglitazon of sitagliptine aan SU-derivaat monotherapie. combinatietherapie) heeft over het geheel genomen een gelijke therapeutische waarde als het toevoegen van pioglitazon of sitagliptine aan metformine & SU-derivaat. Het toevoegen van dapagliflozine aan SU-derivaat monotherapie (tweevoudige Het toevoegen van dapagliflozine aan metformine & SU-derivaat (drievoudige Claim therapeutische waarde: aan metformine & SU-derivaat. dit geval het toevoegen van pioglitazon aan metformine & SU-derivaat of het toevoegen van sitagliptine metformine & SU-derivaat als de patiënt insuline niet kan gebruiken. De vergelijkende behandeling is in Op vergelijkbare wijze komt dapagliflozine in aanmerking als add-on therapie in combinatie met derivaat monotherapie of het toevoegen van sitagliptine aan SU-derivaat monotherapie. metformine niet kan gebruiken. De vergelijkende behandeling is het toevoegen van pioglitazon aan SU Dapagliflozine komt in aanmerking als add-on therapie in combinatie met SU-derivaat als de patiënt patiënt insuline niet kan gebruiken Als add-on therapie in combinatie met metformine & SU-derivaat (drievoudige combinatie) als de metformine niet kan gebruiken Als add-on therapie in combinatie met SU-derivaat (tweevoudige combinatie) als de patiënt voor de volgende twee groepen patiënten: In dit dossier wordt uitbreiding gevraagd van de nadere voorwaarden voor vergoeding van dapagliflozine 4.a. Claim van de fabrikant 4. Claim van de fabrikant en oordeel van de WAR toegevoegd aan metformine plus een SU-derivaat in drievoudige combinatie, een gelijke therapeutische patiënten met diabetes mellitus type 2, toegevoegd aan een SU-derivaat in tweevoudige combinatie, of termijn. Indien insuline niet kan worden toegepast heeft dapagliflozine bij de behandeling van volwassen waarde als pioglitazon of sitagliptine. Doc. 4

20 5. Atkortincien pioglitazon. niet bekend. Deze beperking geldt ook voor sitagliptine en andere DPP-4 remmers, alsmede voor De effecten van dapagliflozine op het voorkomen van complicaties van DM type 2 op de lange termijn zijn toevoeging van pioglitazon of sitagliptine. Doe. 4 volgnr zaaknr DEFINITIEF - SITA sitagliptine PlO pioglitazon DAPA dapagliflozine MET metformine SU sulfonylureumderivaat SGLT2 natrium-glucose-co-transporter 2 NHG Nederlands Huisartsen Genootschap OAD Orale antidiabetica GLP1 glucagonachtige peptide-1 ESRD End stage renal disease DPP-4 dipeptidylpeptidase-4 remmer DM2 diabetes mellitus type 2 Pagina 18 van 21 behandeling van volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2 heeft dapagliflozine, toegevoegd aan metformine plus een SU-derivaat in drievoudige combinatie, een gelijke therapeutische waarde als als de daling door toevoeging van pioglitazon of sitagliptine aan metformine plus een SU-derivaat. Bij de geschikte andere placebogecontroleerde studies geeft toevoeging van dapagliflozine aan metformine plus een SU-derivaat in drievoudige combinatie een daling van het HbAlc die in dezelfde orde van grootte ligt Op basis van één placebogecontroleerde studie met dapagliflozine en indirecte vergelijkingen met

21 , Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Bilthoven, Farmacotherapeutisch kompas: Achtergrondinformatie orale bloedglucoseverlagende middelen Baan CA, Schoemaker CG. Diabetes tot Preventie en zorg in samenhang. Rapport 4. teksten/i/inl%200rale%2obloedglucoseverlagende%2omiddelen.asp aandoenincien/endocrienevoedings-en-stofwisselincisziekten-en-immuniteitsstoornissen/djabetes mellitus College voor zorgverzekeringen. Geraadpleegd: http :// 1. Nieuwe NHG standaard NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2(derde herziening). Huisarts Wet 2013;56(10): Literatuur volgnr zaaknr DEFINITIEF - Pagina 19 van patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352: type 2. Huisarts Wet 2012; 55; S1-S12. diabetes mellitus type 2. CVZ. Diemen, 26 augustus nj/binaries/content/documents/zinl-www/documenten/dublicaties/ investigators. Long-term glycaemic control with metformin-suiphonylurea-pioglitazon triple geneesmiddelbeoordelingen/2013/ 1308-dapagliflozine-forxiQa/ 1308-dapagliflozineforxiga/daagliflozine+%28Forxicia%29.df patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab Sep;11(9): therapy in PROactive (PROactive 17). Diabet Med Oct;26(10): diabetes mellitus. CPMP/EWPI1O8OIOO Rev.1. November http :J/ Product_Information/human/002322/WC pdf International, Randomized, Double-blind, Parallel-group, Multi-center, Placebo-controlled Phase http :// uct_i nformation/ human/000285/wc pdf 20. Samenvatting van de productkenmerken dapagliflozine (Forxiga ). EMA, Rapporteur type II variation assessment report Forxiga: Procedure no. EMEA/H/C/2322/II/ Final 48-week Clinical Study Report Synopsis d.d. 18 oktober 2010 (D1690C00005). A 24-Week, 25. https ://cliriicaltrials.gov/ct2/results?term=studie+nct &search =Search Samenvatting van de productkenmerken pioglitazon (Actos ). EMA, treatment period plus the 24-week long-term extension period. Inadequate Glycemic Control on Glimepiride Therapy Alone; Report for the 24-week short-term with placebo as add-on treatment to metformin or sulphonylurea monotherapy in PROactive (PROactive 18). Diabet Med Dec;26(12): Scheen AJ, Tan MH, Betteridge DJ et al. Long-term glycaemic effects of pioglitazone compared sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. Am) Med Ju!;111(1):10-7. have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, 21. European Assessment Report dapagliflozine (Forxiga ). EMA. 18 september Strojek K, Yoon KH, Hruba V et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Diabetes Obes Metab Sep;9(5): macrovascular Events): a randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab Oct; 13(10): supplementary data combination with Glimepiride (a Sulphonylurea) in Subjects with Type 2 Diabetes who Have 6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with 8. Sluiter AC, van Wijland 33, Arntzenius AB et al. Landelijke transmurale afspraak Diabetes mellitus 9. Farmacotherapeutisch rapport dapagliflozine (Forxiga ) voor behandeling van volwassenen met 10. Kipnes MS, Krosnick A, Rendell MS et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with 12. Hermansen K, Kipnes M, Luo E et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, 13. CFH-rapport pioglitazon (Actos ), 14 februari CFH-rapport sitagliptine (Januvia ), 28 april CFH-rapport sitagliptine (Januvia ), 25 augustus Dormandy JA, Charbonnel B, Eckiand DiA et al. Secondary prevention of macrovascular events in 17. Charpentier G, Halimi S, F-PIO-100 Study Investigators. Early triple therapy with pioglitazone in 18. Scheen AJ, Tan MH, Betteridge DJ, Birkeland K, Schmitz 0, Charbonnel S; PROactive 19. EMA Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of III study with a 24-Week Extension Period to Evaluate the Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Doc. 4

22 27. Samenvatting van de productkenmerken sitagliptine (Januvia ). EMA, Scientific discussion for the approval of pioglitazone (Actos ). EMA, Londen, 2004, 29. DeFronzo RA, Stonehouse AH, Hani, Wintie ME. Relationship of baseline HbAlc and efficacy of 30. Final 24-week Clinical Study Report Synopsis d.d. 18 juli 2013 (D1693C00005). A 24-week, 31. Egan AG et al). Pancreatic safety of incretin-based drugs. FDA and EMA assessment. N EngI J Med Feb 27;370(9): Mar;27(3): combination of Metformin and Sulfonylurea; Report for the 24-week short-term treatment period. multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, international phase III study with a _Scientific_Discussion/human/000285/WC pdf human/000722/wc pdf. current glucose-lowering therapies: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabet Med. patients with type 2 diabetes who have Inadequate Glycemic Control on a background http :// http :// 28-week extension period to evaluate the safety and efficacy of dapagliflozin lomg once daily in volgnr zaaknr DEFINITIEF - Pagina 20 van 21 bloedgiucoseverlagende middelen van het Farmacotherapeutisch Kompas. De gegevens uit dit farmacotherapeutisch rapport zullen worden verwerkt in hoofdstuk 1 4/D/1 2 Orale Deze tekst is door de Wetenschappelijke Adviesraad vastgesteld in haar vergadering van 26 mei Doe. 4

23 [Forxiga J [Actos ] [Januvia ] kosten per 28 dagen C C C C 39,07 prijs* voor 30 tabletten 44,10 dapagliflozine 10 mg pioglitazon 30 mg sitagliptine 100 mg Apotheekinkoopprijzen (excl. BTW) Kosten Farmacotherapeutisch Kompas Bijl age volgnr zaaknr DEFINITIEF - Pagina 21 van 21 Dapagliflozine is voor de indicatie monotherapie nog niet beoordeeld. Er is geen bewijs dat dapagliflozine (diabetesgerelateerde) mortaliteit en morbiditeit vermindert. voorlichting, educatie, aanpassing van de voeding en stimulering van lichaamsbeweging geen middelen komen pas in aanmerking indien gebruik van bovenstaande middelen op bezwaren stuit. toegevoegd. De volgende stap is (toevoeging van) insulinetherapie. De overige bloedglucosever)agende resultaat hiermee, kan een kortwerkend sulfonylureumderivaat (voorkeur gliclazide) worden goede bloedglucoseregulatie wordt bereikt. Metformine is eerste keus bij. Bij onvoldoende Medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2 komt pas in aanmerking indien met FK-advies: [zie kompas] NEEUWE TEKST Dapagliflozine is voor de indicatie monotherapie nog niet beoordeeld. De combinatie van dapagliflozine met insuline (en/of orale bloedgiucoseverlagende middelen) heeft niet gegevens ontbreken over de veiligheid bij langdurig gebruik. opgemerkt dat voor dapagliflozine, een afname van diabetische complicaties niet is aangetoond en onvoldoende resultaat met metformine alleen kan een kortwerkend sulfonylureumderivaat (tolbutamide) combinatie van metformine en in tweede instantie sulfonylureumderivaten (al dan niet in combinatie) met insuline. aanmerking indien met een voedingsadvies en stimulering van lichaamsbeweging geen goede bloedglucoseregulatie wordt bereikt. Metformine is eerste keus bij de medicamenteuze behandeling. Bij toevoeging van pioglitazon of een DPP-4 remmer, een alternatief zijn indien de sulfonylureumderivaten vanwege contra-indicaties of intolerantie niet kunnen worden toegepast. Hierbij dient te worden bereikt of dat hiermee diabetische complicaties worden voorkomen. De voorkeur blijft uitgaan naar de Behandeling van diabetes mellitus type 2 met orale bloedglucoseverlagende middelen komt pas in worden toegevoegd. Toevoeging van dapagliflozine aan metformine in tweevoudige therapie kan, evenals de voorkeur, omdat niet is aangetoond dat hiermee een adequate bloedgiucoseregulatie kan worden OUDE TEKST (2013) *Bron: Z-index. [maart Doe. 4

24 - DEFINITIEF 2 (DM2) patiënten, om de bloedglucoseregulatie te verbeteren, te gebruiken in monotherapie Dapagliflozine (Forxiga ) is geregistreerd voor toepassing bij volwassen diabetes mellitus type aanvraag van uitbreiding van de indicatie van dapagliflozine (Forxiga ). Uitgangspunten zijn substitutie met de huidige behandeling en marktpenetratie. hierbij de geregistreerde indicatie, het potentieel aantal patiënten, geneesmiddelkosten, 1. Inleiding in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem Kostenconsequentieraming van opname van dapagliflozine (Forxiga ) In dit rapport worden de kosten geraamd ten laste van het farmaciebudget die ontstaan bij de - Pagina 1 van 4 voor behandeling met DAPA+SU combinatietherapie. Tabel 1 vat de berekening van de schatting van het aantal patiënten dat in aanmerking komt prevalentie ook geldt voor de Nederlandse DM2 patiëntenpopulatie. creatinineklaring < 60 ml/min of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 matige tot slechte nierfunctie (creatinine klaring < 60 ml/min). patiëntenpopulatie met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (patiënten met een 2). In de SmPC wordt DAPA niet aanbevolen voor deze groep. het Verenigd Koninkrijk laten een prevalentie van 27,5 h zien voor DM2 patiënten met een 4 Aangenomen wordt dat deze nierfunctie vaak oudere patiënten betreffen, worden deze als een groep beschouwd. Data uit gebruik bij een leeftijd boven de 75 jaar niet aanbevolen. Omdat patiënten met een slechtere ml/min/1,73m 1 Tevens wordt het Een andere groep patiënten waarmee rekening moet worden gehouden is de CVZ) is op basis van GIP-cijfers beredeneerd en aangenomen dat het aantal DM2 patiënten dat OAD s slikt jaarlijks met 15% stijgt. in deze KCR opnieuw gebruikt. 3 Voor de extrapolatie van de 2012 getallen wordt dit getal In de vorige beoordeling van dapagliflozine (DAPA) door Zorginstituut Nederland (toen nog SU+TZD, waardoor het totaal aantal patiënten op 7350 uitkomt. dat er in DM2 patiënten behandeld werden met SU+DDP-4 en 3590 patiënten met Pharmo Research voor de aanvrager geëxtrapoleerd naar Uit het Pharmo rapport blijkt patiënten dat in 2014 SU+OAD krijgen worden de 2012 getallen uit een rapport opgesteld door van de DPP-4 remmer of TZD, DAPA te krijgen. Om een schatting te maken over het aantal DPP-4 remmer of thiazolidinedion (TZD) krijgen, in aanmerking zouden komen om in plaats Er wordt aangenomen dat patiënten die momenteel SU+ als oraal antidiabeticum (OAD) een Aantal patiënten dat in aanmerking komt voor SU+DAPA combinatietherapie 2. Uitgangspunten (thiazolidinedion of TZD) of sitagliptine (DPP-4 remmer). combinatie, een gelijke therapeutische waarde heeft als toevoeging van pioglitazon tweevoudige combinatie, of toegevoegd aan metformine en een SU-derivaat in drievoudige volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2, toegevoegd aan een SU-derivaat in Indien insuline niet kan worden toegepast heeft dapaglitlozine bij de behandeling van De Wetenschappelijke Adviesraad (WAR) heeft vastgesteld dat: 2. Dapaglifiozine in drievoudige orale combinatietherapie met SU-derivaten en metformine (MET). 1. Dapagliflozine (DAPA) in tweevoudige orale combinatietherapie met combinaties met dapagliflozine: bloedglucoseregulatie geeft. sulfonylureumderivaten (SU-derivaten). 1 De aanvrager vraagt vergoeding aan voor twee mogelijke combinatie met dieet en lichaamsbeweging geen adequate verbetering van de en in combinatie met orale antidiabetica en/of insuline, wanneer deze behandeling, in dapagliflozine (Forxiga ) Doc. 4

25 CAanname gebaseerd op data uit het VK 4 baanname dat QAD markt 15% per jaar groeit, gebaseerd op data GIP-databank 5 agebaseerd op cijfers uit Pharmo rapport aanmerking komt voor SU+DAPA Totaal aantal patiënten dat jaarlijks in Patiënten met nierrnsufficientie (27.5 k , Totaal #SU+OADb su+dpp4a su+tzda Tabel 1: Schatting van patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met DAPA+SU combinatietherapie r - DEFINITIEF Pagina 2 van 4 4 remmers (vildagliptine, sitagliptine, linagliptine, en saxagliptine). Tabel 4 laat de gemiddelde Indien DAPA zal worden ingezet in DM2 patiënten zal substitutie plaatsvinden van TZD of DOP- Substitutie en meerkosten Off-Iabel gebruik Off-label gebruik wordt niet verwacht gezien de specifieke omschrijving van de patiëntenpopulatie. Totaal DAPA+SU Totaal DAPA+SU+MET Totaal DAPA C537 Aantal doseringen per jaar 365 Inkoopkosten SU 0,12 / DDD 44 Inkoopkosten DAPA 1,47 / DDD 537 Inkoopkosten MET 0,22 / DDD 80 Product Prijs Kosten / Jaar / Patient Tabel 3: Jaarlijkse kosten per patiënt bij toepassing van dapagliflozine mci. SU+ MET 1,47/dosering. Er wordt uit gegaan van 100% therapietrouw en dus is de duur van gebruik 365 dagen per jaar. De aanbevolen dosering voor dapagliflozine is 10 mg eenmaal daags met een AIP van Dosering en duur van gebruik baanname dat OAD markt 15% per jaar groeit, gebaseerd op data GIP-databank caanname gebaseerd op data uit het VK 4 MET aanmerking komt voor DAPA + SU + Totaal aantal patiënten dat jaarlijks in Patiënten met nierinsufficientie (27,5%)c Totaal #SU+MET+OADb su+met+dpp4a agebaseerd op cijfers uit Pharmo rapport 2 5 SU MET+TZDa ,. DAPA+SU + MET combinatietherapie Tabel 2: Schatting van patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met aantal. aanmerking komt voor deze therapie. Tabel 2 vat de berekening van de schatting van dit de drievoudige therapie SU+MET+DAPA een schatting gemaakt van het aantal patiënten dat in Op basis van dezelfde data en aannames als bij de combinatietherapie SU+DAPA wordt voor Aantal patiënten dat in aanmerking komt voor DAPA+SU+MET drievoudige combinatietherapie dapagliflozine (Forxiga) Doe. 4

26 Pagina DPP-4 en laat TZD s buiten beschouwing. laatste jaren worden TZD s (i.e. pioglitazon) echter minder voorgeschreven in verband met het gestegen van naar Deze raming gaat daarom verder uit van de substitutie van Zo was volgens de GIP databank het aantal TZD gebruikers in 2009 nog en is dit in bijwerkingenprofiel, en zal substitutie vermoedelijk vooral met DPP-4 remmers plaatsvinden. Hieruit blijken de geschatte jaarlijkse kosten voor TZD s 391 en voor DPP-4 remmers 572. gebaseerd op het gebruik van de individuele middelen in 2012 volgens de GIP databank. te zijn. Uitgaande van geen verschil in kosten door bijwerkingen zal substitutie van DPP-4 5 de gewogen gemiddelde prijzen van de verschillende DPP-4 remmers die op de markt zijn, 2012 afgenomen tot gebruikers. In dezelfde periode is het aantal DPP-4 gebruikers jaarlijkse kosten per patiënt voor deze middelen zien. De kosten van de DPP-4 remmers zijn remmers door DAPA geen meerkosten met zich meebrengen, en substitutie van TZD s wel. De DEFINITIEF - 3 van (4% van 8.104) C (8% van 9.320) C (10 h van ) C patiënten patiënt/jaar) patiënt/jaar) Aantal ( 537 per ( 572 per DPP-4 DAPA substitutie van per jaar Kosten Besparingen door Totale kosten Tabel 5.a: Raming van de geneesmiddelenkosten voor de inzet van DAPA in plaats van DPP-4 als toevoeging aan SU wanneer de vergoeding van dapagliflozine wordt uitgebreid. De kosten voor SU en de gezondheidsbudget zijn hierbij buiten beschouwing gelaten. farmaciebudget meegenomen, mogelijke kosten of besparingen ten laste van het behandelcombinaties voorkomen. Verder zijn in de tabel alleen kosten ten laste van het combinatie van SU+MET zijn hierbij niet meegenomen omdat deze in beide In Tabel 5 staat een overzicht van de geraamde kosten ten laste van het farmaciebudget, 3. Kostenconsequentieraming Deze marktpenetratie wordt aangenomen voor beide indicaties (tweevoudige én lijken de marktaandelen af te vlakken na een aantal jaren. Daarom wordt met de volgende TZD s en DPP-4 remmers die sinds 2007 op de markt zijn gekomen blijkt deze in het eerste DAPA in DM2. 3 Wanneer in de GIP databank gekeken wordt naar de marktpenetratie van de Marktpenetratie schatting van de marktpenetratie van DAPA gerekend: 4% in 2015, 8% in 2016, en 10% in ahet percentage patiënten in Nederland dat deze DPP-4 remmer krijgt volgens de GIP-databank Er wordt dezelfde aanname gedaan voor marktpenetratie als in de vorige beoordeling van 5 Totaal DPP-4+SU 616 Totaal DPP-4+SU+MET 696 Totaal DPP-4 gewogen gemiddelde C572 jaar tenminste 3% te zijn en groeide deze op één uitzondering na tot boven de 10 k. Wel Linagliptine (70/na) 1,59/mg (DDD) 580 Sitagliptine (64%a) 1,57/lOOmg (DDD) 573 Saxagliptine (8%j 1,57/5mg (DDD) 573 drievoudige combinatietherapie). Vildagliptine (21%a) 1,55/2x5Omg (DDD) 566 TZD 1,07 / 30 mg (DDD) C391 Product Prijs Kosten / Jaar / Patient Tabel 4: Aantal patiënten en Jaarlijkse kosten met alternatieve OAD s dapagliftozine (Forxiga ) Doc. 4

27 Pagina - DEFINITIEF 2015 (4% van ) 525 C C (8% van ) C (10% van ) C patiënten patiënt/jaar) patiënt/jaar) Aantal (C 537 per ( 572 per DPP-4 DAPA substitutie van per jaar Kosten Besparingen door Totale kosten van DPP-4 als toevoeging aan SU+MET in drievoudige therapie Tabel 5.b: Raming van de geneesmiddelenkosten voor de inzet van DAPA in plaats - 4 van 4 GlPdatabank, Zorgiristituut Nederland Transplant 2006; 21; 88 Middieton RJ, Foley RN, Hegartyj et al. The unrecognized prevalence of chronic kidney disease in diabetes. Nephrol Dial 92. cvz Kostenconsequentieraming Dapagliflozine in combinatie met metformine. Pharmo instituut, Pharminform patient journey tbv AstraZeneca DM markt d.d. Maart 2013 SmPC dapafliglozine 5 Referenties mei 2014 dapagliflozine wordt toegevoegd aan de combinatie SU-derivaat en metformine. mellitus type 2 gepaard gaan met geneesmiddelenbesparingen van ruim voor de indicatie in combinatie met SU-derivaten en ruim voor de indicatie waarin substitutie, en een geschatte marktpenetratie van 10% na 3 jaar, zal uitbreiding van de Rekening houdend met een jaarlijkse toename van l5% van het aantal potentiële gebruikers, indicatie van dapagliflozine (Forxiga ) voor behandeling van volwassenen met diabetes Deze tekst is door de Wetenschappelijke Adviesraad vastgesteld in haar vergadering van Conclusies dapagliflozine (Forxiga ) Doc. 4

28 Port betaald Port Payé Pays- Bas VOLKSGEZ0NOD WELZ rn PORT 1 9 JUNI 201k SCANPLA

29 Zorginstituut Nederland Doc. 4 -

30 Welzijn en Sport Postbus XH Diemen Aan de minister van Volksgezondheid Eekhoit4 Pakket Zorgiristituut Nederland > Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen SOANPLAZP - 20 ÂU Zorginstituut Nederland WELZIJN EN SPORT Pagina 1 van 2 tweevoudige orale combinatietherapie met metformine: bijlage 2 voorwaarde te gelden als voor de overige SGLT2-remmers in Daarbij dient voor empagliflozine op basis van deze marginale toetsing dezelfde standaarddosering kan 10 mg worden aangehouden. worden opgenomen in het bovengenoemde cluster op bijlage 1A. Als Op grond van bovenstaande overwegingen is de conclusie dat empagliflozine kan dapagliflozine (Forxiga ) en canagliflozine (Jnvokana ). remmers die zijn opgenomen in het GVS cluster OA1OBXAO V, namelijk geconcludeerd dat empagliflozine onderling vervangbaar is met de overige SGLT2- Op basis van de criteria van onderlinge vervangbaarheid kan worden Deze beoordeling betreft dan ook alleen deze indicatie. patiënten met DM2 als tweevoudige orale combinatietherapie met metformine. van empagliflozine ter verbetering van de bloedglucoseregulatie bij volwassen De registratiehouder heeft uitsluitend vergoeding aangevraagd voor toepassing bloedgiucoseregu latie wordt verkregen. indien samen met dieet en lichaamsbeweging geen adequate monotherapie en in combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen, diabetes mellitus type 2 (DM2) om de bloedgiucoseregulatie te verbeteren in en 25 mg. Het is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met (sodium glucose co-transporter 2-remmers). Het is beschikbaar als tablet 10 mg Em pagliflozine behoort tot de farmacotherapeutische groep van SGLT2-remmers marginale toetsing, inmiddels afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het pakket. Het Zorginstituut heeft de inhoudelijke beoordeling, middels een onderling vervangbaar is met een middel dat is opgenomen in het verzekerde beoordeling uit te voeren over de vraag of het middel empagliflozine (Jardiance ) GVS-rapport dat als bijlage is toegevoegd. In uw brief van 14 augustus 2014 heeft u Zorginstituut Nederland verzocht een Geachte mevrouw Schippers, Betreft GVS rapport 14/18; empagliflozine (Jardiance ) Datum 19 augustus 2014 Onze referentie mw. JE. de Boer Contactpersoon T +31 (0) T +31(0) info@zini.nl Postbus AH Ijiemen 2500 EJ DEN HAAG VOLKSGEZONDHEID Doc. 5

31 Onze referentie middel gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine. UStUS 2014 vanwege contra-indicaties of intolerantie voor het sulfonylureumderivaat en dit kan worden met de combinatie van sulfonylureumderivaat en metformine Doc.5 Hoofd Pakket Mw. mr. M. van der Veen-Helder Hoogachtend, Pagina 2 van 2 Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld Pakket Voorwaarde Zorglnstituut Nederland

32 Doc. 5 Zorginstituut Nederland GVS-rapport 14/18 empagliflozine (Jardiance ) Datum 19 augustus 2014 Status definitief

33 DEFINITIEF 1 empaglifiozine Jardiance ) Doc. 5 Colofon Volgnummer Contactpersoon Afdeling mw. drs. A.]. Link +31 (0) Pakket Pagina 1 van 19

34 1. Enleiding 5 Colofon 1 Inhoud 4 Literatuur 19 3 Conclusie plaatsing in GVS Gelijksoortig indicatiegebied Conclusie onderlinge vervangbaarheid Conclusie plaatsing op lijst la is 2.3 Standaarddosis Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Klinische relevante verschillen in eigenschappen Gelijke toedieningsweg Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid 9 2 Beoordeling onderlinge vervangbaarheid Voorstel fabrikant opname GVS Empagliflozine Jardiance 5 DEFINITIEF empaghflozine ardiance ) Doe. 5 Pagina 3 van 19

35 geneesmiddel empagliflozine (]ardiance ). en Sport Zorginstituut Nederland een inhoudelijke toetsing uit te voeren over het In de brief van 11 augustus 2014 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn Inleiding Pagina S van 19 bovengenoemd cluster. De fabrikant van empagliflozine ardiance ) stelt dat empagliflozine onderling De fabrikant vraagt een marginale toetsing aan voor opname van Jardiance in cluster OA1OBXAO V, samen met de andere genoemde middelen. 1.2 Voorstel fabrikant opname GVS geplaatst op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering (Rzv), in het bestaande vervangbaar is met dapagliflozine en canagliflozine, en daarom kan worden verlagen om de kans op hypoglykemie te verminderen. Dosering maximale dosering van 25 mg eenmaal daags. Als empagliflozine wordt gebruikt in worden overwogen om de dosering van het sulfonylureumderivaat of de insuline te combinatie met een sulfonylureumderivaat (SU-derivaat) of met insuline, kan strakkere bloedgiucoseregulatie nodig is, kan de dosis worden verhoogd naar de daags verdragen en die een egfr60 ml/min/1,73 m2 hebben en bij wie een geneesmiddelen inclusief insuline. Bij patiënten die empagliflozine 10 mg eenmaal monotherapie en aanvullende combinatietherapie met andere glucoseverlagende De aanbevolen aanvangsdosering is 10 mg empagliflozine eenmaal daags voor metformine. Deze beoordeling betreft dan ook alleen deze indicatie. volwassen patiënten met DM2 als tweevoudige orale combinatietherapie met toepassing van empagliflozine ter verbetering van de bloedglucoseregulatie bij Op verzoek van de registratiehouder is uitsluitend vergoeding aangevraagd voor geschikt geacht wordt vanwege intolerantie. lichaamsbeweging, geen adequate bloedregulatie geven. bloedglucoseregulatie geven bij patiënten voor wie het gebruik van metformine niet Monotherapie: Als dieet en lichaamsbeweging alleen geen adequate Aanvullende combinatietherapie: In combinatie met andere glucoseverlagende diabetes mellitus type 2 (DM2) om de bloedglucoseregulatie te verbeteren. Empagliflozine is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met Geregistreerde indicatie geneesmiddelen inclusief insuline, wanneer deze, samen met dieet en Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg of 25 mg empagliflozine, Samenstelling 1.1 Empagliflozine Jardiance DEFINITIEF empagh8oz,ie (iardance5) OC.

36 geneesmiddelen. beoordeeld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenomen Om de plaats van een geneesmiddel in het GVS te kunnen vaststellen, wordt eerst 2 Beoordeling onderlinge vervangbaarheid Pagina 7 van ig Het volgende stappenplan wordt aangeraden indien leefstijladviezen onvoldoende name microvasculaire) langetermijncomplicaties aangetoond. Alleen voor de SU-derivaten, metformine en insuline is een vermindering van (met oraal: metformine, SU-derivaten, acarbose, repaglinide, pioglitazon, DPP-4 subcutaan: insuline, GLP-1 receptor agonisten (exenatide, liraglutide, lixisenatide) en de SGLT2 remmer dapagliflozine en canagliflozine. Jardiance in bovengenoemd cluster. Er wordt weliswaar niet voldaan aan het remmers (sitagliptine, linagliptine, vildagliptine, saxagliptine en alogliptine) De fabrikant heeft een marginale toetsing aangevraagd voor opname van De volgende (groepen) middelen zijn beschikbaar: streefwaarden voor de bloedgiucosespiegels niet worden bereikt. 1 gewichtsreductie, en stimulering van de lichamelijke activiteit, na drie maanden de criterium voor marginale toetsing dat minstens drie producten in het cluster moeten principe pas gestart indien met voedingsadviezen, met name gericht op Bij de behandeling van DM2 wordt met orale bloedgiucoseverlagende middelen in Behandeling volgens richtlijnen van elkaar zijn, kan de beoordeling toch beperkt blijven tot een marginale toetsing. zijn opgenomen, maar aangezien de drie genoemde producten structuuranalogen contra-indicaties of intolerantie voor het sulfonylureumderivaat en dit middel uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kan Voorwaarde uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kan worden met de combinatie van sulfonylureumderivaat en metformine vanwege indicatievoorwaarden verbonden via bijlage 2 onderdeel 11 van de Regeling zorgverzekering. Deze indicatievoorwaarden luiden als volgt. gebruikt als tweevoudige of drievoudige behandeling in combinatie met metformine Canagliflozi ne OA1OBXAO V. Aan de aanspraak op deze geneesmiddelen zijn nadere (Forxiga ). Al eerder is vastgesteld dat de SGL2-remmers niet onderling Voorwaarde worden met de combinatie van sulfonylureumderivaat en metformine vanwege opgenomen in het GVS, namelijk canagliflozine (tnvokana ) en dapagliflozine gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine. contra-indicaties of intolerantie voor het sulfonylureumderivaat en dit middel Dapagliflozine komen in eerste instantie de twee overige SGLT-remmers in aanmerking die zijn 2-remmer). Voor toetsing van de onderlinge vervangbaarheid van empagliflozine en/of een sulfonylureumderivaat. farmacotherapeutische groep van SGLT2-remmers (sodium glucose co-transporter vervangbaar zijn met pioglitazon of met de DPP4-remmers 1. Empagliglozine heeft als ATC-code A1-8X12 en behoort tot de Canagliflozine en dapagliflozine zijn allebei opgenomen op bijlage 1A in het cluster DEFINITIEF 1 empaghflozine ardiance ) Doc. 5

37 Stap 2: voeg een SU-derivaat toe, bij voorkeur gliclazide (tweevoudige therapie) toe aan de orale bloedglucoseverlagende middelen (drievoudige therapie). Bij personen met frequent ernstige nachtelijke hypoglykemieën kan worden Stap 1: starten met metformine (monotherapie). Stap 3: voeg eenmaal per dag een avonddosering middellangwerkend NPH-insuline werkzaam zijn (NHG-standaard 2013) 2 Pagina 8 van 19 6,5 % mmol/l ( 53 en/of 48 mmol/mol) bereikt en/of behoudt moet bij de Ook het aandeel van patiënten dat een absolute waarde van het HbAlc 7 en/of Relevante uitkomstmaten vergelijkende behandeling wordt geschikt bevonden als primair eindpunt in studies. de overall lange termijn bloedglucosecontroley Chronische hyperglykemie en vaatziekten. De verandering van HbAlc ten opzichte van placebo of een (verhoogde bloedglucosewaarde) is geassocieerd met een verhoogd risico op hart EMA (European Medicines Agency) het gehalte HbAlc in het bloed aan als maat voor Bij onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen ter behandeling van diabetes raadt de (toegevoegd aan metformine) is direct vergeleken met een SU-derivaat. Deze vergeleken kunnen worden. metformine. Bij een marginale toetsing vergelijken we idealiter direct met een van metformine) vergelijkbaar dienen te zijn met de studies waarin canagliflozine en/of metformine) zijn beide vergeleken met een actieve comparator namelijk een sulfonylureum(su)-derivaat (toegevoegd aan metformine). Ook empagliflozine deze studies wat betreft studieopzet en patiëntkarakteristieken Indirect met elkaar toepassing van empagliflozine in tweevoudige orale combinatietherapie met studies zullen bij de beoordeling betrokken worden, waarbij we zullen bekijken of standaardbehandeling. Canagliflozine 4 en dapagliflozine 5 6 (toegevoegd aan dapagliflozine. Omdat deze middelen eveneens recent zijn geregistreerd, is het begrijpelijk dat er geen directe vergelijking tussen empagliflozine en één van beide middelen In onderzoeksverband heeft plaatsgevonden. In die gevallen volstaat een dapagliflozine (toegevoegd aan metformine) zijn vergeleken met de de andere middelen uit het betreffende cluster, in dit geval canagliflozine en indirecte vergelijking waarbij de studies met empagliflozine (toegevoegd aan Deze beoordeling betreft, op verzoek van de registratiehouder, uitsluitend de Vergelijkende behandeling Transmurale Afspraak (LTA) DM2 opgesteld voor doorverwijzing naar de tweede lijn van DM2 zijn er geen behandelrichtlijnen. Diverse disciplines hebben een Landelijk van patiënten met DM2 die moeilijk zijn in te stellen. veiligheid op langere termijn en het kostenaspect. Voor de tweedelijnsbehandellng mate van HbAlc daling, risico van hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, niet wordt uitgekomen. Keuzeaspecten die hierbij een rol kunnen spelen zijn de eerst de andere twee genoemde middelen uit het stappenplan te worden ingezet. De 3 een SU-derivaat, insuline) vanwege bijwerkingen of contra-indicaties, dan dienen overige bloedglucoseverlagende middelen hebben slechts een plaats indien hiermee Indien niet wordt uitgekomen met één van bovenstaande middelen (metformine, hoofdmaaltijden gecombineerd met middellangwerkend insuline voor de een basaal-bolus regime met een snel/kortwerkend insuline v6ôr de langwerkend insuline 6f nacht. tweemaal daags mix-insuline met een combinatie van een kort- en detemir). Indien de glykemische Instelling onvoldoende blijft, kan worden overgestapt op een langwerkend Insuline analoog (insuline glargine, insuline overgestapt op: DEFINITIEF 1 empagliflozine (Jarctiance ) j OC

38 aanvullende informatie geven over de werkzaamheid. De EMA geeft verder aan dat vergelijkende behandeling, waarvan de effectiviteit al onderzocht is in goed therapeutische confirmatory trials gericht moeten zijn op het aantonen van onder andere non-inferioriteit van het nieuwe middel ten opzichte van de actieve langetermijn te kunnen bepalen. Ook de afname van het aantal hypoglykemieën kan van patiënten gedocumenteerd te worden om veranderingen hierin op korte- en verschillende behandelgroepen worden bepaald. Tevens dient het lichaamsgewicht Pagina 9 van 19 standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening) (2013)2. 9 en dapagliflozine, de EPAR canagliflozine 11, de onderzoeken naar empagliflozine (Jardiance ) die gepubliceerd zijn in peer-reviewed tijdschriften 12,13 en de NHG Bij de beoordeling is gebruik gemaakt van de 1B-teksten van empagliflozine 8, publicaties over empagliflozine waren opgenomen in het dossier van de fabrikant. empagliflozine en clinical trial. Er zijn 10 publicaties gevonden. Alle relevante De volgende zoektermen zijn gebruikt: diabetes mellitus type 2, Een literatuuronderzoek is uitgevoerd in de bestanden van Medline op 1 augustus met name op een beoordeling van de gunstige en ongunstige effecten van verandering in (on)gunstige effecten leidt. maar hebben alleen een doorslaggevende rol indien dit tot een klinisch relevante de toepasbaarheid en het gebruiksgemak worden wel in de weging meegenomen empagliflozine ten opzichte van de reeds beschikbare geneesmiddelen. Verschillen in De weging van het criterium klinisch relevante verschillen in eigenschappen berust Klinische relevante verschillen in eigenschappen leeftijdscategorie. Conclusie: De genoemde geneesmiddelen zijn bestemd voor dezelfde van volwassenen met DM2. Dapaglitlozine, canagliflozine en empagliflozine zijn allen bestemd voor behandeling Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Conclusie: er is sprake van gelijke toedieningsweg. worden beide oraal toegediend. Ook empagliflozine kent deze toedieningsweg. De middelen canagliflozine en dapagliflozine uit het GVS cluster OA1OBXAO V Gelijke toedieningsweg Conclusie: Er is sprake van een gelijksoortig indicatiegebied. voor de belangrijkste indicatie: toepassing in tweevoudige orale combinatietherapie bloedglucoseverlagende geneesmiddelen. Alle drie de middelen zijn geregistreerd als monotherapie en in twee- of drievoudige combinatie met andere DM2, ter verbetering van de glykemische controle. Deze middelen zijn te gebruiken geïndiceerd voor dezelfde hoofdindicatie, namelijk gebruik bij volwassenen met De middelen canagliflozine, dapagliflozine zijn beide, evenals empagliflozine, Ge(ijksoortig indicatiegebied met metformine Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid opgezette trials. De duur van dergelijke studies moet minimaal zes maanden (24-26 weken) zijn. DEFIN1T1F 1 empagliflozine (Jardiance ) OC

39 canagliflozine of dapagliflozine (toegevoegd aan metformine). Voor deze beoordeling canagliflozine is vergeleken met glimepiride (beide toegevoegd aan metformine), dapagliflozine is vergeleken met glipizide (beide toegevoegd aan metformine) en empagliflozine is vergeleken met glimepiride (belde toegevoegd aan metformine) (toegevoegd aan metformine) in tweevoudige orale therapie is vergeleken met hebben we daarom gebruik gemaakt van indirecte vergehjkingen. De studies waarbij Er zijn geen direct vergelijkende studies beschikbaar waarbij empagliflozine Pagina 10 van 19 mg mische PP analyse BMI 45 kgjm 2 titratie 20 1hypoglyke FPG 15 mmol MET + SU - % patiënten (A2) 18 jaar - t gewicht studie (n=406) (totaal: 208 wkn) secundair: Studie 004 non-inferioriteits- (-i-oad) mg gecontroleerd, 10% op MET titratie 10 extensle: 156 wkn HbA1 k 52 c W en dubbeiblind actief > 6,5% en DAPA Nauck, 2O11 gerandomiseerd 814 DM2 en HbAlc MET + primair: 52 wkn primair: Laag METv-- + M mg (n=482) Cefalu, 2O13 gerandomiseerd 1450 DM2 en HbAlc MET+CANA primair: 52 wkn primair: Laag mmol titratie 8 hypoglykemie (A2) jaar (n=485) 104 mitt analyse FPG 15 MET+GLIM - % patiënten - t gewicht CANTATA-SU 300 mg - Ii HbAlc wk Studie multicentre studie 9,5% op MET MET+CANA (totaal: 104 wkn) secundair: D1A3009 armig), (>7% en gecontroleerd (3- gecontroleerd (n=483) extensie: 52 wkn wk 52 dubbelblind, actief onvoldoende 100 mg -tb----- BMI45kg/m2 >7 en 10%, hypoglykemie GLIM en 765 HbAlc - gewicht FAS-analyse (780 MET, 18 jaar, secundair: monotherapie MET weken gecontroleerd gecontroleerd vs. GLIM (1- Er loopt nog een HbA1C wk EMPAG) concentratie - % patiënten 2O14 dubbelbllnd, actief onvoldoende mg)+ MET Rldderstrâte Gerandomiseerd, 1549 DM2 en FibAic EMPA ( weken primair: Laag multicenter studie met 4 mg) + extensle van en (ref] evidence) bias I71 PP van publicatie (level of Aantal Kenmerken uitkomstmaten op Onderzoeksopzet Patiënten it,tje en follow-upduur belangrijkste Kans contro!e J auteur/jaar combinatietherapie met metformine Tabel 1. Klinische studies betrokken in de beoordeling van empagliflozine in tweevoudige orale ca. 87 kg (canagliflozinestudie) en ca. 96 kg (dapagliflozinestudie). tussen de drie studies verschilden: namelijk resp. ca. 83 kg (empagliflozinestudie), voldoende overeen om een indirecte vergelijking te maken. Wel kan worden vergeleken multicenter studies. Ook de patiëntenkarakteristieken kwamen een indirecte vergelijking tussen empagliflozine, canagliflozine en dapagliflozine. Het betreffen allen gerandomiseerde, dubbelblinde en met een sulfonylureum-derivaat patiëntenkarakteristieken grotendeels overeen en zijn bruikbaar voor het maken van opgemerkt dat het gemiddelde lichaamsgewicht bij de start van de onderzoeken drie studies opgenomen. De drie studies komen qua studieopzet en zijn indirect met elkaar vergeleken. In tabel 1 zijn de relevante kenmerken van de DEFINITIEF t empagtiflozine (Jardance ) Doc. 5

40 waarbij respectievelijk empagliflozine is vergeleken met glimepiride, canagliflozine is In tabel 2,3 en 4 zijn de belangrijkste resultaten weergegeven van de studies Gunstige effecten DM2 Diabetes mellitus type 2 PP : Per Protocol GLIP : glipizide SU sulfonylureumderivaat DAPA : dapagliflozine mitt : modified intention to treat EMPA empagliflozine GLIM glimepiride CANA : canaglitlozine FPG : Fasting Plasma Glucose MET : metformine FAS : Full analysis set Pagina 11 van 19 registratiehouder heeft als reactie hierop de 10 mg dosis opnieuw geïntroduceerd als startdosering. naar 25 mg. Om die reden heeft de CHMP de registratiehouder gevraagd waarom deze dosering Is verlaten. De Het zou daarom nuttig Is om behandeling te starten met deze lagere dosering en Indien nodig de dosis te verhogen a Ondanks dat de 25 mg beter presteerde, het de lagere dosering van 10 mg ook klinisch relevante verschillen zien. Er zijn geen studies aangetroffen waarbij empagliflozine 10 mg is vergeleken Bij de start van de drie studies vonden wij dat er sprake was van enig verschil De gebruikte dosering glimepiride (1-4 mg/d, gemiddeld 2,71 mg/d) in de tussen de drie middelen. bereikt (-0,64 [-0,77;-0,50]. De verlaging die met de empagliflozine tablet 10 produkten bij gebruik van de aanbevolen dosering vergelijkbaar is. kende, was de bereikte gemiddelde afname in lichaamsgewicht vergelijkbaar 96 kg). Ondanks dat de empagliflozinestudie het laagste lichaamsgewicht in lichaamsgewicht (empagliflozine 83 kg, canagliflozine 87 kg en dapagliflozine empagliflozine 10 mg als toevoeging aan metformine wordt bereikt (-0,57 [- canagliflozine, te weten de tablet 100 mg (-0,62 [0,76;0,48])14 en dapagliflozine tablet 10 mg (-0,54 [BI onbekend]) worden gesteld dat het zeer aannemelijk is dat het gunstige effect van deze studies, eveneens als toevoeging aan metformine. Concluderend kan 5 in placebogecontroleerde mg wordt bereikt is echter vergelijkbaar met die met de standaarddosering van 0,70;-0,43], iets lager dan die met empagliflozine 25 mg als toevoeging wordt vervolgduur van 24 weken ligt de verlaging van het HbAlc gehalte die met geregistreerd als begindosering.a In placebogecontroleerd onderzoek met een met een SU-derivaat als toevoeging aan metformine, terwijl deze dosis is Discussie een gewichtstoename in de SU-behandelarm (gewlchtstoename gemiddeld tussen 300 mg)) als dapagliflozine (-3,22 kg) en empagliflozine (-3.2 kg) werd na 52 de 0,7 en 1.6 kg). vergelijkbare resultaten bereikt. Voor zowel canagliflozine (-3.7 kg 100 mg en -4,0 in de SU-behandelarm na 104 weken. Ook voor de uitkomstmaat gewicht werden HbAlc daling was zowel voor dapagliflozine als empagliflozine significant groter dan groter dan in de SU-behandelarm na 52 weken. Voor zowel dapagliflozine als HbAlc daling na 52 weken statistisch niet-interieur was aan die in de SU voor dapagliflozine 10 mg als voor empagliflozine 25 mg werd aangetoond dat de empagliflozine, dapagliflozine en canagliflozine. Voor zowel canagliflozine 100 mg als empagliflozine zijn er resultaten beschikbaar na een follow-up van 104 weken. De weken een klinisch significante verlaging van het lichaamsgewicht waargenomen ten opzicht van de SU-behandelarm. In alle drie de studies was er gemiddeld sprake van patiënten met een HbAlc kleiner dan 7 en gewicht zijn vergelijkbaar voor behandelarm. Voor canagliflozine 300 mg was de HbAlc daling statistisch significant De resultaten op de gunstige effecten op de uitkomstmaten HbAlc, percentage beschikbaar ook de resultaten na 104 weken. HbAlc kleiner dan 7 en gewicht na 52 weken zijn weergegeven en indien resultaten op de relevante uitkomstmaten t HbAlc, % patiënten met een vergeleken met glimepiride en dapagliflozine is vergeleken met glipizide. De DEFINITIEF 1 empagliflozine (Jardiance ) 19-O82014 Doc. 5

41 hypoglykemle. Echter, empagliflozine (25 mg) lijkt op basis van indirecte van glimepiride verder te verhogen, vanwege de toename van het risico op onderschat in vergelijking met empagliflozine waarbij wel de maximale gemiddeld 5,6 mg/d). Hierdoor is mogelijk het behandeleffect van glimepiride empagliflozine-studie lag lager dan in de canagliflozine-studie (8 mg/d, dosering van 25 mg werd toegepast. De EPAR geeft echter aan dat deze lagere dosering overeenkomt met de klinische praktijk. Het blijkt moeilijk de dosering Pagina 12 van 19 MET: : metformine EMPA : empagliflozine GL1M : glimepiride Odds ration vegeim % Patiënten met HbAlc <7% na 104 wk ,3? 3PJ % Patiënten met HbAlc <7% na 52 wk SE verschil t.o.v. GLIM (pq9 I._ t gewicht wk 104 t.o.v. basetine (kg) -3,1 (-3.4; -2,9) 1,3 (1,1; 1,6) LSgemd± SE verschil t.v. G Pll_....._ gewicht wk 52 t.o.v. baseline (kg) -3,2 (-3.4; -3,0) 1,6 (1,4; 1,8) inferieur) en p= (superieur) LS gemidd & SE verschil t.o.v. GLIM -0,11 (-0,19; -0,02) (p<0.0001) (non 1-IbAic t.o.v. baseline week 104 (%) -0,66 (-0.72; -0,60) -0,55 (-0,61; -0,49),. feiori) IS gemidd SE verschil t.o.v. GLIM -0,07 (-0,15; 0.01) (p<o.0001) (non HbAlc t.o.v. baseline week 52 (%) -0,73 (-0.79; -0.68) -0,66 (-0,72; -0,61) Tabel 2 Resultaten studie empagliflozine toegevoegd aan metformine (MET+EMPA) en gilmepiride - (n (n 780) MET+EMPA (25 mg) MET+GLIM (1-4 mg) toegevoegd aan metformhte (MET+GLIM), bij patiënten met OM type 2, na 52 en 104 weken behandeling tridderstrle, 0i41 dapagliflozine en canagliflozine. dat de gunstige effecten van empagliflozine overeenkomen met die van Ondanks de bovenstaande punten bestaat er voldoende vertrouwen in de conclusie De meerderheid van de patiënten in de studies had een relatief laag HbAlc aangetoond. 2 uitspraken te doen over lange termijn effecten van het geneesmiddel op harde derivaten is effectiviteit op met name microvasculaire complicaties wel extrapolatie van de conclusies voor de gehele populatie van DM2 patiënten. (net als bij de studies met canagliflozine en dapagliflozine) niet mogelijk om uitkomstmaten, zoals cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Voor SU gehalte en in het algemeen vertegenwoordigden de studiepopulaties relatief De beperkte duur van de studies met empagliflozine (tot 104 wk) maakt het startdosering van 10 mg betreft. 0,52 en -0,66 en -0,32). Hierbij dient opgemerkt te worden dat het hier niet de vergelijking met dapagliflozine tot een grotere HbAlc verlaging te leiden in vergelijking met baseline na 52 en 104 weken (respectievelijk met -0,73 vs. - gezonde diabetespatiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij DEFINITIEF 1 empagliflozine (Jardiance ) OC

42 mg (n = 474) (n = 478) M 6-8 MET+CANA 100 mg MET-I-CANA 300 mg MET-i-GLI gilmepiride toegevoegd aan metformine (MET+GLIM), bij patiënten met DM type 2, na 52 weken behandeling [Cefalu, 2013] TabeI 3 Resultaten studie (CANTATA-SU): canagliflozine toegevoegd aan metformine (t4et+cana) en Pagina 13 van 19 mild tot gemiddeld van intensiteit was. Een hoger percentage patiënten in de meeste patiënten die een bijwerking rapporteerden hebben aangegeven dat deze Ongunstige effecten (respectievelijk 2% versus 24%, adjusted relative risk 0,102 (95% CI 0,065-0,162, één bijwerking heeft gemeld vergelijkbaar tussen beide groepen na 104 weken. De In de studie van Ridderstrâle et al. (2014) was het aantal patiënten dat ten minste de veiligheid van EMPA te evalueren. In de vijf placebogecontroleerde studies van weken (1976 patiënten EMPA) was de totale incidentie bijwerkingen bij placebo in het voordeel van canagliflozine en dapagliflozine. hypoglykemieën zien in de empagliflozine-groep ten opzichte van de GLIM-groep significante verschillen gevonden in het aantal hypoglykemieën in vergelijking met p<o,000l). Ook in de studies van canagliflozine en dapagliflozine werden vaker plassen. 8 1 De studie van Ridderstrâle et al. (2014) liet significant minder vulvovaginitis, balanitis en andere genitale infecties, urineweginfecties, pruritis en insuline was gebruikt. Vaak gemelde bijwerkingen zijn vaginale candidiasis, patiënten die EMPA kregen gelijk aan die bij placebopatiënten. De meest frequent gemelde bijwerking was hypoglykemie wanneer er gelijktijdig een SU-derivaat of Een totaal van patiënten met DM2 werd geïnciudeerd in klinische studies om MET: : metformine DAPA : dapaglifiozine GLIP : glipizide. 52wj<?L4-32Q gç. p.y.gl1p 1 (:5,7;,..:4,.) _ LSgemldct± SE versch GiIP...djz gewicht wk 52 t.o.v. baseline (kg) -3,22 (-3.56; -2,87) 1,44 (1,09; 1,78) 41i21iP<O,OOl) gewicht wk 104 t.o.v. baseline (kg) -3,7 (-4,2; -3,2) 1,4 (0,9;1,8) -0,18 (-0,03p=0.02) 11;-0.1i)(non-inferieur) - LS gemidd ± SE verschil t.o.v. CLI 0100(-0 HbAlc t.o.v. baseline week 52 (%) -0,52 (-0.60; -0.44) -0,52 (-0,60; -0,44) HbAlc t.o.v. baseline week 104 (%) -0,32 (-0.42; -0,21) -0,14 (-0,25; -0,03) MEr-I-DAPA (10 mg) MET+GLIP (20 mg) 104 weken behandeling[nauck en Nauck 2014] glipizide toegevoegd aan metformine (MET+GLIP), bi) patiënten met DM type 2, na 52 en Tabel 4 Resultaten studie: dapagliflozine toegevoegd aan metformine (MET+DAPA) en MET: : metformine CANA : canagliflozine GLIM : glimepiride % Patiënten met HbAlc <7% na 52 wk gemidd ±SE versch!l t.o.v. GLIM -414(-4,8;-3,9)(p<0.ÇO01) 4,7( - inferieur superieur tov GLIM gewicht wk 52 t.o.v. baseline (kg) -3,7 ± 0,2-4,0 ± 0,2 0,7 ± 0,2 LS gemidd ± SE verschil t.o.v. GLIM -0,01 (-0,11;0,09)(non- -0,12 (-0,22;-0,02)(non-inferieur en 0,04 t HbAlc t.o.v. baseline week 52 (%) -0,82 ± 0,04-0,93 ± 0,04-0,81 ± JLt- 1 n =474 DF1NITIEF 1 empagliflozine ardance ) 1 9-O8-2O14 Doc. 5

43 - Totn - Urineweginfecties vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale Infecties - Urineweglnfectles 8 dapag!iflozine canaglif!ozine - Vaginale candidiasis - Vulvovaginitis, balanitis en - Meest frequent Vaak (1-10%): Vaak (110d/o): Vaak (1-10%): empagliflozirie 9 Balanitis of of balanoposthitis Tabel 5. Ongunstige effecten van empagliflozine, dapagliflozine en canagliflozine patroon gevonden voor het type ernstige bijwerkingen. empagliflozine-groep rapporteerde een ernstige bijwerking. Er werd echter geen Pagina 14 van 19 Op basis van bovenstaande kan worden geconcludeerd dat empagliflozine en op hypoglykemie te verkleinen. diabetes mellitus type 1 en diabetische ketoacidose. patiënten met een lichte of matige leverinsuft9ciëntie. Bij patiënten met ernstige ernstige leverfunctiestoornis, indien mogelijk te verhogen naar 10 mg. remmer met Insuline kan een verlaging van de dosis insuline nodig zijn om het risico en het risico op dehydratie en hypotensie verhogen. Bij combinatie van een SGLT-2 DPP-4 remmers en insuline. Daarnaast kunnen zij het effect van diuretica versterken Contra-indicaties: SGLT2-remmers mogen niet worden gebruikt bij patiënten met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <60 ml/min/1,73m dosering noodzakelijk zijn. Gebruik van empagliflozine is bij patiënten met gemiddelde nierinsufficiëntie geassocieerd met een hogere frequentie van bloedglucoseverlagende middelen waaronder metformine, SU-derivaten, pioglitazon, Interacties: SGLT2 remmers kunnen gecombineerd worden met andere niet te worden gestart. Bij lichte nierfunctiestoornissen kan aanpassing van de Leverinsufficiëntie: Er is voor alle drie de middelen geen dosisaanpassing nodig bij leverinsufficiëntie is de ervaring met empagliflozine en canagloflozine beperkt en dapagliflozine wordt een startdosis van 5 mg aangeraden bij patiënten met een Ouderen: In geval van empagliflozine en dapagliflozine wordt er geen behandeling bij patiënten van 75 jaar en ouder niet aanbevolen. In geval van gebruik daarbij wordt voor deze middelen dan ook niet aanbevolen. In geval van moet rekening worden gehouden met een verhoogd risico op volumedepletie. Als verminderde nierfunctie, genitale Infecties en urineweginfecties. 2) dient behandeling canagliflozine en dapagliflozine dient bij ouderen rekening te worden gehouden met de nierfunctie en het risico op volumedepletie. Nierinsufficiëntie: De werkzaamheid van SGLT2-remmers is afhankelijk van de riierfunctie; bij matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <60 ml/min of gevolg van beperkte ervaring wordt start van de behandeling met empagliflozine bij Toepasbaarheid 8,9,10,11 dosisaanpassing aanbevolen op basis van leeftijd. Bij patiënten van 75 jaar en ouder patiënten van 85 jaar en ouder niet aanbevolen en in geval van dapagliflozine wordt overeenkomen met die van dapagliflozine en canaglifozine. Hieruit kunnen we concluderen dat de ongunstige effecten van empagliflozine Ernstig Tot nu toen bekend 1, utoere ekend - utoe ne bd... _ :Y9Y. 1!5. met SU-derivaat of insuline) derivaat of Insuline) SU-derivaat of insuline Hypoglykemle (bij gebruik - Hypoglykemle (bij gebruik met SU- - Hypoglykemle (bij gebruik met Zeervaak( 1/10): Zeer vaak ( 1/10): Zeer vaak ( 1/10): -Vaker plassen - Pruritis (gegeneraliseerd) - Verhoogd hematocriet - Misselijkheid - Dys- en polyurie - Dorst genitale Infecties - Rugpijn * Verstopping andere gerelateerde - Urineweginfecties - Polyurie of pollakisurie OFIN1T1EF 1 empagliflozirie (3erdancec) C.

44 . rl beide geneesmiddelen hetzelfde is. en dapagliflozine en canagliflozine luidt de conclusie dat het gebruiksgemak van Op basis van dezelfde toedieningswijze en toedieningsfrequentie van empagliflozine Gebruiksgemak dapagliflozine en canagliflozine even breed toepasbaar zijn. Pagina 15 van 19 (Invokana ). Als standaarddosis kan 10 mg worden aangehouden. 0A10XAO V, waarin opgenomen dapagliflozine (Forxiga ) en canagliflozine Empagliflozine ardiance ) kan op bijlage 1A worden geplaatst in het cluster 2.4 Conclusie plaatsing op lijst 1A dag. is 25 mg per dag. De standaarddosis kan daarmee worden gesteld op 10 mg per 2.3 Standaarddosis startdosering aanbevolen van 10 mg empagliflozine per dag. De maximale dosering Er is geen DDD vastgesteld voor empagliflozine. In de SmPC wordt een OA1OBXAO V, waarin opgenomen: dapagliflozine en canagliflozine. is daarom onderling vervang baar met de andere geneesmiddelen in het GVS cluster cluster OA1OBXAO V (dapagliflozine en canagliflozine). Empagliflozine (Jardiance ) eigenschappen zijn tussen empagliflozine en de andere twee middelen in het GVS Geconcludeerd kan worden dat er geen klinisch relevante verschillen in 2.2 Conclusie onderlinge vervangbaarheid Conclusie: De ervaring met ernpagliflozine is vergelijkbaar met de andere middelen... >1OO,ooovoorschriften/2o.OOopatiëntjn dççj_ ,.-,.-..--, ,... voldoende: > 3 jaar op de markt, en < voorschriften (niet-chronische beperkt: < 3 jaar op de markt of x X X indicatie)/ patiëntjaren (chronische empagliflozine canagliflozine dapagliflozine Tabel 6. Ervaring met canagliflozine en vergeleken behandelingen complicaties wel aangetoond. 6 en mortaliteit. Voor SU-derivaten is effectiviteit op met name microvasculaire en dapagliflozine) niet mogelijk om uitspraken te doen over langetermijneffecten met empagliflozine (tot 104 wk) maakt het (net als bij de studies met canagliflozine De ervaring met alle drie de middelen is beperkt. De beperkte duur van de studies Ervaring van het geneesmiddel op harde uitkomstmaten, zoals cardiovasculaire morbiditeit DEFINITIEF 1 empaglitlozine (Jardiance ) OC.

45 vastgesteld worden op 10 mg per dag. dapagliflozine en canagliflozine. De standaarddosis voor empagliflozine kan Empagliflozine kan op bijlage 1A worden geplaatst in cluster OA1OBXAO V met 3 Conclusie plaatsing in GVS Pagina 17 van 19 DEFINITIEF 1 empagliflozine (Jardiance ) Doc. 5

46 4 Literatuur - Doc. Pagina 19 van 19 en. pen Nederland, geraadpleegd op 1 augustus Farmacotherapeutisch kompas: Achtergrondinformatie orale bloedgiucoseverlagende middelen. Zorginstituut Wet 2012; 55; S1-S glycaemic control with metformine: e randomised, double-blind, placebo-controlled trial. :Lancet 2010; 375: ; 56( 10) Diabetes: A 24-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Diabetes Care Published ahead of phase 3 non-inferiority trial. Lancet : diabetes inadnqustsly controlled wich metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, 4 Cefalu WT, Leiter AL, Kun-Ho Y et al. Efficacy and eafety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 8 Samenvatting van de productkenmerken empagliflozine (Jardiance ). EMA, HIring HU, Merksr L, Seewaidt-Becker E et al. Empagliflozin as Add-Dn to Metformin In Patients With Type 2 Publiç.assessment_report/human/002677/WC g4,pdf 11 European Assessment Report empagliflozine 1ardiance ). EMA, 20 maart metformin. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; versus glipizide as add-on tberapies in patient whose type 2 diabetes msllitus is inadsquatsly controlled with _Product_Information/human/00264g/WC pdf _Product_Information/huma n/002322/wc pdf 10 Samenvatting van de productkenmerken dspagliflozins (Forxiga 101). MIA, _Product_Information/human/002677/WC pdf Inadsquate Glycemic Control With Metformin, Diabetes Care : eu/docs/nl_nl/document_library/epar_ 2 Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts en Wetensch. 3 Sluiter AC, Van Wijland 13, Arntzenius AD et al. Landelijke transmurale afpsraak Diabetes mellitus type 2. Huisarts 5 Nauck MA et al, Dapagliflozin Versus Glipizids as Add-on Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Who Have 6 Nauck MA, Del Prato S, Duran-Garcia S st al. Durability of glycaemic efficacy over two years witb dapagliflozine 7 EMA Guidsline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. 9 Samenvatting van de productkenmerken canagliflozine (Invokanae ). EMA, Bailsy C, Grose JL, Pietere A et al. Effect of dapsgliflozine in patients with type 2 diabetes who have Inedequate and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomieed trial. 14 Lavalle-Gonzolez F3, Januezewicz A, Davidson 3 et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo doi.org/ / (14) diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phasa 3 trial, Lancat Diabetes Endocrinol Ridderstrale Ml stal. Comparison of empagliflozin and glimapiride as add-on to metformin in patients with type 2 forxiga/dapagliflozine4- (Forxiga)pdf CPMP/EWP/1080/00 Rev.1. November print, published online april 10, Diabetologia 2013; 56: GVS-rapport dapagliflozine (Forxiga ) College voor zorgverzekeringen DEFINITIEF 1 empagliflozine (Jardiance )

47 Doc ostn1 Port betaald Port Payé Pays-Bas?SGEZQNDHEID SPORT 20 AU6, 2014 SCANPL

48 Zorginstituut Nederland Doc. 5

49 Doc. 6 )HID LN SORi 5 IÜV rJ Z/ Zorginstituut Nederland > Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen ZorQlnstituut Nederland Pakket Aan de minister van Volksgezondheid Eekholt XH Diemen Welzijn en Sport Postbus 320 Postbus AH Diemen 2500 EJ DEN HAAG nfo@zlnl.nl T +31 (0) contactpersoon mw. JE. de Boer T +31 (0) Datum 4 november 2014 Onze relerentie Betreft Uitbreiding nadere voorwaarden canaglit9ozine (Invokana) Uw kenmerk Farma Geachte mevrouw Schippers, In uw brief van 13 oktober 2014 heeft u Zorginstituut Nederland verzocht een beoordeling uit te voeren over de vraag of de nadere voorwaarden van het middel canagliflozine (Invokana ) kunnen worden uitgebreid. Het Zorginstituut heeft de inhoudelijke beoordeling op basis van een marginale toetsing inmiddels afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het GVS-rappor-t dat als bijlage is toegevoegd. Canagliflozine is beschikbaar als tabletten (filmomhuld) in de sterkten 100 mg en 300 mg. Het is een SGLT2-remmer ( sodium glucose co-transporter 2 -remmer). Canagliflozine is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten van 18 jaar en ouder met diabetes mellitus type 2 (DM type 2), om de bloedglucoseregulatie te verbeteren. Het kan worden gebruikt in monotherapie, bij ongeschiktheid voor metformine, en in combinatie met orale antidiabetica en/of insuline, wanneer deze behandeling, in combinatie met dieet en lichaamsbeweging geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatie geeft. De aanbevolen dosis is mg eenmaal oraal per dag. Canagliflozine is reeds opgenomen op bijlage 1A in cluster OA1OBXAO, waarin tevens opgenomen de overige SGLT2-remmers dapagliflozine (Forxiga ) en empagliflozine (Jardiance ). De vergoeding voor canagliflozine is op dit moment beperkt tot de toepassing als tweevoudige therapie in combinatie met metformine. De registratiehouder vraagt voor canagliflozine uitbreiding aan van de nadere voorwaarden, overeenkomstig die van dapagliflozine. Het gaat hierbij om de toepassing van canagliflozine in tweevoudige combinatie met een sulfonylureumderivaat en in drievoudige combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat. Uitkomst beoordeling Bij de behandeling van volwassen patiënten met DM type 2 bestaan er geen klinisch relevante verschillen in gunstige of ongunstige effecten tussen canagliflozine en dapagliflozine, indien toegepast in tweevoudige therapie met een Pagina ivan 2

50 en een sulfonylureumderivaat. Op grond hiervan adviseren wij u de nadere voorwaarden van canagliflozine ui te breiden en overeenkomstig die van dapagliflozine te formuleren: Datum 4 november 2014 Doc. 6 Programmahoofd Pakket Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 bij wie: a. het gebruik van metformine of een sulfonylureumderivaat op bezwaren stuit b. het gebruik van insuline op bezwaren stuit vanwege contra -indicaties of mw. mr M. van der Veen-Helder Hoogachtend, met metformine en een sulfonylureumderivaat. vanwege contra -indicaties of in tolerantie en die dit middel gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine of een sulfonylureumderivaat, of intolerantie en die dit middel gebruikt als drievoudige behandeling in combinatie Pakket Pagina 2 van 2 sulfonylureumderivaat of in drievoudige therapie in combinatie met metformine Zorginstituut Nederland

51 Doc. 6 Zorginstituut Nederland GVS-rapport 14/22 canagliflozine (Invokana ) uitbreiding aanvullende vergoedingsvoorwaarden Datum 4 november 2014 Status definitief

52 DEFINITIEF 1 canagliflozine (Invokana ) 4 november 2014 Doc. 6 Colofon Voignummer Contactpersoon Afdeling M. van der Graaff +31 (0) Pakket Pagina 1 van 19

53 DEFINITIEF 1 canagliflozine (Invokana ) 1 4 november 2014 Doc. 6 Inhoud Colofon 1 1 Inleiding S 1.1 canagliflozine (Invokana ) Voorstel fabrikant voor uitbreiding nadere voorwaarden 5 2 Beoordeling uitbreiding nadere voorwaarden Inleiding Beoordeling gunstige en ongunstige effecten 9 3 Conclusie 15 4 FK-advies 17 5 Literatuur 19 Pagina 3 van 19

54 DEFINITIEF 1 carlagliflozine (Invokana ) 1 4 november 2014 Doc. 6 Inleiding In de brief van 13 october j.l. verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Zorginstituut Nederland om te adviseren over de uitbreiding van de nadere voorwaarden van het geneesmiddel canagliflozine (Invokana ). 1.1 canagliflozine (Invokana ) Samenstelling Invokana bevat canagliflozine (als hemihydraat) als werkzame stof en is beschikbaar als filmomhulde tablet van 100 mg en 300 mg. 1 Geregistreerde indicatie Invokana is geïndiceerd bij type 2 diabetes mellitus (DM2) bij volwassenen (18 jaar), om de bloedglucoseregulatie te verbeteren: als monotherapie, wanneer dieet en lichaamsbeweging onvoldoende effect hebben en gebruik van metformine ongeschikt is vanwege intolerantie of contra-indicaties; of in combinatie met andere glucoseverlagende middelen mcl. insuline, wanneer deze samen met dieet en lichaamsbeweging onvoldoende effect hebben. 1 Dosering De aanbevolen startdosering van canagliflozine is 100 mg eenmaal daags. Bij patiënten die canagliflozine 100 mg eenmaal daags verdragen en die een egfr hebben van 60 ml/min/1,73 m2 of een CrCI van 60 mi/min en die een striktere bloedglucoseregulatie nodig hebben, kan de dosis worden verhoogd tot 300 mg oraal eenmaal daags Voorstel fabrikant voor uitbreiding nadere voorwaarden Canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozmne zijn allen opgenomen in het cluster OA1OBXAO V. In eerste instantie was vergoeding van deze middelen beperkt tot de toepassing als tweevoudige therapie in combinatie met metformine. Voor dapagliflozine zijn per 1 augustus 2014 de vergoedingsvoorwaarden uitgebreid met de toepassing als tweevoudige combinatietherapie met een sulfonylureum (SU) derivaat en als drievoudige combinatietherapie met metformine en een SU-derivaat. De fabrikant stelt dat de vergoedingsvoorwaarden van canagliflozmne (Invokana ) gelijk kunnen worden gesteld aan de huidige geldende vergoedingsvoorwaarden van dapagliflozine. Pagina 5 van 19

55 DEFINITIEF canaghflozlne (Invokana ) 1 4 november 2014 Doc. 6 2 Beoordeling uitbreiding nadere voorwaarden 2.1 Inleiding Al eerder is vastgesteld dat canagliflozine bij de belangrijkste indicatie (in combinatie met metformine) onderling vervangbaar is met dapagliflozine (GVS rapport 14/08 canagliflozine (Invokana ) op basis van de criteria van onderlinge vervangbaarheid. Om die reden is dit rapport beperkt tot een toetsing van de vraag of de nadere voorwaarden van canagliflozine kunnen worden uitgebreid. 2, Canagliflozine is op basis van de hoofdindicatie, tweevoudige therapie in combinatie met metformine, reeds opgenomen op bijlage 1A in het cluster OA1OBXAO V samen met de andere beschikbare SGLT2-remmer (sodium glucose co-transporter 2- remmer), te weten dapagliflozine (Forxiga ) en empagliflozine (Jardiance ). In dit rapport zal worden onderzocht of canagliflozine in aanmerking komt voor de uitbreiding van de nadere vergoedingsvoorwaarden, overeenkomstig die van dapagliflozine, namelijk als toepassing in tweevoudige combinatietherapie met een SU-derivaat of in drievoudige combinatietherapie met metformine en een SU derivaat. De aanvraag zal via een marginale toetsing worden afgehandeld. Behandeling volgens richtlijnen Bij de behandeling van DM2 wordt met orale bloedglucoseverlagende middelen in principe pas gestart indien met voedingsadviezen, met name gericht op gewichtsreductie, en stimulering van de lichamelijke activiteit, na drie maanden de streefwaarden voor de bloedglucosespiegels niet worden bereikt. De volgende (groepen) middelen zijn beschikbaar: oraal: metformine, SU-derivaten, acarbose, repaglinide, pioglitazon, DPP-4 remmers (sitagliptine, linagliptine, vildagliptine, saxagliptine en alogliptine) en de SGLT2 remmer dapagliflozine, canagliflozine en empagliflozine. subcutaan: insuline, GLP-1 receptor agonisten (exenatide, liraglutide, lixisenatide) 3 Alleen voor de SU-derivaten, metformine en insuline is een vermindering van (met name m icrovasculaire) langetermijn complicaties aangetoond. Het volgende stappenplan wordt aangeraden indien leefstijladviezen onvoldoende werkzaam zijn (NHG-Standaard 2013). Stap 1: starten met metformine (monotherapie). Stap 2: voeg een SU-derivaat toe, bij voorkeur gliclazide (tweevoudige therapie) Stap 3: voeg eenmaal per dag een avonddosering middellangwerkend NPH-insuline toe aan de orale bloedglucoseverlagende middelen (drievoudige therapie). Bij personen met frequent ernstige nachtelijke hypoglykemieën kan worden overgestapt op een langwerkend insuline analoog (insuline glargine, insuline detemir). Indien de glykemische instelling onvoldoende blijft, kan worden overgestapt op: tweemaal daags mix-insuline met een combinatie van een kort- en langwerkend insuline 6f een basaal-bolus regime met een snel/kortwerkend insuline v66r de hoofdmaaltijden gecombineerd met middellangwerkend Insuline voor de nacht. Pagina 7 van 19

56 DEFINITIEF canagliflozine (In okana ) 4 november 2014 Doc. 6 Indien niet wordt uitgekomen met één van bovenstaande middelen (metformine, een SU-derivaat, insuline) vanwege bijwerkingen of contra-indicaties, dan dienen eerst de andere twee genoemde middelen uit het stappenplan te worden ingezet. De overige bloedgiucoseverlagende middelen hebben slechts een plaats indien hiermee niet wordt uitgekomen. Canagliflozine als add-on therapie in combinatie met een SU-derivaat of in combinatie met metformine en een SU-derivaat kan dus alleen worden toegepast bij patiënten bij wie gebruik van resp. metformine en insuline op bezwaren stuit in verband met klinisch relevante bijwerkingen of contra-indicaties. Keuzeaspecten die hierbij een rol kunnen spelen zijn de mate van HbAlc daling, risico van hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, veiligheid op langere termijn en het kostenaspect. Voor de tweedelijnsbehandeling van DM2 zijn er geen behandelrichtlijnen. Diverse disciplines hebben een Landelijk Transmurale Afspraak (LTA) DM2 opgesteld voor doorverwijzing naar de tweede lijn van patiënten met DM2 die moeilijk zijn in te stellen. 4 Vergelijkende behandeling Deze beoordeling betreft, op verzoek van de registratiehouder, uitsluitend de uitbreiding van de nadere vergoedingsvoorwaarden met toepassing van canagliflozine als tweevoudige combinatietherapie met een SU-derivaat en als drievoudige combinatietherapie met metformine en een SU-derivaat. Bij een marginale toetsing vergelijken we ideatiter direct met een van de andere middelen uit het betreffende ciuster, in dit geval dapagliflozine. Omdat dit middel eveneens recent is geregistreerd, is het begrijpelijk dat er geen directe vergelijking tussen canagliflozine en dapagliflozine in onderzoeksverband heeft plaatsgevonden. Om die reden volstaat een indirecte vergelijking. Hierbij zullen de studies betrokken worden met canagliflozine (toegevoegd aan een SU-derivaat of toegevoegd aan metformine en een SU-derivaat) en de studies waarin dapagliflozine (toegevoegd aan een SU derivaat of toegevoegd aan metformine en een SU-derivaat) zijn vergeleken met placebo. Daarbij zullen we bekijken of deze studies wat betreft studieopzet en patiëntkarakteristieken indirect met elkaar vergeleken kunnen worden. Deze beoordeling betreft de toepassing van canagliflozine in tweevoudige orale combinatietherapie met een SU-derivaat en in drievoudige orale combinatietherapie met metformine en een SU-derivaat. De toepassing van dapagliflozine in tweevoudige orale combinatietherapie met een SU-derivaat en in drievoudige orale combinatietherapie met metformine en een SU-derivaat, is reeds eerder beoordeeld. Relevante uitkomstmaten Bij onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen ter behandeling van diabetes raadt de EMA (European Medicines Agency) het HbAlc gehalte in het bloed aan als maat voor de overall lange termijn b)oedglucosecontrole. Chronische hyperglykemie (verhoogde bloedglucosewaarde) is geassocieerd met een verhoogd risico op hart en vaatziekten. De verandering van HbAlc ten opzichte van placebo of een vergelijkende behandeling wordt geschikt bevonden als primair eindpunt in studies. Ook het aandeel van patiënten dat een absolute waarde van het HbAlc 7 en/of 6,5 % 53 en/of 48 mmol/mol) bereikt en/of behoudt moet bij de verschillende behandelgroepen worden bepaald. Tevens dient het lichaamsgewicht van patiënten gedocumenteerd te worden om veranderingen hierin op korte- en langetermijn te kunnen bepalen. Ook de afname van het aantal hypoglykemieën kan aanvullende informatie geven over de werkzaamheid. De EMA geeft verder aan dat therapeutische confirmatory trials gericht moeten zijn op het aantonen van onder andere non-inferioriteit van het nieuwe middel ten opzichte van de actieve vergelijkende behandeling, waarvan de effectiviteit al onderzocht is in goed ( 6 Pagina 8 van 19

57 DEFINITIEF 1 canaglifiozine (Invokana ) 1 4 november 2014 Doc. 6 opgezette trials. De duur van dergelijke studies moet minimaal zes maanden (24-26 weken) zijn. 2.2 Beoordeling gunstige en ongunstige effecten Een literatuuronderzoek is uitgevoerd in de bestanden van Medline op 27 oktober De volgende zoektermen zijn gebruikt: canagliflozine en clinical trial. Er zijn 19 publicaties gevonden. Alle relevante publicaties over canagliflozine waren opgenomen in het dossier van de fabrikant. Canagliflozine toegepast als tweevoudige therapie (SU) is onderzocht in de SU substudie van fase III studie D1A3008 (D1A3008-SU) Canagliflozine toegepast als drievoudige combinatietherapie (MET+SU) is onderzocht in de studie D1A3002 (CANTATA-MSU) Dapagliflozine toegepast als tweevoudige therapie (SU) is onderzocht in fase III studie D1690C. Dapagliflozine toegepast als drievoudige combinatietherapie (MET+SU) is onderzocht in fase III studie D1693C 2. Kenmerken van bovenstaande studies zijn opgenomen in tabellen 1 en 2. In tabel 3 zijn de overige bronnen die zijn betrokken bij de beoordeling weergegeven. Tabel 1. Klinische studies betrokken In de beoordeling van canagliflozine in combinatie met een SU-derivaat (tweevoudige therapie) le auteur/ Onderzoeksopzet PatIënten Interventie follow- beiangrijkst Kans op jaar van (level of evidence) Aantal Kenmerken en controle upduur e blas publicatie [ITT/PP] uitkomstma re ten EPAR gerandomiseerd 127 DM2 SU + CANA 18 wkn primair: Laag dubbelblind, historie van 100 mg HbAlc wk LUl.) placebo- hoog risico (n=42) en 18 gecontroleerd, op cv; 30 5U CANA secundair: (D1A3008 parallel groepen, jaar en 300 mg gewicht prespecified HbAlc (n=40) - % S U) substudy onvoldoend patiënten mflt-analyse e St) + PcB met gecontrolee (n=45) HbAlc<7% rd(7%en 10,S%) ondanks St) monotherap le Strojek, gerandomiseerd 592 DM2 en DAPA 2,5 mg primair: primair: Laag dubbelblind, HbAlc +GUM 4 mg 24 wkn HbAlc wk 2011 en placebo- onvoldoend (n=154) gecontroleerd (4- e DAPA 5 mg extensle armig), multicentre gecontrolee +GLIM 4 mg : 24 secundair: studie rd (7% en (n=142) wkn 1-IbAic wk (A2) lo%) op DAPA 10 mg 48 D1690C00005 GUM +GUM 4 mg (totaal: % patiënten (n151) 48 wkn) HbAlc <7% > 18 jaar PCB +GUM 4 gewicht milt-analyse mg (n=1l : piacebo MET: metformine cana: canagliflozlne DAPA: dapagilfiozine St): sulfonyiureumderivaat GUM: gilmeplrlde (SU-derIvaat) ca Pagina 9 van 19

58 -. 61jr) ;. % DEFINITIEF 1 canagliflozine (Invokana ) 1 4 november 2014 Doc. 6 Tabel 2. Klinische studies betrokken in de beoordeling van canagliflozine in combinatie met een SU derivaat en metformine (drievoudiae theraoie - 1 auteur/jaar Onder7aeksopzet Patiënten interventie en folie w-upduur belangrijkste Kans op bias centrale van publicatie (level of evidence) Aantal Kenmerken uitkomstmaten (refj fitf/ppj [- Drievoudige comblnatletherapie CANA+SU-derlvaat+MET..5. :.. Wilding, Gerandomiseerd, 469 DM2; MET+SU CAN Kern: Primair: laag 2013 dubbel-blind, jaar; HbAlc A 100 mg 26 wkn HbA1c 9 (D1A3002) placebo- 7 h tot (n=157) na 26 weken. CANTATA- gecontroleerd, 10,5% MET+SU+CAN Extensie: Secundair: MSU multicenter fase III ondanks A 300 mg 26 wkn tihbalc na 52 onderzoek. MET SU (n=156) weken; mitt therapie. MET+SU+PBQ (Totaal: % patiënten met D1A3002. (n=156) 52 wkn) HbAlc<7%; DAPA+SU derivaat+ MET -- ZZZE gewlcht; EMA Type 2 gerandomiseerd 216 DM2 en DAPA 10 mg primair: 24 wkn primair: dubbeiblind HbAlc +[SU+MET] variation placebo- onvoldoend (n=108) extensie: 28 HbA1C wk 24 Assessment gecontroleerd, e wkri Report parallelgroep gecontrolee PCB (geen secundair: multicentre studie rd (7,O% +[SU+MET] rapportage) patiënten (A2) en (n108) met HbAlc < D1693C ,5%) op 7% MET gewicht mttt-analyse mg+su (50% max. dosis) > l8jaar (gemldd. PCB : placebo MET: metformine CANA: canagliflozine DAPA : dapagliflozine SU: sulfonylureumderivaat Laag Tabel 3. Andere bronnen bij beoordeling dapagliflozine in combinatie met een SU derivaat(+met) titel [ref] uitgevende instantie.._ Guideline on the clinical investigation of EMA, Londen, 2012 medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. CPMP/EWP/1080/00 Rev. 1,6 NHG-standaard Diabetes mellitus Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht, 2013 type 2. Derde herzienin 3 FT-rappopagliflozine(Forxigf Zorginstituut Nederland, Diemen, 2014 SmPC Forxiga 14..A, Londen 2013 FT-rapport canalifiozine(invokana ) 2 1 Zorginstituut Nederland, Diernen, 2014 Pagina 10 van 19

59 Leeftijd Mannelijk 57% n.a. bfi &tf( Dapa 3-voudig patiëntkarakteristieken van de verschillende studies weergegeven. vergeleken kunnen worden. Hieronder in tabel 4 staan de belangrijkste baseline of deze studies wat betreft studieopzet en patiëntkarakteristieken indirect met elkaar Deze studies zullen bij de beoordeling betrokken worden, waarbij we zullen bekijken Tweevoudige theradie placebo werd bereikt (resp en -0.83) ligt iets hoger dan de daling die met dapagliflozine 5 en 10 mg ten opzichte van placebo werd bereikt (resp en indirecte vergelijking gaat. De baselinewaarde van het HbAlc was in de canagliflozinepopulatie (8.36) hoger dan in de dapagliflozinepopulatie (8.11). dapagliflozinestudie (85.9 kg versus 83.7 kg). grotendeels vergelijkbaar met de gunstige effecten van dapagliflozine (tweevoudige -0.68). De interpretatie van dit verschil wordt bemoeilijk doordat het om een therapie). uitkomstmaat HbA1c t.o.v. baseline dan in de dapagliflozinestudie (+0.04 te verklaren door het hogere startgewicht van de patiënten in de versus -0.13), wat dit verschil ook zou kunnen verklaren. Ook scoorde de placebogroep in de canagliflozinestudie slechter op de De gunstige effecten van canagliflozine (met SU) als tweevoudige therapie zijn weergegeven. AHbA1c, percentage patiënten met een HbAlc kleiner dan 7 en gewicht zijn In tabellen 5 en 6 zijn de belangrijkste resultaten weergegeven van de studies Gunstige effecten drievoudige therapie zijn toegepast. De resultaten op de relevante uitkomstmaten waarbij canagliflozine en dapagliflozine respectievelijk als tweevoudige therapie en betrokken onderzoeken. Duur DM Gewicht (kg) Tabel 4: OverzIcht van de belangrijkste baselinekarakteristieken van de bij de beoordeling geslacht DEFINITIEF 1 canagiiflozne (Invokana ) { 4 november 2014 Doc. 6 1-IbAic De daling in HbAlc die met canagliflozine 100 mg en 300 mg in vergelijking met De dapagliflozinegroepen laten een grotere afname in gewicht zien. Dit is mogelijk Pagina 11 van 19

60 DEFINmEF 1 canagliflozine (Invokana ) 1 4 november 2014 Doc Tabel 5. Gunstige effecten in placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek met canagliflozine of dapagliflozine, in tweevoudige combinatie met SU bij patiënten met DM2 1 auteur en Interventi Studiedu 1HbA1c AHbA1c (%) % HbAlc <7% 11 gewicht jaar van e ur (%) t.o.v. t.o.v. PCB (p-waarde) t;ô.v. publiëatie (primair baseline (95% CI) pcb [ref] eindpunt ) EPAR SU + CANA 18 wkn kg (p=0.557) 1qQg SU + CANA 18 wkn kg (p=0.014). - SU + PCB 18 wkn Strojek SU+DAPA S 24 wkn (-0.67; kg (-1.47;- mg 0.32) 0.21) (p=0.0091) SU+DAPA 24 wkn -0,82-0,68 (-0,86; kg (-2.17; - 10 mg 0,51) 0.92) (p<0,o01).ip.<..p SU+PCB 24 wkn -0, ) SU: SU-derivaat CANA: canagliflozne DAPA: dapagliflozine PC6 : placebo CI : betrouwbaarheicisinterval Drievoudige therapie De gunstige effecten van canagliflozine als drievoudige therapie (i.c.m. MET + SU) zijn grotendeels vergelijkbaar met de gunstige effecten van dapagliflozine (i.c.m. MET + SU). De HbAlc daling (in vergelijking met placebo) is voor canagliflozine 100 mg en dapagliflozine 10 mg vergelijkbaar (resp en -0.69). Met canagliflozine 300 mg treedt een iets grotere daling van het HbAlc gehalte (t.o.v. placebo) op (-0.92) in vergelijking met dapagliflozine 10 mg. Bij deze studies liggen de HbAlc-baselinewaardes minder ver uit elkaar (canagliflozine 8.1 en dapagliflozine 8.16) en ook de placebogroepen in beide studies laten een vergelijkbare afname zien van het HbAlc gehalte ten opzichte van baseline. In de dapagliflozinegroep treedt een iets grotere afname van het gewicht op dan in de met canagliflozine 100 mg en 300 mg behandelde patiënten (-2.07 kg versus resp kg en -1.7), echter in dit geval kende de dapagliflozinestudie een lagere baselinewaarde (89.3 kg versus 92.8 kg). Het aantal patiënten met een HbAlc kleiner dan 7% ligt in de canagliflozinegroepen aanmerkelijk hoger dan in de dapagliflozinegroep. Dit is mogelijk te verklaren door het hoge aantal patiënten (50%) dat aan het begin van de canagliflozinestudie een HbAlc-waarde hadden kleiner dan 8%. Deze informatie is niet beschikbaar over de patiënten die deel uit hebben gemaakt van de dapagliflozinestudie. Pagina 12 van 19

61 _. - (pspfl DEFINITIEF 1 canagifiozine (Invokana) 4 november 2014 Doc. 6 Tabel 6. Gunstige effecten in placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek met canagliflozine of dapagliflozine, In drievoudige combinatie met MET + SU bij patiënten met DM2 ie auteur en Interventie Studseduur AHbA1c (%) HbA1c (%) Lo v % HbAic <7% 11 gewicht jaar van (primair t o v PCB (p-waarde) publicatie (rfj eindpunt) baseilne (95% CI) to pcb Wilding 2013 CANA 100 mg + 26 wkn (-0.90; -0.52) kg (p<o.001) (p<o.po1) CANA 300 mg + 26 wkn (-1.11; -0.73) kg (p.< PCB + MET + SU 26 wkn EMA DAPA 10 mg + 24 wkn (-0.89; -0.49) 31.8 MET + SU (p<o.000l) (p<0.0001) (- 2.79; -1.35).. PCB + MET +SU 24 wkn SU: SU-derivaat CANA: canagliflozine DAPA: dapagliflozine PC8 : placebo CI : betrouwbaarheidsinterval Discussie Het was alleen mogelijk canagliflozine indirect te vergelijken met dapagliflozine. Indirecte vergelijken bij de toepassing als tweevoudige therapie werd enigszins bemoeilijkt door verschillen in inclusiecriteria, studieopzet en baseline karakteristieken van patiënten tussen de studies. De studies waarbij de drievoudige therapie is onderzocht waren zowel qua patiëntkarakteristieken als opzet beter vergelijkbaar. De studies naar de tweevoudige therapie verschilden op de volgende punten: * In de studie waarbij canagliflozine werd onderzocht, werden alleen patiënten geïncludeerd met een historie van hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen. Dit was echter geen inclusiecriterium bij de studie van dapagliflozine. * De studie met canagliflozine slechts 18 weken duurde, zes weken korter dan de studie met dapagliflozine. * De baselinekarakteristieken van leeftijd, geslacht, HbAlc-gehalte, gewicht en duur van DM2 verschilden enigszins van elkaar. Door deze verschillen neemt de onzekerheid voor wat betreft de vergelijkbaarheid van canagliflozine en dapagliflozine als tweevoudige therapie toe. De beperkte duur van de studies (zowel dapagliflozine als canagliflozine) maakt het niet mogelijk om uitspraken te doen over lange termijn effecten van het geneesmiddel op harde uitkomstmaten, zoals cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Ondanks bovenstaande punten bestaat er voldoende vertrouwen in de conclusie dat de gunstige effecten van canagliflozine overeenkomen met dapagliflozine voor zowel de tweevoudige (i.c.m. SU) als de drievoudige combinatietherapie (i.c.m. SU + MET). Daarbij is meegewogen dat in alle studies die met canagliflozine zijn uitgevoerd in combinatietherapie een consistente verlaging van het HbAlc gehalte wordt gevonden ten opzichte van placebo in de range van -0,57% tot -0,74% met de 100 mg dosering en met -0,70% tot -0,92% met de 300 mg dosering 7. Ongunstige effecten De ongunstige effecten van canagliflozine zijn bepaald op basis van een gepoolde analyse (n=2313) van vier placebogecontroleerde fase III studies (D1A3005, D1A3006, D1A3002 en D1A3012). 7 De totale incidentie van bijwerkingen bij patiënten die zijn behandeld met canagliflozine was vergelijkbaar met de incidentie van bijwerkingen in de placebo-arm. Kenmerkend voor het bijwerkingenprofiel van canagliflozine zijn genitale infecties, urineweginfecties en hypoglykemie. Bij Pagina 13 van 19

62 hypoglykemie, maar bij combinatie van canagliflozine met insuline of een SU op het ontstaan van hypoglykemleën sterk toe. Het veiligheidsprofiel van canagliflozine komt overeen met dat van dapagliflozine: het type, de ernst en de - urineweginfecties - Dorst werkingsmechanisme van canagliflozine geeft geen aanleiding tot het optreden van treedt vulvovaginale candidiasis op. Bij mannen doet zich vaak balanitis voor. Het ongeveer 10% van de vrouwen die een behandeling ondergaan met canaglit9ozine derivaat, geneesmiddelen die hypoglykemie kunnen veroorzaken, neemt het risico frequenties van de gemelde bijwerkingen zijn vergelijkbaar voor beide gunstige of ongunstige effecten zijn tussen canagliflozine en dapagliflozine als tweevoudige (i.c.m. SU-derivaat) en drievoudige (i.c.m. SU+ MET) combinatietherapie. stoppenmedabe Zeer vaak( 1/10): - 4 Tabel 7. Ongunstige effecten van canagliflozine en dapagliflozine geneesmiddelen. In tabel 7 staan de meest frequent gemelde bijwerkingen voor DEFINITIEF 1 canagliflozine (Invokana ) j 4 november 2014 Doc. 6 canagliflozine en dapagliflozine vermeld. Op basis van bovenstaande bevindingen kunnen de ongunstige effecten van canagliflozine en dapagliflozine als vergelijkbaar worden beschouwd. canagliflozine dapagliflozine Meest frequent Vaak (1-10%): Vaak (1-10%): - Balanitis of of balanoposthftis - Vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale - Polyurle of pollakisurie infecties - Verstopping - Urineweginfecties - Rugpijn - Misselijkheid - Dys- en polyurie Verhoogd hematocriet - Hypoglykemie (bij gebruik met SU- Zeer vaak( 1/10): derivaat of insuline Hypoglykemie (bij -Vulvovaginitis gebruik met SU-derivaat Ernstig Tot nu toe niet bekend Leidend tot 3,6 4,0% Conclusie: Geconcludeerd kan worden dat er geen klinisch relevante verschillen in Pagina 14 van 19

63 DEFINITIEF 1 canagliflozine (Invokana ) 1 4 november 2014 Doe. 6 3 Conclusie Op grond van bovenstaande adviseren wij de vergoedingsvoorwaarden zoals opgenomen in bijlage 2 met betrekking tot canagliflozine (Invokana ) uit te breiden met de toepassing van canagliflozine in tweevoudige en drievoudige combinaties met respectievelijk SU-derivaat en de combinatie met metformine en een SU-derivaat. Dit betekent dat de vergoedingsvoorwaarden van canagliflozine gelijk kunnen worden gesteld aan de vergoedingsvoorwaarden zoals die reeds van toepassing zijn op dapagliflozine. Pagina 15 van 19

64 DEFINITIEF canagliflozine (Invokana ) 4 november 2014 Doc. 6 5 Literatuur 1 SmPC Invokana EMA Londen, Invokana/canagliflozine+%28lnvokaria /a29.pdf 3 Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts en Wetensch. 2013;56(10): Slulter AC, Van Wijland ii, Arntzenius AB et ai, Landelijke transmurale afpsraak Diabetes meiiitus type 2. Huisarts Wet 2012; 55; S1-S12. 5 Famiacotherapeutisch rapport dapagliflozlne (Forxiga4) vooir behandeling van volwassenen met diabetes mellitus type 2 In 2-voudige orale combinatie met SU-derivaat of 3-voudige oraie combinatie met metforrnine en SU-derivaat. Zorginstituut Nederland, Diemen EMA Guideline on ciinicai investigatlori of medicinal products In the treatment er prevention of diabetes meilitus. CPMP/EWP/1080/00 Rev.1. November European Assessment Report Invokana: 19 september Procedure No. EMEA/H/C/002649/ Fuicher G, Matthews D, Perkovic V, et al. Canagliflozin in subjects with type 2 diabetes mellitus inadeguately controlied on sulfonylurea monotherapy: a CANVAS substudy. Diabetes 2013;62(S1):A292 (Abstract 1124-P) 9 Wiiding JPI-i, Charpentier G, Hollander P et al. Efficacy and safety of canagliflozine In patients with type 2 diabetes meliltus Inadequately controlled with metfomiin and sulphonylurea: a randomised trial. Int) Clin Pract 2013; 36: Strojek K, Yoon KH, Hruba V, et al. Effect of dapagliflozin In patients with type 2 diabetes who have inadequate q!ycaemlc control with gilmepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controiled trlal. Diabetes Obes Metab 2011;13: Strojek 1<, Voon KH, Hruba V, et al. Dapagliflozin added to glimepiride In patlents wlth type 2 diabetes mellitus Sustains glycemic control and welght loss over 48 weeks: a randomized double-blind parallel-group, placebo-controlled trial. Diabetes Ther 2014;5: Rapporteur type II variatlon asessment report Forxiga: procedure no. EMEAJH/C/2322/11J Farniacotherapeutisch rapport dapagliflozine (Forxiga ) vooir behandeling van volwassenen met diabetes meliltus type 2 In 2-voudige orale combinatie met DU-derivaat of 3-voudige orale combinatie met metformine en SU-derlvaat. Zorginstituut Nederland, Diemen SmPC Forxlga EMA Londen, Product_Information/human/002322/WC pdf. Pagina 19 van 19

65 Doc. 6. i ostnl. Port betaa d Port Payé Pays-Bas WEL ZL3: - 5 NOV, 2UV SCANHL

66 Zorginstituut Nederland Doc. 6

67 WELZLfl)1 Doc nov, Zorginstituut Nederland > Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen Zorginstituut Nederland Pakket Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Eekholt XH Diemen Postbus Postbus EJ DEN HAAG 1110 AH Diemen Info@zinl.nl T +31 (0) contactpersoon mw. JE. de Boer T +31 (0) Datum 20 november 2014 Onze referentle Betreft GVS rapport 14/25 empagliflozine (Jardiance ) Uw kenmerk Farma Geachte mevrouw Schippers, In uw brief van 14 november 2014 heeft u Zorginstituut Nederland verzocht een beoordeling uit te voeren over de vraag of de bijlage 2 voorwaarden van het middel empagliflozine (Jardiance ) kunnen worden uitgebreid met de drievoudige combinatietherapie. Het Zorginstituut heeft de inhoudelijke beoordeling, middels een marginale toetsing, inmiddels afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het GVSrapport dat als bijlage is toegevoegd. Empagliflozine behoort tot de farmacotherapeutische groep van SGLT2-remmers (sodium glucose co-transporter 2-remmers). Het is beschikbaar als tablet 10 mg en 25 mg. Het Is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) om de bloedglucoseregulatie te verbeteren in monotherapie en in combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen, indien samen met dieet en Iichaamsbeweging geen adequate bloedglucoseregulatie wordt verkregen. Empagliflozine is reeds op bijlage 1A geplaatst in cluster OA1OBXAO V, tezamen met canagliflozine en dapagliflozine (zie GVS rapport 14/18; empagliflozine (Jardiance )). De vergoeding is op dit moment beperkt tot de toepassing als tweevoudige therapie in combinatie met metformine. De fabrikant vraagt nu uitbreiding aan van de vergoedingsvoorwaarden voor empagliflozine, overeenkomstig dle reeds geldt voor dapagliflozine en canagliflozine, namelijk met drievoudige combinatietherapie met metformine (MET) en een sulfonylureumderivaat (SU). Uitkomst beoordeling Geconcludeerd is dat er geen klinisch relevante verschillen in gunstige of ongunstige effecten tussen empagliflozine en dapagliflozine zijn als drievoudige (i.c.m. SU+ MET) combinatietherapie. Op grond hiervan adviseren wij u de vergoedingsvoorwaarden zoals opgenomen in bijlage 2 met betrekking tot empagliflozine (Jardiance ) uit te breiden voor de drievoudige combinatietherapie. Pagina 1 van 2

68 Doc. 7 Voorwaarde Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet Pakket behandeld kan worden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruikt en dit middel gebruikt als een tweevoudige combinatie met metformine of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat Hoogachtend, Zorginstituut Nederland 20november2014 Onze referentie Mw. mr. M. van der Veen-Helder Programmamanager Pakket Pagina 2 van 2

69 Doc. 7 Zorginstituut Nederland GVS-rapport 14/25 empagliflozine (Jardiance ) uitbreiding aanvullende vergoedingsvoorwaarden Datum 20 november 2014 Status definitief

70 DEFINITIEF empagliflozine (Jardiance ) 1 20 november 2014 Doc. 7 Colofon Voignummer Contactpersoon Afdeling Dr. M.G. van der Graaff +31 (0) Pakket Pagina 1 van 15

71 DEFINITIEF empagliflozine ()ardiance ) 1 20 november 2014 Doc. 7 Inhoud Colofon 1 1 Inleiding Empagliflozine (Jardiance ) Voorstel fabrikant opname GVS 5 2 Beoordeling uitbreiding nadere voorwaarden Inleiding Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Inieiding Klinische relevante verschillen in eigenschappen Gunstige effecten S Ongunstige effecten li Conclusie Conclusie uitbreiding nadere voorwaarden 12 3 Literatuur 13 Pagina 3 van 15

72 In de brief van 14 november 2014 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Zorginstituut Nederland een inhoudelijke toetsing ui te voeren over het geneesmiddel empagliflozine Jardiance ). Inleiding Samenstelling 1.1 Empagliflozine (Jardiance ) DEFINITIEF 1 empagliflozine (Jardiance ) 20 november 2014 Doc mg filmomhulde tabletten Behandeling van diabetes mellitus type 2 om de bloedgiucoseregulatie te Monotherapie Als dieet en lichaamsbeweging alleen geen adequate bloedglucoseregulatie geven bij Aanvullende combinatietheraie In combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen inclusief insuline, Dosering 10 mg ldd; bij patiënten die 10 mg ldd verdragen en die een egfr 60 Empagliflozine, canagliflozine en dapagliflozine zijn beide opgenomen in het cluster OA1OBXAO V. In eerste instantie was vergoeding van de drie middelen beperkt tot de toepassing als tweevoudige therapie in combinatie met metformine. Voor dapagliflozine zijn per 1 augustus 2014 de vergoedingsvoorwaarden uitgebreid met de toepassing als tweevoudige combinatietherapie met een sulfonylureum (SU) met dapagliflozine voor de drievoudige orale combinatietherapie. Het voorstel van de fabrikant is om de bijlage 2 voorwaarden uit te breiden met de drievoudige Pagina 5 van 15 derivaat en als drievoudige combinatietherapie met metformine + SU-derivaat. De fabrikant van empagliflozine stelt dat empagliflozine ook onderling vervangbaar is combinatietherapie met metformine + SU-derivaat. L2 Voorstel fabrikant opname GVS de dosis worden verhoogd naar 25 mg ldd. mi/min/1,73 m2 hebben en bij wie een strakkere bloedglucoseregulatie nodig is, kan intolerantie. bloedglucoseregulatie geven). Geregistreerde indicatie verbeteren bij volwassenen: patiënten voor wie het gebruik van metformine niet geschikt geacht wordt vanwege wanneer deze, samen met dieet en lichaamsbeweging, geen adequate t

73 DEFINTTIEF 1 empagbflozine ardiance ) 1 20 november 2014 Doc. 7 2 Beoordeling uitbreiding nadere voorwaarden 2.1. Inleiding Al eerder is vastgesteld dat empagliflozine bij de belangrijkste indicatie (in combinatie met metformine) onderling vervangbaar is met dapagliflozine (GVS rapport 14/18 empagliflozine (Jardiance ) op basis van de criteria van onderlinge vervangbaarheid. Om die reden is dit rapport beperkt tot een toetsing van de vraag of de nadere voorwaarden van empagliflozine kunnen worden uitgebreid. 2, Empagliflozine is op basis van de hoofdindicatie, tweevoudige therapie in combinatie met metformine, reeds opgenomen op bijlage 1A in het cluster OA1OBXAO V samen met de andere beschikbare SGLT2-remmer (sodium glucose co-transporter 2- remmer), te weten dapagliflozine (Forxiga ) en canagliflozine (lnvokana ). In dit rapport zal worden onderzocht of empagliflozine in aanmerking komt voor de uitbreiding van de nadere vergoedingsvoorwaarden, als toepassing in drievoudige combinatietheraple met metformine en een SU-derivaat. De aanvraag zal via een marginale toetsing worden afgehandeld. Behandeling volgens richtlijnen Bij de behandeling van DM2 wordt met orale bloedglucoseverlagende middelen in principe pas gestart indien met voedingsadviezen, met name gericht op gewichtsreductie, en stimulering van de lichamelijke activiteit, na drie maanden de streefwaarden voor de bloedgiucosespiegels niet worden bereikt.fout! Bladwijzer niet gedefinleerd. De volgende (groepen) middelen zijn beschikbaar: oraal: metformine, SU-derivaten, acarbose, repaglinide, pioglitazon, DPP-4 remmers (sitagliptine, linagliptine, vildagliptine, saxagliptine en alogliptine) en de SGLT2 remmer dapagliflozine, canagliflozine en empagliflozine. subcutaan: insuline, GLP-1 receptor agonisten (exenatide, liraglutide, lixisenatide) Alleen voor de SU-derivaten, metformine en insuline is een vermindering van (met name microvasculaire) langetermijn complicaties aangetoond. Het volgende stappenplan wordt aangeraden indien leefstijladviezen onvoldoende werkzaam zijn (NHG-standaard 2O13). Stal) 1: starten met metformine (monotherapie). Stal) 2: voeg een SU-derivaat toe, bij voorkeur gliclazide (tweevoudige therapie) Stao 3: voeg eenmaal per dag een avonddosering middellangwerkend NPH-insuline toe aan de orale bloedglucoseverlagende middelen (drievoudige therapie). Bij personen met frequent ernstige nachtelijke hypoglykemieën kan worden overgestapt op een langwerkend insuline analoog (insûline glargine, insuline detemir). Indien de glykemische instelling onvoldoende blijft, kan worden overgestapt op: tweemaal daags mix-insuline met een combinatie van een kort- en langwerkend insuline 6f een basaal-bolus regime met een snel/kortwerkend insuline v66r de hoofdmaaltijden gecombineerd met middellangwerkend insuline voor de nacht. Pagina 6 van 15

74 DEFINITIEF 1 empagliflozine (Jardiance ) 20 november 2014 Doc. 7 Indien niet wordt uitgekomen met één van bovenstaande middelen (metformine, een SU-derivaat, insuline) vanwege bijwerkingen of contra-indicaties, dan dienen eerst de andere twee genoemde middelen uit het stappenplan te worden ingezet. De overige bloedglucoseverlagende middelen hebben slechts een plaats indien hiermee niet wordt uitgekomen. 3 Empagliflozine als add-on therapie in combinatie met metformine en een SU derivaat kan dus alleen worden toegepast bij patiënten bij wie gebruik van insuline op bezwaren stuit in verband met klinisch relevante bijwerkingen of contra indicaties. Keuzeaspecten die hierbij een rol kunnen spelen zijn de mate van HbAlc daling, risico van hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, veiligheid op langere termijn en het kostenaspect. Voor de tweedelijnsbehandeling van DM2 zijn er geen behandelrichtlijnen. Diverse disciplines hebben een Landelijk Transmurale Afspraak (LTA) DM2 opgesteld voor doorverwijzing naar de tweede lijn van patiënten met DM2 die moeilijk zijn in te stellen. 4 Vergelijkende behandeling Deze beoordeling betreft de uitbreiding van de nadere vergoedingsvoorwaarden met toepassing van empagliflozine als drievoudige combinatietherapie met metformine en een SU-derivaat. Bij een marginale toetsing vergelijken we idealiter direct met een van de andere middelen uit het betreffende cluster, in dit geval dapagliflozine. Omdat dit middel eveneens recent is geregistreerd, is het begrijpelijk dat er geen directe vergelijking tussen empagliflozine en dapagliflozine in onderzoeksverband heeft plaatsgevonden. Om die reden volstaat een indirecte vergelijking. Hierbij zullen de studies betrokken worden met empagliflozine (toegevoegd aan metformine en een SU-derivaat) en de studies waarin dapagliflozine (toegevoegd aan metformine en een SU-derivaat) zijn vergeleken met placebo. Daarbij zullen we bekijken of deze studies wat betreft studieopzet en patiëntkarakteristieken indirect met elkaar vergeleken kunnen worden. Relevante uitkomstmaten Bij onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen ter behandeling van diabetes raadt de EMA (European Medicines Agency) het HbAlc gehalte in het bloed aan als maat voor de overall lange termijn bloedglucosecontrole. Chronische hyperglykemie (verhoogde bloedglucosewaarde) is geassocieerd met een verhoogd risico op hart en vaatziekten. De verandering van HbAlc ten opzichte van placebo of een vergelijkende behandeling wordt geschikt bevonden als primair eindpunt in studies. Ook het aandeel van patiënten dat een absolute waarde van het HbAlc 7 en/of 6,5 h ( 53 en/of 48 mmol/mol) bereikt en/of behoudt moet bij de verschillende behandelgroepen worden bepaald. Tevens dient het lichaamsgewicht van patiënten gedocumenteerd te worden om veranderingen hierin op korte en lange termijn te kunnen bepalen. Ook de afname van het aantal hypoglykemieën kan aanvullende informatie geven over de werkzaamheid. De EMA geeft verder aan dat therapeutische confirmatory trials gericht moeten zijn op het aantonen van onder andere non-inferioriteit van het nieuwe middel ten opzichte van de actieve vergelijkende behandeling, waarvan de effectiviteit al onderzocht is in goed opgezette trials. De duur van dergelijke studies moet minimaal zes maanden (24-26 weken) zijn Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Inleiding Omdat de middelen empagliflozine, canagliflozine en dapagliflozine reeds geclusterd zijn en deze marginale toetsing alleen een toets betreft van de uitbreiding van de Pagina 7 van 15

75 DEFINITIEF empagliflozine (Jardiance) l 20 november 2014 Doc. 7 nadere voorwaarden zijn de criteria die we normaal gesproken gebruiken voor de onderlinge vervangbaarheid Ingekort. De criteria gelijksoortig indicatiegebied, gelijke toedieningsweg, bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie, toepasbaarheid, gebruiksgemak en ervaring zijn reeds besproken in het GVS rapport 14/18 empagliflozine (Jardiance ). besteden aan de klinisch relevante verschillen in eigenschappen die van toepassing op de uitbreiding van de nadere voorwaarden. 2 We zullen hieronder dan ook alleen aandacht Klinische relevante verschillen in eigenschappen De weging van het criterium klinisch relevante verschillen in eigenschappen berust met name op een beoordeling van de gunstige en ongunstige effecten van empagliflozine ten opzichte van dapaglifiozine. Verschillen in de toepasbaarheid en het gebruiksgemak worden wel In de weging meegenomen maar hebben alleen een doorslaggevende rol indien dit tot een klinisch relevante verandering in (on)gunstige effecten leidt. Er zijn geen studies beschikbaar waarbij empagliflozine en dapagliflozine direct met elkaar zijn vergeleken bij de genoemde indicaties, dit is begrijpelijk gezien de vrijwel gelijktijdige ontwikkellng van beide middelen. In die gevallen volstaat een indirecte vergelijking waarbij de studies met empagliflozine (toegevoegd aan metformine een SU-derivaat) vergelijkbaar dienen te zijn met de studies waarin dapagliflozine (toegevoegd aan metformine en een SU-derivaat) zijn vergeleken met placebo. Een literatuuronderzoek is uitgevoerd in de bestanden van Medline op 29 oktober De volgende zoektermen zijn gebruikt: empagliflozine, dapagliflozine. Inclusie van artikelen gebeurde op basis van abstracts. Publicaties waarin empagliflozine in gerandomiseerde setting is onderzocht in combinatie met metformine en een SU derivaat bij patiënten met DM type 2, met relevante uitkomstmaten, zijn geïnciudeerd in de beoordeling. Er is 1 publicatie in de beoordeling geïncludeerd Gunstige effecten Empagliflozine toegepast als drievoudige therapie (EMPA+MET+SU) is onderzocht in de fase III studie EMPA-REG-METSU. Dapagliflozine toegepast als drievoudige combinatietherapie (DAPA+MET+SU) is onderzocht in fase III studie D1693C Kenmerken van bovenstaande studies zijn opgenomen in tabellen 1 en 2. In tabel 3 zijn de overige bronnen die zijn betrokken bij de beoordeling weergegeven. Tabel 1. klinische studies betrokken in de beoordeling van empagliflozine In combinatie met een SU-derivaat en metformine (drievoudige therapie) Onder-zoeksopzet Patiënten Inten/entie follow-upduur belangrijkste Kans auteur/jaar (level of Aantal Kenmerken en controle uitkomstmaten op van evldence) blas publicatie [flt/ppj [ref] i Hrlng, e EMPA-REG- METSU Gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo gecontroleerd, multicenter fase III onderzoek (A2). 669 DM2; 1B EMPA 10 mg 24 wkn Primair; jaar; BMI 45 + MET + SU HbA1c kg/m HbAlc 10 mg na 24 weken. tot n=226 Secundair: 10% lichaams ondanks EMPA 25 ma aewlcht na 24 2; 7% laag Pagina 8 van 15

76 . EMA,Londen DEFINITIEF 1 empagliflozine (Jardiance ) 1 20 november 2014 Doc. 7 mifl stabiele + MET + SU wk; MDG; % MET+SU n=218 patiënten met therapie en HbAlc < 7% bewegingspro- placebo + gramma. MET SU n = 225 open label EMPA 25 mg + MET + SU (alleen ptn HbAlc> 10} EMA Type 2 gerandorniseerd 216 DM2 en HbAlc DAPA 10 mg primair: 24 wkn primair: laag Variation dubbelblind onvoldoende [SU MET] Ê HbAlc wk 24 placebo- gecontroleerd (n=108) extensie: 28 wkn Assessment gecontroleerd, (7,0% en (geen Report, paralleigroep 10,5%) op MET PCB rapportage) secundair: multicentre studie 1500 mg+su +[SU+METJ.% patiënten (A2) (50 h max. (n=108) met HbAlc < D1693C00005 dosis) 7% > l8jaar - gewicht mitt-analyse (gemidd. 6ljr) PCB : placebo MET: metformine EMPA: empagilflozine DAPA : dapagliflozlne SU : sulfonylureumderivaat MDG: mean dally glucose (8pts bloedglucoseprofiel) Tabel 2. Andere bronnen bij beoordeling dapagliflozine in combinatie met een SU derivaat(+met) titel (ref] uitgevende instantie EPARçpgozine)ardiance j 7 EMA1Londen... SPC empagnflozh,e (ardia tçjl, EMA, Londen _._ - dapa4one(orxga ) 1. - EPA cai le (nvokana j EMA, Londen C canagliflozine vokana ) A,Lo nden - Guideilne on the clinical Investigation of medicinal products in the EMA, Londen treatment or prevention of diabetes mellitus CPMP/EWP/1080/00 Rev. i -a daard Diabetes me Uitus type 2 Derde NededandsHwsartsen. pp piiie tlardiance ) 2. - Lan Q Zorginstituut Nederland Diem24 Deze studies zullen bij de beoordeling betrokken worden, waarbij we zullen bekijken of deze studies wat betreft studieopzet en patiëntkarakteristieken indirect met elkaar vergeleken kunnen worden. In tabel 3 staan de belangrijkste baseline patiëntkarakteristieken van de verschillende studies weergegeven. Pagina 9 van 15

77 DEFINITIEF 1 empagliflozine (Jardiance ) 1 20 november 2014 Doc. 7 Tabel 3. Vergelijking baselinekarakteristieken fase fl1 studies empagliflozine en dapagliflozine (drievoudige therapie) Leeftijd (gem. jaren) Mannelijk geslacht (%) 51 n.a. HbAlc (%) 8,10 8,16 Gewicht (kg) 76,9 89,3 Duur DM2 n.a. 9,45 In tabel 4 zijn de belangrijkste resultaten weergegeven van de studies waarbij empagliflozirie en dapagliflozine als drievoudige combinatie zijn toegepast. De resultaten op de relevante uitkomstmaten HbA1c, percentage patiënten met een HbAlc kleiner dan 7% en verschil in lichaamsgewicht zijn weergegeven.. Tabel 4. Gunstige effecten in placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek met empagliflozine of dapagliflozine, in drievoudige combinatie met MET + SU bij patiënten met DM2 na 24 wk behandeling ie auterh Interventie AflbAlc (% & SD) 4HMlc (%) Lov. % HbAlc 7% awicht SE jaar V40 to baseilne PCB (p-waarde) to v publicatie (refj (95% BI), p pcb waarde Haring, 20136,7 EMPA 10 mg + -0,82 ± 0,05-0,64 (-0,77-26,3 (p<0,oo1-2,16 ± 0,15 MET + SU -0,51); < 0,001 t.o.v. placebo) (p<0,o01 t.o.v. EMPA 25 mg + -0,77 ± 0,05-0,59 (-0,73-32,2 (p<0,oo1-2,39 ± 0,16 MET + SU -0,46); < 0,001 t.o.v. placebo) (p<0,001 t.o.v placeo) - EPAR 89 paçebo PCB + MET + SU -0,17 ± 0,05 9,3 DAPA 10 mg + -0,86-0,69 (-0,89; - 31,8-2,07 (95% BI: MET + SU 0,49) (p<o,0001) (p<0,0001) -2,79; -1,35) PCB + MET +SU -0,17 11,1 SU: SU-derivaat EMPA: empagliflozine DAPA: dapagliflozine PCB : placebo BI: betrouwbaarheidsinterval MET: metformine -.iqlpq.) De gunstige effecten van empagliflozine als drievoudige therapie (i.c.m. MET SU) zijn grotendeels vergelijkbaar met de gunstige effecten van dapagliflozine (i.c.m. MET + SU). De HbAlc-daling ten opzichte van placebo is voor empagliflozine 10 mg -O,64% en voor dapagliflozine -O,69%. De afname ten opzichte van baseline van de placebogroepen in de empagliflozine en dapagliflozine was gelijk: -0,17%. De baselinewaarden van HbAlc voor empagliflozine waren daarbij iets lager (8,10%) dan bij dapagliflozine (8,16%). Het aantal patiënten dat na behandeling met empagliflozine 10 mg een HbAlc-waarde <7% had, is wel kleiner dan bij dapagliflozine (26% resp. 32%). Bij behandeling van 25 mg empagliflozine is dit percentage echter vergelijkbaar. Er is een opvallend verschil in baseline lichaamsgewicht: patiënten behandeld met empagliflozine waren gemiddeld 77 en patiënten behandeld met dapagliflozine waren gemiddeld 89 kg. De afname in lichaamsgewicht na 24 weken behandeling was echter vergelijkbaar (empagliflozine 10 mg: -2,16 kg en 25 mg -2,39 kg vs dapagliflozine -2,07 kg). De betrouwbaarheid van de vergelijking van empagliflozine en dapagliflozine als drievoudige therapie, in combinatie met met metformine en een SU-derivaat, is beperkt omdat de middelen indirect moeten worden vergeleken. Er zijn daarbij Pagina 10 van 15

78 verschillen in de baselinekarakteristieken, waarbij vooral het relatief lage worden opgemerkt dat de reductie in lichaamsgewicht ten opzichte van placebo in uitgangswaarde van HbAlc bij die patiënten iets lager dan bij de patiënten eenvoudiger of juist moeilijker is om glykemische controle te verkrijgen. Wel moet patiënten met een lager lichaamsgewicht met empagliflozine of dapagliflozine lichaamsgewicht van patiënten behandeld met empagliflozine opvalt. Ook is de behandeld met dapagliflozine: 8,10% resp. 8,16%. Het is niet duidelijk of het bij de veiligheid van EMPA te evalueren. In de vijf placebogecontroleerde studies van weken (1976 patiënten EMPA) was de totale incidentie bijwerkingen bij resp. 16% en 13% voor de 10 mg EMPA en 25 mg EMPA-groep. Vaak gemelde bijwerkingen zijn vaginale candidiasis, vulvovaginitis, balanitis en andere genitale insuline was gebruikt. In de studie met EMPA+MET+SU kwam hypoglykemie voor bij gemelde bijwerking was hypoglykemie wanneer er gelijktijdig een SU-derivaat of patiënten die EMPA kregen gelijk aan die bij placebopatiënten. De meest frequent Een totaal van patiënten met DM2 werd geïncludeerd in klinische studies om stoppen medicabe 3,2%(2 mgempa) Leidend tot 2,7 k (10 mg EMPA) pstg I2.I1u toe niet bekend met SU-derivaat of gebruik Zeer vaak( 1/10): Vaak (1-10%): (gegeneraliseerd) genitale infecties andere gerelateerde en vulvovaginitis, balanitis empagliflozine Tabel 5. Ongunstige effecten van empagliflozine en dapagliflozine Ongunstige effecten en dapagliflozine, beide als drievoudige combinatietherapie, gelijkwaardig is. Samengenomen kan worden geconcludeerd dat er voldoende vertrouwen is in de resultaten dat er geconcludeerd kan worden dat de effectiviteit van empagliflozine over lange termijn effecten van het geneesmiddel op harde uitkomstmaten, zoals cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. de relatief korte duur van de studies. Het is niet mogelijk om uitspraken te doen De interpretatie van de effectiviteit van beide middelen wordt verder beperkt door niet bekend. Toch lijkt het niet waarschijnlijk dat de verschillen in is dan bij dapagliflozine. De klinische relevantie van dit relatieve verschil is echter vergelijkbaar is tussen empagliflozine en dapagliflozine, wat gezien het verschil in baselinekarakteristieken de gevonden effecten voor een belangrijk deel kunnen baseline inhoudt dat de afname in lichaamsgewicht bij empagliflozine relatief groter verklaren. Hierbij speelt ook mee dat andere combinaties met empagliflozine tot vergelijkbare en robuuste effecten leidt op HbAlc als dapagliflozine. DEFINITIEF 1 empaghflozine (Jardiance ) j 20 november 2014 Doc. 7 - Vaginale - Urineweginfecties - Pruritis - Vaker plassen Meest frequent candidiasis Hypoglykemie (bij - Urineweginfecties - Rugpijn - Dys- - Verhoogd - Hypoglykemie (bij gebruik met SU Pagina 11 van 15 3,2% Tot nu toe niet bekend derivaat of insuline) Zeer vaak( 1/10): hematocriet en polyurie gerelateerde genitale Infecties -Vulvovaginitis, balanitis en Vaak (1-10%): 6 dapagllflozine 3 4

79 DEFINITIEF 1 empagiiflozne (Jardiance ) 1 20 november 2014 Doc. 7 infecties, urineweginfecties, pruritis en vaker plassen. Het veiligheidsprofiel van empagliflozine komt overeen met dat van dapagliflozine: het type, de ernst en de frequenties van de gemelde bijwerkingen zijn vergelijkbaar voor beide geneesmiddelen In tabel 5 staan de meest frequent gemelde bijwerkingen voor empagliflozine en dapagliflozine vermeld. Op basis van bovenstaande bevindingen kunnen de ongunstige effecten van empagliflozine en dapagliflozine als vergelijkbaar worden beschouwd Conclusie Geconcludeerd kan worden dat er geen klinisch relevante verschillen in gunstige of ongunstige effecten zijn tussen empagliflozine en dapagliflozine als drievoudige (i.c.m, SU+ MET) combinatietherapie. 2.3 Conclusie uitbreiding nadere voorwaarden Op grond van bovenstaande adviseren wij de vergoedingsvoorwaarden zoals opgenomen in bijlage 2 met betrekking tot empagliflozine (Jardiance ) uit te breiden voor de drievoudige combinatietherapie met metformine en een SU derivaat. De standaarddosis van empagliflozine is reeds vastgesteld op 10 mg per dag. Pagina 12 van 15

80 DEFINITIEF 1 empagliflozine (Jardîance ) 1 20 november 2014 Doc. 7 3 Literatuur 1. EMA. SPC empagliflozine ()ardiance) via http :// NL/document library/epar - Product Information/human/002677/WC pdf. 2. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch rapport empagliflozine (Jardiance) via htt:// www/documenten/oublicaties/cieneesmjddelbeoordeljngen/2014/ empagiiflozine-jardiance/1408-emagljflozjne-jardiance. 3. Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, et al. NHG-standaard diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56: Sluiter AC, Van Wijland J], Arntzenius AB, et al. Landelijke Transmurale Afspraak Diabetes Mellitus type 2. Huisarts Wet 2012;55:S EMA. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus via htt :// GB/document library/scientific guideline/ /WC pdf. 6. Haring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2013;36: EMA. EPAR empagliflozine (Jardiance) via htto:// GB/document librarv/epar - Public assessment report/human/002677/wc df. 8. EMA. Rapporteur type 2 variation assessment report Forxiga: procedure no. EMEA/H/C/2322/H/ ; 9. EMA. EPAR dapagliflozine (Forxiga) via htt :// GB/document librprv/epar - Public assessment report/human/002322/wc Ddf. 10. EMA. SPC dapagliflozine (Forxiga) via http :// NL/document librarv/epar - Product Information/human/002322/WC odf. 11. EMA. EPAR canagliflozine (Invokana) via htt:// NL/document library/epar - Product Information/human/002649/WC df. 12. EMA. SPC canagliflozine (Invokana) via http :// NL/document librprv/epar - Product Information/human/002649/WC pdf. 13. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch rapport dapagliflozine (Forxiga) via htto:// Pagina 13 van 15

81 DEFINITIEF 1 empagliflozine (Jardlance ) 1 20 november 2014 Doc. 7 www/clocumenten/dublicaties/geneesmiddelbeoordelingen/2013/1308- dapagliflozine-forxipa/1308-dadagliflozineforxiqa/dapacilitlozine+%2bforxiga%29.pdf. 14. Zorginstituut Nederland. GVS-rapport 14/15 dapagliflozine (Forxiga) via htt :// nl/binaries/contentfdoçuments/zinl www/documenten/dublicaties/geneesmiddelbeoordelinqen/2014/ dapaghflozjne-forxjga/1406-daoagliflozine-forxjpa. Pagina 14 van 15

82 sulfonylureumderivaten (gliclazide), en insuline, al dan niet in combinatie, de voorkeur. Stap 1 in de behandeling vormt metformine. De overige Behandeling van diabetes mellitus type 2 met bloedgiucoseverlagende middelen komt pas in aanmerking indien met voorlichting, educatie, aanpassing van de voeding en stimulering van lichaamsbeweging geen goede bloedglucoseregu)atie wordt bereikt. Bij de medicamenteuze behandeling hebben metformine, -J Voorstel voor een FK-advies horende bij de Regeling zorgverzekering. Aan de vergoeding van empagliflozine zijn voorwaarden verbonden, zie: Bijlage 2, Empagliflozine is voor de indicatie monotherapie en tweevoudige effectiviteit van empagliflozine op (diabetesgerelateerde) mortaliteit en morbiditeit. bioedglucoseverlagende middelen komen pas in aanmerking indien niet wordt uitgekomen met deze middelen van voorkeur, omdat hiervoor gegevens over een afname van diabetische complicaties ontbreken. Er is geen bewijs voor de combinatietherapie met een sulfonylureumderivaat nog niet beoordeeld. DEFINITIEF 1 empagliflozine (Jardiance ) 1 20 november 2014 Doc. 7 Pagina 15 van 15

83 Doc. ostn Port betaald Port Payé Pays- Bas VOL rjr rfl 2 1 T. 2014

84 Zorginstituut Nederland Doc. 7

85 Doc. 8 Zorginstituut Nederland > Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen VOLKSGEONDD.NFI I M i Zorginstituut Nederland Pakket Aan de minister van Volksgezondheid, t4pj 2O. Welzijn en Sport Eekholt XH Diemen Postbus SCANPLAZA Postbus EJ DEN HAAG 1110 AH Diemen lnstituutnederland.nl nfo@zlnl.nl T +31 (0) contactpersoon mw. JE. de Boer T +31 (0) Datum 13 maart 2015 Onze reterentie Betreft GVS rapport 15/04 dulaglutide (Trulicity ) Uw kenmerk RenK Geachte mevrouw Schippers, In uw brief van 9 februari 2015 heeft u Zorginstituut Nederland verzocht een marginale toetsing uit te voeren over de vergoedingsaanvraag voor het middel dulaglutide (Trulicity ). Het Zorginstituut heeft de inhoudelijke beoordeling inmiddels via een marginale toetsing afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het GVS-rapport dat als bijlage is toegevoegd. Dulaglutide behoort tot de farmacotherapeutische groep van de GLP-1- receptoragonisten, waarvan reeds drie vertegenwoordigers opgenomen zijn in het GVS. Hierdoor kan worden volstaan met een beperkte marginale toetsing. Dulaglutide is beschikbaar als oplossing voor injectie in voorgevulde pen. Elke pen bevat 0,75 mg of 1,5 mg dulaglutide in 0,5 ml oplossing. Het is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) om de bloedglucoseregulatie te verbeteren in monotherapie en in combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen, indien samen met dieet en lichaamsbeweging geen adequate bloedgiucoseregulatie wordt verkregen. Uitkomst beoordeling Dulaglutide kan op basis van de criteria van onderlinge vervangbaarheid als onderling vervangbaar met de overige GPL-1-agonisten worden beschouwd, die reeds zijn geplaatst op bijlage 1A in cluster OA1OBXAP, te weten exenatide, lixisenatide, liraglutide. De vergoeding van de GPL-1-agonisten is via bijlage 2 voorwaarden beperkt tot de toepassing als drievoudige therapie in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat. Advies Op grond hiervan adviseren wij u dulaglutide op te nemen op bijlage 1A in cluster OA1OBXAP met een standaarddosis van 0,21 mg. Aan de vergoeding dienen dezelfde bijlage 2 voorwaarden te worden gesteld als aan de overige GPL-1- receptoragonisten in dit cluster: Pagina 1 van 2

86 dosering, en die geen insuline gebruikt. Hoogachtend, Onze referentie de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximale 13 maart 2015 Datum m2, bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguteerd met Doc. 8 Progra ager Pakket - W. m. Vee elder Pagina 2 van 2 Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 en een BMI 35 kg/ Pakket Voorwaarde Zorginstituut Nederland

87 Doc. 8 Zorginstituut Nederland GVS-rapport 15/04 dulaglutide (Trulicity ) onderdeel van de beoordeling van geneesmiddelen voor plaatsing in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) Datum 12 maart 2015 Status Definitief

88 DEFINITIEF 1 dulaglutide (Truiicity ) 1 12 maart 2015 Doc. 8 Colofon Zaaknummer Voignummer Contactpersoon mevr. J. de Boer +31 (0) Afdehng Sector Zorg, afdeling Pakket Pagina 1 van 13

89 Doc. 8 4

90 1.2 Voorstel fabrikant opname GVS Dulagluticle (Trulicity ) 5 1 Inleiding 5 Colofon 1 Inhoud 5 Literatuur 13 4 Voorstel voor een FK-advies 11 3 Conclusie plaatsing in GVS Conclusie onderlinge vervangbaarheid Conclusie plaatsing op lijst 1A Gelijksoortig indicatiegebied Gelijke toedieningsweg Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Klinische relevante verschillen in eigenschappen 7 2 Beoordeling onderlinge vervangbaarheid Standaarddosis Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid 7 DEFINITIEF 1 duiaglutde (Trulicity ) 12 maart 2015 Doc Pagina 3 van 13

91 co d 0 q_ t4:jt..

92 DEFINITIEF dulaglutide (Trulicity ) 1 12 maart 2015 Doc. 8 Inleiding In de brief van 9 februari 2015 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Zorginstituut Nederland een inhoudelijke toetsing uit te voeren over het geneesmiddel dulaglutide (Trulicity ). 11 Dulaglutide (Trulicity ) Samenstelling Oplossing voor injectie in voorgevulde pen. Elke pen bevat 0,75 mg of 1,5 mg dulaglutide in 0,5 ml oplossing. Geregistreerde indicatie Behandeling van diabetes mellitus type 2 om de bloedglucoseregulatie te verbeteren bij volwassenen: Mo nothera Die Als dieet en lichaamsbeweging alleen geen adequate bloedglucoseregulatie geven bij patiënten voor wie het gebruik van metformine niet geschikt geacht wordt vanwege intolerantie of contra-indicaties. Aanvullende combinatietheraoie In combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen inclusief insuline, wanneer deze, samen met dieet en lichaamsbeweging, geen adequate bloedglucoseregulatie geven). Dosering Subcutaan in buik, dij of bovenarm. Monotherapie: 0,75 mg eenmaal per week. In combinatietherapie: 1,5 mg eenmaal per week, bij kwetsbare patiënten, zoals ouderen > 75 jaar, eventueel 0,75 mg eenmaal per week als begindosis. 1.2 Voorstel fabrikant opname GVS De fabrikant van dulaglutide (Trulicity ) stelt dat dulaglutide onderling vervangbaar is met de overige GLP-1-receptoragonisten, te weten exenatide, liraglutide en lixisenatide en daarom kan worden geplaatst op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering (Rzv), in het bestaande cluster OA1OBXAP V, samen met de andere genoemde middelen Pagina 5 van 13

93 DEFINITIEF 1 dulaglutide (Trulicityø) 1 12 maart 2015 Doc Pagina 6 van 13

94 DEFINITIEF dulaglutide (Trullcity ) 1 12 maart 2015 Doc. 8 2 Beoordeling onderlinge vervangbaarheid De fabrikant heeft een marginale toetsing aangevraagd voor opname van dulaglutide, een GLP-1-receptoragonist, in cluster OA1OBXAP op bijlage 1A van het GVS, waarin opgenomen de overige GLP-1-receptoragonisten. De fabrikant vraagt vergoeding aan voor de indicatie: een volwassene met diabetes mellitus type 2 en een BMI 35 kg/m bij wie de bloedgiucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximaal verdraagbare doseringen en die geen insuline gebruikt. Deze indicatie sluit aan bij de indicatie zoals verwoord in de vergoedingsvoorwaarde op bijlage 2 voor de overige genoemde GLP-1-receptoragonisten. 2, Er wordt voldaan aan het criterium voor marginale toetsing dat minstens drie producten in het cluster moeten zijn opgenomen. Volstaan kan worden met een beperkte marginale toetsing omdat dulaglutide een structuuranaloog is van de overige drie GLP-1 agonisten, te weten exenatide, liraglutide en lixisenatide, die reeds in dit cluster zijn opgenomen. 2.1 Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Gelijksoortig indicatiegebied De GLP-1-receptoragonisten zijn alle geïndiceerd voor toepassing bij de belangrijkste indicatie: een volwassene met diabetes mellitus type 2 bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximaal verdraagbare doseringen, als alternatief voor toevoeging van insuline. Conclusie: Er is sprake van een gelijksoortig indicatiegebied Gelijke toedieningsweg De GLP-1-receptoragonisten worden alle subcutaan toegediend. Conclusie: er is sprake van een gelijke toedieningsweg Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie De GLP-1-receptoragonisten zijn bestemd voor toepassing bij volwassenen. Conclusie: De genoemde geneesmiddelen zijn bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Klinische relevante verschillen in eigenschappen De weging van het criterium klinisch relevante verschillen in eigenschappen berust met name op een beoordeling van de gunstige en ongunstige effecten van dulaglutide ten opzichte van de middelen waarmee wordt vergeleken. Verschillen in de toepasbaarheid en het gebruiksgemak worden wel in de weging meegenomen maar hebben alleen een doorslaggevende rol indien dit tot een klinisch relevante verandering in (on)gunstige effecten leidt. Onderdeel van de registratie vormden vijf gerandomiseerde fase 3 studies, waarin Pagina 7 van 13

95 significant en consistent effect van dulaglutide op de bloedglucoseregulatie (met of zonder metformine). Het primaire eindpunt vormde de verandering in HbAlc gehalte tov de uitgangswaarde na 26 of 52 weken. registratie van bloedglucoseverlagende middelen. In deze studies werd een De studies zijn opgezet en uitgevoerd volgens de geldende richtlijnen voor ook in combinatie met overige orale bloedglucoseverlagende middelen of insuline dulaglutide is onderzocht als monotherapie (vs placebo of actieve behandeling) als Pagina 8 van 13 OA1OBXAP V, waarin opgenomen de overige GLP-1-receptoranaloga. Dulaglutide (Trulicity ) kan op bijlage 1A worden geplaatst in het cluster 2.4 Conclusie plaatsing op lijst 1A standaarddosis kan daarmee worden vastgesteld op 1,5 mg/7= 0,21 mg per dag. op basis van de registratie vastgesteld op 1,5 mg eenmaal per week. De (WHO). De aanbevolen dosering in combinatietherapie, de belangrijkste indicatie, is Er is nog geen DDD vastgesteld voor dulaglutide door de World Health Organisation 2.3 Standaarddosis het GVS cluster OA1OBXAP V, waarin opgenomen de overige GLP-1- receptoranaloga, te weten exenatide, liraglutide en lixisenatide. Dulaglutide (Trulicity ) is onderling vervangbaar met de andere geneesmiddelen In 2.2 Conclusie onderlinge vervangbaarheid Conclusie: Op basis van de gunstige en ongunstige effecten is er geen sprake van GLP-1-analoga. een klinisch relevant verschil in eigenschappen tussen dulaglutide en de overige eenmaal per week. GebruiksQemak Dulaglutide wordt eenmaal per week s.c. toegediend. De overige GLP-1 agonisten worden eveneens s.c. toegediend met een frequentie variërend van 1-2 x/dag tot toepasbaarheid. De GLP-1-agonisten, waaronder dulaglutide, hebben een vergelijkbare Toepasbaarheid pancreas en schildklier) van dulaglutide op langere termijn ontbreken. Gegevens over de effectiviteit (vermindering van complicaties) en veiligheid (bv op analoga. Bijwerkingen op het maagdarmkanaal, zoals misselijkheid, braken en voorkomende is hypoglykemie, vooral in combinatie met insuline of een sulfonylureumderivaat. diarree, komen het meest voor. Ernstige bijwerkingen treden zelden op, de meest Het bijwerkingenprofiel van dulaglutide komt overeen met die van de overige GPL1- GPL1-analoga. dulaglutide waren vergelijkbaar met die zijn gevonden in de studies met de overige gevonden. De verlagingen van het HbAlc gehalte die werden bereikt met DEFINITIEF 1 duagiutide (Trulicity ) 12 maart 2015 OC

96 DEFINITIEF 1 dulaglutide (TruIicfty) 1 12 maart 2015 Doc. 8 3 Conclusie plaatsing in GVS Op basis van een verkorte marginale toetsing kan worden geconcludeerd dat dulaglutide (Trulicity ) op bijlage 1A kan worden geplaatst in het cluster OA1OBXAP V, waarin opgenomen de overige GLP-1-receptoranaloga, te weten exenatide, liraglutide en lixisenatide. Als standaarddosis kan 0,21 mg worden aangehouden. Aan de vergoeding van de GLP-1-analoga zijn bijlage 2 voorwaarden verbonden Pagtna 9 van 13

97 DEFINITIEF 1 dulaglutide (Trulicity ) 12 maart 2015 Doc Pagina 10 van 13

98 DEFINITIEF 1 dulaglutide (Trulictty ) 12 maart 2015 Doc. 8 4 Voorstel voor een FK-advies Medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2 komt pas in aanmerking indien met voorlichting, educatie, aanpassing van de voeding en stimulering van lichaamsbeweging geen goede bloedglucoseregulatie wordt bereikt. Metformine is eerste keus bij de medicamenteuze behandeling. Bij onvoldoende resultaat hiermee, kan een kortwerkend sulfonylureumderivaat (voorkeur gliclazide) worden toegevoegd. De volgende stap is (toevoeging van) insulinetherapie. De toepassing van de overige bloedglucoseverlagende middelen komt pas in aanmerking indien gebruik van bovenstaande voorkeursmiddelen op bezwaren stuit Pagina 11 van 13

99 DEFINITIEF 1 dulaglutide (Trulicity ) 1 12 maart 2015 Doc Pagina 12 van 13

100 DEFINITIEF 1 dulagiutide (Truiicity ) 112 maart 2015 Doc. 8 5 Literatuur 1 EPAR dulaglutide (Trulicitiy ) 2 Summary of Product Characteristics dulaglutide (Trulicity ) Pagina 13 van 13

101 Port betaald Port Payé PaysBas 1 6 MAART 2015 Cf,N JZÇ

102 Zorginstituut Nederland Doc. 8

103 2500 EJ s GRAVENHAGE -iemen Postbus XH Diemen Welzijn en Sport Eekhoft 4 Aan de minister van Volksgezondheid, Pakket - Zorginstituut Nederland > Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen SCANPLA Zorginstituut Nederland 15JULI2015 Pagina 1 van 2 1-receptoragonisten in dit cluster: dienen dezelfde bijlage 2 voorwaarden te worden gesteld als aan de overige GPL OA1OBXAP met een standaarddosis van 5,7 mg per dag. Aan de vergoeding Op grond hiervan adviseren wij u albiglutide op te nemen op bijlage 1A in cluster Advies combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat. bijlage 2 voorwaarden beperkt tot de toepassing als drievoudige therapie in reeds zijn geplaatst op bijlage 1A in cluster OA1OBXAP, te weten dulaglutide, exenatide, lixisenatide, liraglutide. De vergoeding vah de GPL-1-agonisten is via onderling vervangbaar met de overige GPL-1-agonisten worden beschouwd, die Albiglutide kan op basis van de criteria van onderlinge vervangbaarheid als Uitkomst beoordeling van 40 mg per week, wat neerkomt op 5,7 mg per dag. tot 50 mg subcutaan per week. De WHO heeft een staridaarddosering vastgesteld verkregen. De dosering is 30 mg per week subcutaan, indien nodig te verhogen met dieet en lichaamsbeweging geen adequate bloedglucoseregulatie wordt en in combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen, indien samen mellitus type 2 (DM2) om de bloedglucoseregulatie te verbeteren in monotherapie Het is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met diabetes bevat 30 mg of 50 mg albiglutide in 0,5 ml oplossing. Albiglutide is beschikbaar als oplossing voor injectie in voorgevulde pen. Elke pen receptoragonisten, waarvan reeds vier vertegenwoordigers opgenomen zijn in het Albiglutide behoort tot de farmacotherapeutische groep van de GLP-1- overwegingen hierbij treft u aan in het GVS-rapport dat als bijlage is toegevoegd. inhoudelijke beoordeling inmiddels via een marginale toetsing afgerond. De verzocht een marginale toetsing uit te voeren over de vraag of albiglutide (Eperzan ) kan worden opgenomen in het GVS. Het Zorginstituut heeft de In uw brief van 10 juli 2015 (CIBG ) heeft u Zorginstituut Nederland GVS. Hierdoor kan worden volstaan met een beperkte marginale toetsing. Geachte mevrouw Schippers, Betreft GVS rapport 15/10: albiglutide (Eperzan ) Datum 14juli 2015 Onze referentie mw JE. de Boer Contactpersoon T +31 (0) T +31 (0) ineo@zini.ni VOLKSGEZONÛHr,D Doc. 9 WELZIJN EN SPORT

104 Doc. 9 Onze referentie dosering, en die geen insuline gebruikt. 14juli2015 de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximale m2, bij wie de bloedgiucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met Hoofd Pakket Mw. mr. M. van der Veen-Helder Hoogachtend, Pagina 2 van 2 Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 en een BMI 35 kg/ Pakket Voorwaarde Zorginstituut Nederland

105 Doe. 9 Zorginstituut Nederland GVS-rapport 15/10 albiglutide (Eperzan ) onderdeel van de beoordeling van geneesmiddelen voor plaatsing in het geneesmiddelenvergoed,ngssyst (GVS) Datum 14juli 2015 Status definitief

106 DEFINITIEF aibghitide (Eperzan ) 114 juli 2015 Doc. 9 Colofon Zaaknummer Volgnummer Contactpersoon mevr. 3. de Boer +31 (0) Afdeling Auteur Sector Zorg, afdeling Pakket mevr. P.K. Cheung PagIna 1 van 13

107 1.2 Voorstel fabrikant opname GVS Albiglutide (Eperzan ) 5 1 Inleiding 5 Colofon 1 Inhoud Pagina 3 van 13 5 Literatuur 13 4 Voorstel voor een FK-advies Conclusie plaatsing in GVS Standaarddosis Conclusie plaatsing op lijst 1A Conclusie onderlinge vervangbaarheid Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Gelijke toedieningsweg Klinische relevante verschillen in eigenschappen Gelijksoortig indicatiegebied Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid 7 2 Beoordeling onderlinge vervangbaarheid 7 DEFINITIEF 1 albigluticte (Eperzan ) 14juli 2015 Doe. 9

108 0 0 2 (0

109 uit te voeren over het geneesmiddel albiglutide (Eperzan ). Aanleiding hiervoor is Volksgezondheid, Welzijn en Sport Zorginstituut Nederland een inhoudelijke toetsing In de brief van 10 juli 2015 (CIBG ) verzoekt de minister van Inleiding Pagina 5 van 13 voor de GLP-1-receptoragonisten in dit cluster, ook van toepassing zijn voor albiglutide. vergoedingsrestricties (nadere voorwaarden op bijlage 2 van de Rzv) die gelden zorgverzekering (Rzv) in hetzelfde cluster. Verder gaat de fabrikant ervan uit dat de OA1OBXAP V en daarom kan worden geplaatst op bijlage 1A van de Regeling vervangbaar is met de GLP-1-receptoragonisten die zijn opgenomen in het cluster De fabrikant van albiglutide (Eperzan ) is van mening dat albiglutide onderling vooralsnog geen vergoeding gevraagd. Voor de monotherapie alsook de add-on therapie in combinatie met insuline wordt alleen albiglutide in combinatie met andere orale bloedglucoseverlagende middelen. De aanvraag voor vergoeding is beperkt tot de add-on combinatietherapie en dan 1.2 Voorstel fabrikant opname GVS naar 50 mg eenmaal per week. De dosering mag, op basis van individuele glykemische respons, worden verhoogd 30 mg eenmaal per week, subcutaan toegediend. Dosering insuline, wanneer deze, samen met een dieet en lichaamsbeweging, niet zorgen In combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen, inclusief basale Add-on combinatietherapie lichaamsbeweging alleen, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra Bij patiënten bij wie onvoldoende controle wordt bereikt door een dieet en controle te verbeteren, als: Monotherapie Behandeling van diabetes mellitus type 2 bij volwassenen om de glykemische indicaties of intolerantie. voor een adequate glykemische controle. Geregistreerde indicatie 30 mg of 50 mg albiglutide per 0,5 ml oplossing. Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Elke pen levert na reconstitutie Samenstelling 1.1. Albiglutide (Eperzan ) een verzoek van de fabrikant om dit middel te laten opnemen in het Geneesmiddelen Vergoeding Systeem (GVS). Het betreft een marginale toetsing. DEFINITIEF 1 alblg!utide (Eperzan ) 114 juli 20t5 OC

110 6. O

111 van het GVS. albiglutide, een GLP-1-receptoragonist, in cluster OA1OBXAP V op bijlage 1A (en 2) De fabrikant heeft een marginale toetsing aangevraagd voor opname van 2 Beoordeling onderlinge vervangbaarheid Pagina 7 van 13 met name op een beoordeling van de gunstige en ongunstige effecten van verandering in (on)guristige effecten leidt. maar hebben alleen een doorslaggevende rol indien dit tot een klinisch relevante de toepasbaarheid en het gebruiksgemak worden wel in de weging meegenomen albiglutide ten opzichte van de middelen waarmee wordt vergeleken. Verschillen in De weging van het criterium klinisch relevante verschillen in eigenschappen berust Klinische relevante verschillen in eigenschappen Gelijksoortig indicatiegebied belangrijkste indicatie: een volwassene met diabetes mellitus type 2 bij wie de leeftijdscategorie. van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximaal verdraagbare Conclusie: De genoemde geneesmiddelen zijn bestemd voor dezelfde De GLP-1-receptoragonisten zijn alle geïndiceerd voor toepassing bij de De GLP-1-receptoragonisten zijn bestemd voor toepassing bij volwassenen Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Conclusie: Er is sprake van een gelijksoortig indicatlegebied. Conclusie: er is sprake van een gelijke toedieningsweg. De GLP-1-receptoragonisten worden alle subcutaan toegediend Gelijke toedieningsweg doseringen, als alternatief voor toevoeging van insuline. bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie 2.1 Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid op bijlage 2 voor de overige genoemde GLP-1-receptoragonisten. Deze indicatie sluit aan bij de indicatie zoals verwoord in de vergoedingsvoorwaarde gebruikt. sulfonylureumderivaat in de maximaal verdraagbare doseringen en die geen insuline onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie van metformine en een mellitus type 2 en een BMI 35 kg/m 2, bij wie de bloedglucosewaarden De fabrikant vraagt vergoeding aan voor de indicatie: een volwassene met diabetes zijn opgenomen. overige vier GLP-1 receptoragonisten, te weten dulaglutide (Trulicity ), exenatide beperkte marginale toetsing omdat albiglutide een structuuranaloog is van de (Byetta ), liraglutide (Victoza ) en lixisenatide (Lyxumia ), die reeds in dit cluster producten in het cluster moeten zijn opgenomen. Volstaan kan worden met een Er wordt voldaan aan het criterium voor marginale toetsing dat minstens drie DEFINITIEF aibigutide (Eperzan ) 1 14 jui 2015 Doc. 9

112 HbAlc gehalte t.o.v. de uitgangswaarde na 32, 52 of 156 weken. middelen). Het primaire eindpunt van de fase III studies vormde de verandering in middelen of in combinatie met insuline (in aanwezigheid van andere orale twee fase II b studies, waarin albiglutide is onderzocht als monotherapie (ten Onderdeel van de registratie vormden acht gerandomiseerde fase III studies en opzichte van placebo), in combinatie met andere orale bloedglucoseverlagende Pagina 8 van 13 1 http :// OA1OBXAP V, waarin opgenomen de overige GLP-1-receptoranaloga. Albiglutide (Eperzan ) kan op bijlage 1A worden geplaatst in het cluster 2.4 Conclusie plaatsing op lijst 1.A mg per dag. 1. De standaarddosis kan daarmee worden vastgesteld op 40 mg/7= 5,7 vastgesteld Organisation (WHO) heeft voor albiglutide een DDD van 40 mg eenmaal per week nodig mag het verhoogd worden tot 50 mg eenmaal per week. De World Health De aanbevolen dosering in de registratietekst is 30 mg eenmaal per week, indien 2.2 Conclusie onderlinge vervangbaarheid 2.3 Standaarddosis te weten dulaglutide, exenatide, liraglutide en lixisenatide. het GVS cluster OA1OBXAP V, waarin opgenomen de overige GLP-1-receptoranaloga, Albiglutide (Eperzan ) is onderling vervangbaar met de andere geneesmiddelen in een klinisch relevant verschil In eigenschappen tussen albiglutide en de overige GLP 1-analoga. Conclusie: Op basis van de gunstige en ongunstige effecten is er geen sprake van eenmaal per week. worden eveneens s.c. toegediend met een frequentie variërend van 1-2 x/dag tot Albiglutide wordt eenmaal per week s.c. toegediend. De overige GLP-1 agonisten Gebruiksoemak toepasbaarheid. De GLP-1-agonisten, waaronder albiglutide, hebben een vergelijkbare Toepasbaarheid lijkt lager, maar de kans op misselijkheid en immunogeniciteit zijn ook lager voor Verder merkt de CHMP op dat de balans van werkzaamheid en veiligheid voor BID. De wekelijkse dosering van albiglutide kan hiertoe hebben bijgedragen. minder vaak voor bij albiglutide voor in vergelijking met liraglutide en exenatide voor albiglutide in vergelijking met liraglutide. Daarentegen komt misselijkheid albiglutide ook vergelijkbaar is in vergelijking met lixisenatide: de werkzaamheid albiglutide. Effecten op glucoseregulatie en gewichtverlagende effecten zijn minder uitgesproken gevonden. De verlagingen van het HbAlc gehalte die werden bereikt met albiglutide analoga. significant en consistent effect van albiglutide op de bloedglucoseregulatie waren vergelijkbaar met die zijn gevonden in de studies met de overige GPL1- registratie van bloedgiucoseverlagende middelen. In deze studies werd een De studies zijn opgezet en uitgevoerd volgens de geldende richtlijnen voor DEFINITIEF j albiglutide (Eperzan ) 1 14juli 2015 Doc. 9

113 OA1OBXAP V, waarin opgenomen de overige GLP-1-receptoranaloga, te weten albiglutide (Eperzan ) op bijlage 1A kan worden geplaatst in het cluster Op basis van een beperkte marginale toetsing kan worden geconcludeerd dat 3 Conclusie plaatsing in GVS Pagina 9 van 13 verdraagbare doseringen en die geen insuline gebruikt. met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximaal 2, bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd kg/m 85. Albiglutide, dulaglutide en lixisenatide Albiglutide kan worden toegevoegd aan onderdeel 85 van bijlage 2 van de Rzv. Aan de vergoeding van de GLP-1-analoga zijn bijlage 2 voorwaarden verbonden. worden aangehouden. Voorwaarde: dulaglutide, exenatide, liraglutide en lixisenatide. Als standaarddosis kan 4,3 mg uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 en een BMI 35 DEFINITIEF albiglutide (Eperzan ) 1 14juli 2015 Doc. 9

114 0 0 0 CD

115 Medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2 komt pas in aanmerking lichaamsbeweging geen goede bloedgiucoseregulatie wordt bereikt. Metformine is indien met voorlichting, educatie, aanpassing van de voeding en stimulering van 4 Voorstel voor een FK-advies Pagina 11 van 13 gebruik van bovenstaande voorkeursmiddelen op bezwaren stuit. van de overige bloedglucoseverlagende middelen komt pas in aanmerking indien toegevoegd. De volgende stap is (toevoeging van) insulinetherapie. De toepassing kan een kortwerkend sulfonylureumderivaat (voorkeur gliclazide) worden eerste keus bij de medicamenteuze behandeling. Bij onvoldoende resultaat hiermee, DEFINITIEF 1 albiglutide (Eperzanl) 1 14 juli 2015 Doc. 9

116 0 0 to

117 DEFINITIEF 1 albiglutide (Eperzan ) 14 juli 2015 Doc. 9 5 Literatuur 1 EPAR albiglutide (Eperzan ). 2 Summary of Product Characterjstjcs albiglutide (Eperzan ) Pagina 13 van 13

118 Doc POStNL Port betaald Port Payé Pays-Bas t.

119 ] Zorginstituut Nederland Doc. 9

120 T NEDERLAND 2511 GA Den Haag Kampenringweg 45 E 2803 PE Gouda Wijnhaven 16 Bezoekadres: e Wob Ciuster Farma SANOFI-AVENTIS NETHERLANDS B.V. verstrekken Kolom Beoordelen en > Retouradres Postbus D0 BC Den Haag Welzijn en Sport DocQ 4 Pagina 1 van 2 verdraagbare doseringen en die geen Insuline gebruikt. met de combinatie van metforrnine en een sulfonylureumderivaat in de maximaal 2, bij wie de bloedgiucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd kg/m Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 en een BMI 35 De nadere voorwaarde luidt: op bijlage 1A van de regeling. De indeling stel ik vast overeenkomstig het rapport. Deze heeft mij in haar rapport d.d. 25 juni 2013, kenmerk ZA/ , als bijlage 1A van de regeling en de standaarddosis wordt vastgesteld op 20 ug. mening gegeven dat bovengenoemde geneesmiddelen geplaatst kunnen worden De bovengenoemde geneesmiddelen worden geplaatst in groep OA1DBXAP V van De vergoedingslimieten en de standaarddosis stel ik vast na inhoudelijke toetsing De inhoud van dit rapport treft u in de bijlage aan. LYXU MIA 10 EN 20 MCG OPLOSSING VOOR INJ 2 PENNEN 108,23000 per verp. LYXUMIA 20 MCG OPLOSSING VOOR IN)ECTIE 2 PENNEN 24,05000 per ml zorgverzekering (hierna: de regeling) voor opname van: Bijlagen door de Geneesmiddelen Commissie van het College voor zorgverzekeringen. brief. richten aan het retouradres en het kenmerk van deze met vermelding van de datum vast te stellen: Bij dezen deel ik u mee dat ik voornemens ben de vergoedingslimieten als volgt ultvoeringsorganisatle van het Correspondentie uitsluitend op de bijlage van de regeling. LYXUMIA 20 MCG OPLOSSING VOOR INJECTIE 2 PENNEN LYXUMIA 10 EN 20 MCG OPLOSSING VOOR IN] 2 PENNEN EUI1/12/811/005 EUf1/12/811/003 1 Op 24 mei 2013 ontving ik uw aanvraag krachtens artikel 2.50 van de Regeling Farma Ons kenmerk Sport 1-let CÎBG Is een 14 mei 2013 Uw brieî Volksgezondheid, Welzijn en Ministerie van Betreft LYXUMIA T Datum 4juli 2013 Inlichtingen bij lneo@farmetec.ni F Ministerie van Volksgezondheid, CIBG

121 publicatie in de Staatscourant. Doe. 10 WJZ. U kunt uw bezwaarschrift ook faxen naar: (070) of mailen naar: 2500 Ei Den Haag Het bezwaarschrift stuurt u naar: Postbus Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Directie Wetgeving en Juridische Zaken kopie van deze brief mee te sturen met het bezwaarschrift? bezwaarschrift uw naam en adres, en de datum en het kenmerk van deze brief (dit vindt u in de bezwaarschrift te ondertekenen en van een datum te voorzien. Wilt u zo vriendelijk zijn om een brief. Doe dit op tijd, anders kan uw bezwaar niet meer behandeld worden. Noem in het Wilt u een bezwaarschrift sturen, dan moet dit binnen zes weken na de datum boven aan deze telefoonnummer waar u naar kunt bellen, vindt u rechts op de eerste pagina van deze brief. U kunt ook bellen met uw contactpersoon over uw vragen of bezwaren, Zijn of haar naam en het voorbeelden waarmee u de kans op een succesvol bezwaar kan inschatten. rechterkantllfn). Geef aan waarom u het niet eens bent met de beslissing. Vergeet niet om uw kunt doen als u het niet eens bent met de beslissing en misschien bezwaar wilt maken. Er staan Daar wordt uitgelegd wat u Heeft J\vrageYrovergeze bes jng6f bent u het er niet mee eens? Kijk eens op Clusterhoofd Farma e Wob namens dezen, De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Palna 2 van 2 wijziging van de regeling, die van kracht zal worden op 1 augustus 2013 door Farma De bovengenoemde geneesmiddelen zullen op bijlage 1A worden geplaatst bij Ons kenmerk

122 2400 AK ALPHEN AAN DEN RUN 2511 GA Den Haag Postbus 443 Wjnhaven 16 Kolom Beoordelen en Bezoekadres NOVO NORDISK BV verstrekken 1O.2.e Wob Cluster Farnia > Retouradres Postbus BC Den Haag Welzijn en Sport Ministerie van Volksgezondheid, CIBG Doc. 11 De inhoud van dit rapport treft u in de bijlage aan. op bijlage 1A van de regeling. De indeling stel ik vast overeenkomstig het rapport. mening gegeven dat bovengenoemde geneesmiddelen geplaatst kunnen worden Deze heeft mij in haar rapport d.d. 22 november 2013, kenmerk , als door de Geneesmiddelen Commissie van het College voor zorgverzekeringen. De vergoedingslimieten en de standaarddosis stel ik vast na inhoudelijke toetsing regeling. De standaarddosis wordt vastgesteld op 40 UG. de patronen worden geplaatst in groep OA1OAEAPI V van bijlage 1A van de De bovengenoemde wegwerppennen worden geplaatst in groep OA1OAEAPD V en TRESIBA 100 E/ML OPLOSSING V INJECTIE IN VV SPUIT TRESIBA 200 E/ML OPLOSSING V INJECTIE IN VV SPUIT TRESIBA 100 E/ML OPLOSSING V injectie IN PATROON 3,92133 per ML 7,84267 per ML 3,73467 per ML vast te stellen: Bij dezen deel ik u mee dat ik voornemens ben de vergoedingslimieten als volgt op de bijlage van de regeling. TRESIBA 100 E/ML OPLOSSING V INJECTIE IN PATROON TRESIBA 200 E/ML OPLOSSING V INJECTIE IN VV SPUIT EU/ 1/12/807/013 EU/ 1/12/807/007 TRESIBA 100 E/ML OPLOSSING V INJECTIE IN VV SPUIT EU/1/12/807/004 zorgverzekering (hierna: de regeling) voor opname van: Op 8 februari 2013 ontving ik uw aanvraag krachtens artikel 2.50 van de Regeling Betreft TRESIBA Datum 18 februari 2014 Pagina 1 van 2 en het kenmerk van deze brief. met vermelding van de datum richten aan het retouradres Correspondentie uitsluitend Sport t4lnisterie van Volksgezondheid, Welzijn en uitvoeringsorganisatie van het Het CIBG is een 8 februari 2013 Uw brief Bijlagen Farma Ons kenmerk T e Wob Jnhichtingen bij info@farmatec.nl F NEDERLAND T

123 te stellen. Ik wijs u op de mogelijkheid om een rechtsvordering bij de burgerlijke rechter in publicatie in de Staatscourant. Doc. 11 1O.2.e Wob Clusterhoofd Farma, namens dezen, De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Pagina 2 van 2 wijziging van de regeling, die van kracht zal worden op 1 maart 2014 door Farma De bovengenoemde geneesmiddelen zullen op bijlage 1A worden geplaatst bij Ons kenmerk

124 T NEDERLAND 2511 GA Den Haag Wijnhaven 16 Bezoekadres 1O.2.eWob 2130 AA HOOFDDORP Postbus 31 verstrekken Kolom Beoordelen en > Retouradres Postbus BC Den Haag Welzijn ensport Cluster Farma TAKEDA NEDERLAND BV CIBG Ministerie van Volksgezondheid, Doc.12 tweevoudige of drievoudigê behandeling in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat. geen insuline gebruikt en dit middel gebruikt als monotherapie of als een kan worden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat, Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld De nadere voorwaarde zal luiden: De inhoud van dit rapport treft u in cle bijlage aan. op bijlage 1A van de regeling. De indeling stel ik vast overeenkomstig het rapport. mening gegeven dat bovengenoemde geneesmiddelen geplaatst kunnen worden Deze heeft mij in haar rapport d.d. 17 maart 2014, kenmerk , als door de Geneesmiddelen Commissie van het College voor zorgverzekeringen. De vergoedingslimieten en de standaarddosis stel ik vast na inhoudelijke toetsing vastgesteld op 25 MG referentiehoeveelheid voor de correctie van de kleinste doseringseenheid is bijlage 1A van de regeling en de standaarddosis wordt vastgesteld op 25 MG. De De bovengenoemde geneesmiddelen worden geplaatst in groep OA1OBHAO V van VIPIDIA 25 M3 FILMOMHULDE TABLET VIPIDIA 6,25 MG FILMOM HULDE TABLET VIPIDIA 12,5 MG FILMOMHULDE TABLET 1,28800 per STUK 3,22000 per STUK 1, per STUK vast te stellen: Bij dezen deel ik u mee dat ik voornemens ben de vergoedlngsllmleten als volgt op de bijlage van de regeling. VIPIDIA 25 MG FILMOMHULDE TABLET VIPIDIA 12,5 MG FILMOMHULDE TABLET VIPIDIA 6,25 MG FILMOMHULDE TABLET EU/1/13/844/003 EU/1/13/844/012 EU/1/13/844/021 Regeling zorgverzekering (hierna: de regeling) voor opname van: Op 23 oktober 2013 ontving ik uw aanvraag krachtens artikel 2.50 van de Betreft VIPIDIA Datum 1 april 2014 Pagina 1 van 2 brief. en het kenmerk van deze met vermelding van de datum richten aan het retouradres Correspondentie uitsluitend Sport uitvoeringsorganisatie van het Het CÎBG is een Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en 22 oktober 2013 Uw brief Bijlag en Farma Ons kenmerk e Wob Inlichtingen bij info@farmatec.ni F

125 te stellen. Ik wijs u op de mogelijkheid om een rechtsvordering bij de burgerlijke rechter in in de Staatscourant. Doc e Wob namens dezen, De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Pagina 2 van 2 wijziging van de regeling, die van kracht zal worden op 1 mei 2014 door publicatie Farma De bovengenoemde geneesmiddelen zullen op bijlage 1A worden geplaatst bij Ons kenmerk

126 Postbus LT Tilburg 2511 GA Den -laag Wijrihaveri e Wob Bezoekedres; ]ANSSEN-CILAG BV Cluster Farma verstrekken Kolom Beoordelen en > Retouradres Postbus BC Den Haag (\ doos Doc.13 kan worden met de combinatie van sulfonylureumderivaat en metformine middel gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine. Pagina 1 van 2 vanwege contra-incilcaties of intolerantie voor het sulfonylureumderivaat en dit Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld De nadere voorwaarde zal luiden: rapport treft u in de bijlage aan. stel ik vast overeenkomstig het rapport van de Commissie. De inhoud van dit De clustercode van de nieuw te vormen groep wordt OA1OBXAO V. De indeling FORXIGA TABLET FILMOM HULD 5MG EU/1/1 2/795/ FORXIGA TABLET FILMOMHULD 1OMG EU/1/12/795/ een nieuw te vormen groep op bijlage 1A van de regeling tezamen met: mening gegeven dat bovengenoemde geneesmiddelen geplaatst kunnen worden in Deze heeft mij in haar rapport d.d. 27 maart 2014, kenmerk , als door de Geneesmiddelen Commissie van het College voor zorgverzekeringen. De vergoedingsllmieten en de standaarddosis stel ik vast na Inhoudelijke toetsing De standaarddosis wordt vastgesteld op 100,000 MG. INVOKANA 100 MG FILMOMHULDE TABLETTEN 1,69000 per STUK INVOKANA 300 MG FILMOMHULDE TABLETTEN 5,07000 per STUK vast te stellen: Bij dezen deel ik u mee dat ik voornemens ben de vergoedingslimieten als volgt brief. Correspondentie uitsluitend richten aan het retouradres Sport Ministerie van en het kenmerk van deze uitvoeringsorganisatie van het Het CIBG is een 6 december 2013 Uw brief Volksgezondheid, Welzijn en Bijlagen met vermelding van de datum op de bijlage van de regeling. INVOKANA 100 MG FILMOMHULDE TABLETTEN INVOKANA 300 MG FILMOMHULDE TABLETTEN INVOKANA 300 MG FILMOMHULDE TABLETTEN INVOKANA 100 MG FILMOMHULDE TABLETTEN EU/1/13/884/002 EU/1/13/884/006 EU/1/13/884/003 EU/1/ 13/884/0 07 Regeling zorgverzekering (hierna: de regeling) voor opname van: Op 6 december 2013 ontving ik uw aanvraag krachtens artikel 2.50 van de Farma Ons kenmerk Betreft Invokana Datum 4 april 2014 Inlichtingen bij www,farmatec.ni info@tarmatec.ni F NEDERLAND T Welzijn en Sport CIBG Ministerie van Volksgezondheid,

127 te stellen. Ik wijs u op de mogelijkheid om een rechtsvordering bij de burgerlijke rechter in in de Staatscourant. wijziging van de regeling, die van kracht zal worden op 1 mei 2014 door publicatie De bovengenoemde geneesmiddelen zullen op bijlage 1A worden geplaatst bij Doc.13 1 (1 - namens dezen, De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Pagina 2 van 2 Farma Ons kenmerk

128 T NEDERLAND 2511 GA Den Haag 2700 AN ZOETERMEER Wijnhaven 16 Postbus e Wob ASTRAZENECA BV Kolom Beoordelen en Bezoekadres: Cluster Farma verstrekken Welzijn en Sport Ministerie van Volksgezondheid, CIBG Pagina 1 van 2 metformine en/of een sulfonylureumderivaat. kan worden met de combinatie van sulfonylureumderivaat en metformine middel gebruikt als tweevoudige of drievoudige behandeling in combinatie met vanwege contra-indicaties of intolerantie voor het sulfonylureumderivaat en dit uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld zullen de nadere voorwaarden op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering als Momenteel luiden de nadere voorwaarden als volgt: volgt luiden: Ik heb besloten om de nadere voorwaarden aan te passen. Per 1 augustus 2014 kan worden met de combinatie van sulfonylureumderivaat en metformine middel gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine. vanwege contra-indicaties of intolerantie voor het sulfonylureumderivaat en dit Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld van de regeling met nadere voorwaarden op bijlage 2 van de regeling. Op dit moment is uw product dapagliflozine (Forxiga) opgenomen op bijlage 1A op de bijlage van de Regeling zorgverzekering (hierna: de regeling). FORXIGA 5 MG, FILMOMHULDE TABLETTEN FORXIGA 5 MG, FILMOMHULDE TABLETTEN FORXIGA 5 MG, FILMOMHULDE TABLETTEN FORXIGA 5 MG, FILMOMHULDE TABLETTEN FORXIGA 5 MG, FILMOMHULDE TABLETTEN FORXIGA 10 MG, FILMOM HULDE TABLETTEN FORXIGA 10 MG, FILMOM HULDE TABLETTEN FORXIGA 10 MG, FILMOMHULDE TABLEÎTEN FORXIGA 10 MG, FILMOM HULDE TABLETTEN FORXIGA 10 MG, FILMOMHULDE TABLETEN EU/1/ 12/795/0 10 EU/1/12/795/00B EU/1/12/795/004 EU/1/121795/002 EU/1/12/795/001 EU/1/12/795/003 EU/1/12/795/005 EU/1/12/795/006 EU/1/12/795/007 EU/1/12/795/009 brief. en het kenmerk van deze met vereldtng van de datum uitvoeringsorganisatie van het richten aan het retouradres correspondentie uitsluitend Sport Volksgezondheid, Welzijn en Ministerie van Het CIBG is een 21 maart 2014 voorwaarde van: Uw brief Op 21 maart 2014 ontving ik uw verzoek voor uitbreiding van de nadere Bijlagen Farma Ons kenmerk Betreft Aanpassing nadere voorwaarde Forxiga Datum 14juli e Wob Inlichtingen bij fl1 into@farmatec.nl F > Relouradres Postbus BC Den Haag

129 Ik hoop u hiermee voldoende geinrormeerd te hebben, Ons kenmerk Farma De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, namens dezen, 1O.2.e Wob Pagina 2 van 2

130 NEDERLAND 2511 IIA Den 1-laag 1917 MS Alkmaar Wljnhaven 16 Corn eniusstraat 6 Bezoekadres: 10.2.e Wob BOEHRINGER INGELHEIM BV Kolom Beoordelen en > Retouradres Postbus BC Der, Haag Welzijn en Sport Ministerie van Volksgezondheid, CIBG Doc. 15 bijlage 1A van de regeling en de standaarddosis wordt vastgesteld op 10,000 MG. De bovengenoemde geneesmiddelen worden geplaatst in groep OA1OBXAO V van JARDIANCE 10 MG FILMOMHULDE TABLET (1,69000 per STUK JARDIANCE 25 MG FILMOMHULDE TABLET 4,22500 per STUK vast te stellen: Bij dezen deel ik u mee dat ik voornemens ben de vergoedingslimieten als volgt op de bijlage van de regeling. ]ARDIANCE 10 MG FILMOMHULDE TABLET, 60 TABLETTEN JARDIANCE 10 MG FILMOMHULDE TABLET, 10 TABLETTEN JARDIANCE 10 MG FILMOMHULDE TABLET, 14 TABLETTEN JARDIANCE 10 MG FILMOMHULDE TABLET, 28 TABLETTEN JARDIANCE 10 MG FILM OMHULDE TABLET, 30 TABLETTEN JARDIANCE 10 MG FILMOMHULDE TABLET, 70 TABLETTEN JARDIANCE 10 MG FILMOMHULDE TABLET, 90 TABLETTEN JARDIANCE 10 MG FILMOMHULDE TABLET, 100 TABLETTEN EU/1/14/930/011 EU/1/14/93 0/0 10 EU/ 1/14/930/002 EU/ 1/14/930/0 17 EU/1/14/930/001 EU/1/14/930/003 EU/1/14/930/004 EU/1/14/930/005 EU/1/14/930/006 EU/1/14/930/007 EU/1/14/930/008 EU/1/14/930/009 EU/1/14/930/012 EU/1/14/930/013 EU/1/14/930/014 EU/1/14/930/015 EU/1/14/930/016 EU/1/14/930/018 JARDIANCE 25 MG FILMOMHULDE TABLET, JARDIANCE 25 MG FILMOMHULDE TABLET, JARDIANCE 25 MG FILMOMHULDE TABLET, JARDIANCE 25 MG FILMOMHULDE TABLET, JARDIANCE 25 MG FILMOMHULDE TABLET, JARDIANCE 25 MG FILMOMHULDE TABLET, JARDIANCE 25 MG FILMOMHULDE TABLET, JARDIANCE 25 MG FILMOMHULDE TABLET, JARDIANCE 10 MG FILMOMHULDE TABLET, 7 TABLETTEN 60 TABLETTEN 100 TABLETTEN 90 TAB LETTEN JARDIANCE 25 MG FILMOMHULDE TABLET, 28 TABLETTEN 30 TABLETTEN 70 TABLETTEN 10 TABLETTEN 14 TABLETTEN 7 TABLETTEN zorgverzekering (hierna: de regeling) voor opname van: Op 9 juli 2014 ontving ik uw aanvraag krachtens artikel 2.50 van de Regeling Betreft Jardiance Datum 22 augustus 2014 Pagina 1 van 2 brief. en het kenmerk van deze met vermelding van de datum richten aan het retouradres Correspondentie uitsluitend Sport Het CÏ8G is een Volksgezondheid, Wez!jn en Ministerie van uitvoeringsorganisatie van het 8 juli 2014 Uw brief Bijlag en Farma Ons kenmerk 10.2.e Wob Xnlichtingen bij lnfo@farmatec.nl F T Ciuster Ferme verstrekken

131 in de bijlage aan. indeling stel ik vast overeenkomstig het rapport. De inhoud van dit rapport treft u 2014, kenmerk , als mening gegeven dat bovengenoemde geneesmiddelen geplaatst kunnen worden op bijlage 1A van de regeling. De Doc e Wob Clusterh:ofd Farm namens dezen, De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, te stellen. Ik wijs u op de mogelijkheid om een rechtsvordering bij de burgerlijke rechter in publicatie in de Staatscourant. wijziging van de regeling, die van kracht zal worden op 1 öktober 2014 door De bovengenoemde geneesmiddelen zullen op bijlage 1A worden geplaatst bij middel gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine. vanwege contra-indicaties of intolerantie voor het sulfonylureumderivaat en dit kan worden met de combinatie van sulfonylureumclerivaat en metformine Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld De nadere voorwaarde zal luiden; Pagina 2 van 2 door het Zorginstituut Nederland. Deze heeft mij in haar rapport d.d. 19 augustus Farma De vergoedingslimieten en de standaarddosis stel ik vast na marginale toetsing Ons kenmerk

132 NEDERLAND 2511 GA Den Haag 1802 KA Alkmaar Wijnhaven e Wob Postbus 8037 Kolom Beoordelen en Bezoekadres: Cluster Farma BOEHRINGER INGELHEIM BV verstrekken > Retouradres Postbus BC Den Haag 10.2.e Wob ( ( 10.2.e Wob Cluste - L L IflS1 I Ifl namens dezen, De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, te stellen. Ik wijs u op de mogelijkheid om een rechtsvordering bij de burgerlijke rechter in sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruikt en dit middel gebruikt als een tweevoudige of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat. behandeld kan worden met de combinatie van metformine en een 93. uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet publicatie in de Staatscovrant. wijziging van de regeling, die van kracht zal worden op 1 januari 2015 door De bovengenoemde geneesmiddelen zullen op bijlage 1A worden geplaatst bij De nadere voorwaarde zal luiden: gevoegd. naar de brief van ZIN van 20 november 2014 die als bijlage bij deze brief is Ik sluit mij aan bij het advies van ZIN. Voor een uitgebreide motivering verwijs ik Nederland (hierna: ZIN) heeft zij mij in haar rapport d.d. 20 november 2014, empagliflozine uitgebreid kunnen worden voor de drievoudige combinatietherapie. kenmerk als mening gegeven dat de nadere voorwaarden van Na inhoudelijke toetsing door de Geneesmiddelen Commissie van het Zorginstituut JARDIANCE 25 MG FILMOMHULDE TABLETTEN EU/1/14/930/ JARDIANCE 10 MG FILMOM HULDE TABLETTEN EU/1/14/930/ voorwaarden op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering voor: Op 26 september 2014 ontving ik uw verzoek tot uitbreiding van de nadere Betreft Jardiance Datum 24 november 2014 Welzijn en Sport Ministerie van Volksgezondheid, CIBG Pagina 1 van 1 brief. en het kenmerk van deze met vermelding van de datum richten aan het retouradres Correspondentie uitsluitend Sport Volksgezondheid, Welzijn en uitvoeringsorganisatie van het Hef CIBG 15 een Ministerie van 25 september 2014 Uw brief Bijlagen Farma Ons kenmerk 1O.2.e Wob Inlichtingen hij nro@farmatec.nl F T

133 NEDERLAND 2511 GA Den 1-laag 3991 RA Houten Grootslag 1-5 Wfjnhaven 16 1O.2.e Wob ELI LILLY NEDERLAND Kolom Beoordelen en Oezoekadres: RenK4 > Retouradres Postbus BC Den Haag Welzijn en Sport Minfsrerie van Volksgezondheid, verstrekken CIBG Pagina 1 van 2 de maximaal verdraagbare doseringen en die geen insuline gebruikt. gereguleerd met de combinatie van metformine en een sulfonylurcumderivaat in >=35kg/m2, bij wie de bloedgiucosewaarden onvoldoende kunnen worden Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 en een BMI De nadere voorwaarde zal luiden: in de bijlage aan. indeling stel ik vast overeenkomstig het rapport. De inhoud van dit rapport treft u geneesmiddelen geplaatst kunnen worden op bijlage 1A van de regeling. De 2015, kenmerk , als mening gegeven dat bovengenoemde door het Zorginstituut Nederland. Deze heeft mij in haar rapport d.d. 13 maart De vergoedingsilmieten en de standaarddosis stel ik vast na marginale toetsing bijlage IA van de regeling en de standaarddosis wordt vastgesteld op 0,21 MG. De bovengenoemde geneesmiddelen worden geplaatst in groep OA1OBXAP V van TRULICITY 0,75 MG OPL V INJECTIE VOORGEVULDE PEN 34,35714 per ML en het kenmerk van deze TRULICITY 1,5 MG OPL V INJECTIE VOORGEVULDE PEN 68,71429 per ML met vermelding van de datum vas. Le slellen. richten eari het retouradres. Correspondentie uitsluitend Bij dezen deel ik u mee dat ik voornemens ben de vergoedingslimleten als volgt Sport Uw briel Volksgezondheid, Welzijn en op de bijlage van de regeling. Ministerie van uitvoeringsorganisatie van het TRULICITY 1,5 MG OPL V INJECTIE VOORGEVULDE PEN ELJ/1/14/956/007 Het CIBG Is een TRUUCITY 0,75 MG OPL V INJECTIE VOORGEVULDE PEN EU/1/14/956/ januari 2015 zorgverzekering (hierna: de regeling) voor opname van: 1 Op 12 januari 2015 ontving ik uw aanvraag krachtens artikel 2.50 van de Regeling Bijlagen RenK Ons kenmerk Betreft Trulicity Datum 31 maart e Wob Inlichtingen bij info@farmatec.ni F T Doc. 17

134 te stellen. Ik wijs u op de mogelijkheid om een rechtsvordering bij de burgerlijke rechter in in de Staatscourant. Doc. 17 namens dezen, De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Pagna 2 van 2 wijziging van de regeling, die van kracht zal worden op 1 mei 2015 door publicatie RenK De bovengenoemde geneesmiddelen zullen op bijlage 1A worden geplaatst bij Ons kenmerk

135 info farrnatec.nl GLAXOSM1THKLINE B.V. NEDERLAND F AT ZEIST T e Wob Postbus 780 Wijnhaven GA Den Haag RenK4 Bezoekadres: > Retouradres Postbus DC Den Haag Welzijn en Sport CIBG Ministerie van Volksgezondheid, Doc. 18 de maximaal verdraagbare doseringen en die geen insuline gebruikt. gereguleerd met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat in >=3Skg/m2, bij wie de bloedgiucosewaarden onvoldoende kunnen worden 85. Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 en een SMI De nadere voorwaarde zal luiden: geplaatst kunnen worden op bijlage 1A van de regeling. De indeling stel ik vast kenmerk , als mening gegeven dat bovengenoemde geneesmiddelen overeenkomstig het rapport. De inhoud van dit rapport treft u in de bijlage aan. door het Zorginstituut Nederland. Deze heeft mij in haar rapport d.d. 14 juli 2015, bijlage 1A van de regeling en de standaarddosis wordt vastgesteld op 5,7 MG. De bovengenoemde geneesmiddelen worden geplaatst in groep OAI0BXAP V van De vergoedingsllmieten en de standaarddosis stel ik vast na marginale toetsing EPERZAN 5OMG/0,5 ML PDR+OPL MID V OPL V INJ 84,38596 per ML EPERZAN 3OMG/0,5 ML PDR+OPL MID V OPL V INJ 50,63158 per ML vast te stellen: Bij dezen deel ik u mee dat Ik voornemens ben de vergoedingslimieten als volgt op de bijlage van de regeling. EPERZAN SOMG/0,5 ML PDR+OPL MID V OPL V INJ 12 PEN EU/ 1/13/908/004 EPERZAN SOMG/0,5 ML PDR+OPL MID V OPL V INJ 4 PEN EPERZAN 3OMG/0,5 ML PDR+OPL MID V OPL V INJ 12 PEN EPERZAN 3OMG/0,5 ML PDR+OPL MID V OPL V INJ 4 PEN EU/1/13/908/00 1 EU/1/13/908/003 EU/1/13/908/002 zorgverzekering (hierna: de regeling) voor opname van: Op 9 juni 2015 ontving ik uw aanvraag krachtens artikel 2.50 van de Regeling Betreft Eperzan Datum 3 augustus 2015 Pagina 1 van 2 brief. en het kenmerk van deze met vermelding van de datum richten aan het retouradres Correspondentie uitsluitend Sport Volksgezondheid, Welzijn en Ministerie van uitvoeringsorganisatie van het Het CI8G is een 8juni 2015 Uw brief Bijlag en CIOG Ons kenmerk 10.2.e Wob Inlichtingen bij

136 te stellen. Ik wijs u op de mogelijkheid om een rechtsvordering bij de burgerlijke rechter in publicatie in de Staatscourant. Doc. 18 / / / 1O.2.e Wob 1 fl: rari De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Pagina 2 van 2 wijziging van de regeling, die van kracht zal worden op 1 september 2015 door CIG15O663 De bovengenoemde geneesmiddelen zullen op bijlage 1A worden geplaatst bij Ons kenmerk