Handleiding voor zorgverleners

Transcriptie

1 De Europese gezondheidsautoriteiten hebben bepaalde voorwaarden verbonden aan het in de handel brengen van het geneesmiddel Tecentriq. Het verplicht plan voor risicobeperking in België, waarvan deze informatie deel uitmaakt, is een maatregel genomen om een veilig en doeltreffend gebruik van Tecentriq te waarborgen (RMA gewijzigde versie 07/2018). Tecentriq (atezolizumab) Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Handleiding voor zorgverleners Belangrijke veiligheidsinformatie om de risico s van immuungerelateerde bijwerkingen te minimaliseren Dit materiaal bevat niet alle informatie. Voor de volledige informatie, lees aandachtig de SKP vooraleer Tecentriq voor te schrijven (en/of te gebruiken en/of af te leveren). De volledige en geactualiseerde tekst van deze SKP is beschikbaar op de website rubriek BIJSLUITER en SPK van een geneesmiddel. 1 RMA Tecentriq 07/2018

2 DOEL VAN DIT MATERIAAL (RMA OF RISK MINIMISATION ACTIVITIES): Deze informatie maakt deel uit van het Belgische risicobeheerplan, dat informatiemateriaal beschikbaar stelt aan gezondheidszorgbeoefenaars en patiënten. Deze bijkomende risicobeperkende activiteiten hebben als doel een veilig en doeltreffend gebruik van Tecentriq te waarborgen en moeten volgende belangrijke onderdelen bevatten: risicominimalisatiemateriaal voor de arts patiëntenwaarschuwingskaart Het risicominimalisatiemateriaal voor de arts moet bevatten: de Samenvatting van de productkenmerken handleiding voor zorgverleners De handleiding voor zorgverleners moet de volgende hoofdelementen bevatten: Relevante informatie (bijvoorbeeld ernst, hevigheid, frequentie, tijd tot aanvang, reversibiliteit indien van toepassing) over de volgende veiligheidsaspecten bij gebruik van Tecentriq: - Immuungerelateerde hepatitis - Immuungerelateerde pneumonitis - Immuungerelateerde colitis - Immuungerelateerde pancreatitis - Immuungerelateerde endocrinopathieën (diabetes mellitus type 1, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie en hypofysitis) - Immuungerelateerde neuropathieën (syndroom van Guillain-Barré, myastheen syndroom, myasthenia gravis) - Immuungerelateerde meningo-encefalitis - Immuungerelateerde myocarditis - Infusiegerelateerde reacties. Omschrijving van de klachten en verschijnselen van immuungerelateerde bijwerkingen. Informatie over gepast toezicht en controle om de zorgen rondom de veiligheid te minimaliseren. Herinnering om de patiëntenwaarschuwingskaart aan alle patiënten te geven die een behandeling met Tecentriq krijgen en om hen te adviseren om deze kaart aan iedere zorgverlener die hen behandelt te laten zien. Herinnering om de patiënten/ verzorgers voor te lichten over de symptomen van de immuungerelateerde bijwerkingen en en van het belang om deze direct aan de arts te melden. 2 RMA Tecentriq 07/2018

3 De patiëntenwaarschuwingskaart moet de volgende sleutelberichten bevatten: Korte introductie over atezolizumab (indicaties en doel van deze kaart). Informatie over het feit dat atezolizumab ernstige bijwerkingen kan veroorzaken tijdens of na de behandeling, waarvoor een onmiddellijke behandeling nodig is. Omschrijving van de voornaamste klachten en verschijnselen van de volgende veiligheidsaspecten en een herinnering aan het belang om hun behandelend arts onmiddellijk hierover te informeren als de symptomen optreden, aanhouden of erger worden: - Immuungerelateerde hepatitis - Immuungerelateerde pneumonitis - Immuungerelateerde colitis - Immuungerelateerde pancreatitis - Immuungerelateerde endocrinopathieën (diabetes mellitus type 1, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie en hypofysitis) - Immuungerelateerde neuropathieën (syndroom van Guillain-Barré, myastheen syndroom, myasthenia gravis) - Immuungerelateerde meningo-encefalitis - Immuungerelateerde myocarditis - Infusiegerelateerde reacties. Waarschuwing voor patiënten over het belang om direct hun arts te raadplegen als ze een van de beschreven klachten en verschijnselen ontwikkelen en over het belang om niet te proberen zichzelf te behandelen. Herinnering om de patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij zich te dragen en deze aan alle zorgverleners die hen behandelen te laten zien. De kaart moet aanzetten tot het opnemen van de contactgegevens van de arts en moet een waarschuwing bevatten voor zorgverleners die de patiënt op enig moment, ook bij noodgevallen, behandelen, dat de patiënt Tecentriq gebruikt. INDICATIES Urotheelcarcinoom Tecentriq is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (UC): na eerdere behandeling met platina-bevattende chemotherapie, of voor wie cisplatine ongeschikt is en bij wie de tumoren een PD-L1-expressie hebben van 5% (zie rubriek 5.1). Niet-kleincellige longkanker Tecentriq is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) na eerdere behandeling met chemotherapie. Patiënten met EGFR-activerende mutaties of ALK-positieve mutaties moeten ook doelgerichte behandeling hebben ontvangen voor ze Tecentriq krijgen. 3 RMA Tecentriq 07/2018

4 BEKIJK DE VOLGENDE RUBRIEKEN OM MEER INFORMATIE TE HEBBEN OVER DE MANIER WAAROP DE IMMUUNGERELATEERDE BIJWERKINGEN MOETEN WORDEN BEHANDELD Wat is Tecentriq?... 5 De immuungerelateerde bijwerkingen in verband met de behandeling herkennen en behandelen... 5 Immuungerelateerde pneumonitis... 6 Immuungerelateerde hepatitis... 8 Immuungerelateerde colitis Immuungerelateerde endocrinopathieën Immuungerelateerde meningo-encefalitis Immuungerelateerde neuropathieën Immuungerelateerde pancreatitis Immuungerelateerde myocarditis Infusiegerelateerde reacties RMA Tecentriq 07/2018

5 Wat is Tecentriq? De verbinding van PD-L1 met de receptoren PD-1 en B7.1 aanwezig op de T-cellen remt de cytotoxische activiteit van de T-cellen door het remmen van de proliferatie van de T-cellen en de aanmaak van cytokines. De PD-L1 kan expressie vertonen op de tumorcellen en de immuuncellen die de tumor infiltreren en dit kan bijdragen tot het remmen van de antitumor immuunrespons in de micro-omgeving. Atezolizumab is een humaan monoklonaal antilichaam van het type immunoglobuline G1 (lgg1), met gemodificeerd Fc, dat zich rechtstreeks verbindt met PD-L1 en een blokkering van de receptoren PD-1 en B7.1 garandeert, door de remming van de immuunrespons met PD-L1/PD-1 te verhinderen en de antitumor immuunrespons opnieuw te activeren. Vaak voorkomende bijwerkingen De vaakst voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid (34,3%), verminderde eetlust (26,2%), misselijkheid (22,9%), dyspneu (20,6%), diarree (19,3%), huiduitslag (18,7%), pyrexie (19,4%), braken (14,6%), artralgie (13,6%), asthenie (15,0%) en pruritus (11,8%) De meeste bijwerkingen waren licht tot matig (graad 1 of 2). De immuungerelateerde bijwerkingen in verband met de behandeling herkennen en behandelen Tecentriq wordt in verband gebracht met immuungerelateerde bijwerkingen. De vroegtijdige identificatie en snelle interventie kunnen helpen om de ernst en de duur van de immuungerelateerde bijwerkingen te verminderen. Er moeten andere etiologieën van deze ongewenste voorvallen worden overwogen. Bij verdacht van immuungerelateerde bijwerkingen is het aanbevolen om een minutieuze evaluatie uit te voeren om de etiologie te bevestigen of andere oorzaken te elimineren. Volgens de ernst van de bijwerking: Stoppen met Tecentriq en toedienen van corticosteroïden. Bij een verbetering tot graad 1 moet een progressieve vermindering van de dosis corticosteroïden worden toegepast over een periode van ten minste 1 maand. o Een te snelle progressieve vermindering kan leiden tot de verslechtering van de bijwerking. Overwegen om Tecentriq opnieuw te starten in de 12 weken na het verschijnen van de bijwerking als de reactie verbetert en aanhoudt tot op de graad 1 en dat de dosis corticosteroïden 10 mg prednison of equivalent is per dag. Tecentriq definitief stoppen als er een toxiciteit van graad 3 voor een tweede keer voorvalt en bij elke immuungerelateerde bijwerking van graad 4, met uitzondering van gecontroleerde endocrinopathieën door een vervangende hormoonbehandeling. Op basis van de beperkte gegevens uit klinische studies bij patiënten waar de immuungerelateerde bijwerkingen niet konden worden gecontroleerd met corticosteroïden, kan de toediening van andere systemische immunosuppressiva worden overwogen. 5 RMA Tecentriq 07/2018

6 Als de immunosuppressie met corticosteroïden wordt gebruikt om de immuungerelateerde bijwerking te behandelen, moet een progressieve vermindering gedurende ten minste 1 maand worden gestart vanaf de verbetering. Een te snelle progressieve vermindering kan leiden tot de verslechtering van de bijwerking. Een immunosuppressieve behandeling zonder corticosteroïden moet worden toegevoegd als er zich een verslechtering of geen verbetering voordoet ondanks het gebruik van corticosteroïden. Tecentriq mag niet terug worden opgestart wanneer een patiënt immunosuppressieve dosissen corticosteroïden 1 of andere immunosuppressiva krijgt. Tecentriq moet ook definitief worden gestopt in geval van aanhoudende immuungerelateerde bijwerkingen ondanks aanpassingen in de behandeling (beschreven in deze handleiding), of als een verlaging van de dagelijkse orale dosis corticosteroïden 10 mg prednison of equivalent niet kan worden bereikt binnen de 12 weken na de datum van het optreden van de bijwerking. Bekijk de volgende rubrieken voor gedetailleerde informatie over de immuungerelateerde bijwerkingen en aanbevelingen inzake de behandeling. Immuungerelateerde pneumonitis Er werden gevallen van pneumonitis, waarbij ook dodelijke gevallen, waargenomen tijdens de behandeling met Tecentriq. De patiënten monitoren om elk teken en symptoom van pneumonitis te detecteren (zie hieronder). Pneumonitis Tekenen en symptomen: - Ademhalingsproblemen of hoesten - Radiografische veranderingen (bv. lokaal begrensde matglastroebeling, lokale infiltraten) - Dyspneu - Hypoxie De etiologieën uitsluiten die gerelateerd zijn aan infecties of pathologieën. Pneumonitis trad op bij 2,9% (75/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. Bij de 75 patiënten vond er één fataal voorval plaats. De mediane tijd tot ontstaan was 3,5 maanden (bereik: 3 dagen tot 20,5 maanden). De mediane duur was 1,5 maanden (bereik: 1+ dagen tot 15,1+ maanden; + geeft een gecensureerde waarde weer). Pneumonitis leidde tot stopzetting van Tecentriq bij 10 (0,4%) patiënten. Pneumonitis waarvoor het gebruik van corticosteroïden nodig was, trad op bij 1,5% (39/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. 1 De immunosuppressieve dosissen corticosteroïden worden gedefinieerd met orale dosissen > 10 mg prednison per dag of equivalent. 6 RMA Tecentriq 07/2018

7 Behandeling van immuungerelateerde pneumonitis NCI CTCAE v4* Pneumonitis van graad 2 (symptomatisch, geïndiceerde medische interventie, verslechtering sinds het begin) Behandeling Tecentriq en monitoring Corticosteroïden Opvolging Stoppen met Tecentriq; dagelijks monitoren, een bronchoscopie en een longbiopsie overwegen and doorverwijzen naar een longarts Prednison 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag De tekenen en symptomen elke 1 tot 2 weken opnieuw beoordelen Bij verbetering tot graad 1: bouw de corticosteroïden progressief af over een periode van 1 maand. Tecentriq kan worden hervat wanneer het voorval zich verbetert tot een graad 1 binnen 12 weken en dat de corticosteroïden werden verminderd tot het equivalent van 10 mg prednison oraal per dag. Als er geen enkele verbetering optreedt, of bij verslechtering of recidief: behandelen als een graad 3/4 Pneumonitis van graad 3-4 (ernstige symptomen; O 2 geïndiceerd. G4: prognose levensbedreigend; dringende interventie geïndiceerd) Definitief stoppen met Tecentriq; dagelijks monitoren, een bronchoscopie en een longbiopsie overwegen and doorverwijzen naar een longarts Prednison 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag De tekenen en symptomen elke 3 tot 5 dagen opnieuw beoordelen Bij verbetering tot graad 1: Bouw de corticosteroïden af over een periode van ten minste 1 maand Bij geen enkele verbetering na 48 uur: het toevoegen van bijkomende immunosuppressieve geneesmiddelen overwegen *National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event Version RMA Tecentriq 07/2018

8 Immuungerelateerde hepatitis Er werden gevallen van hepatitis, waarbij ook dodelijke gevallen, waargenomen tijdens de behandeling met Tecentriq. De patiënten monitoren om elk teken en symptoom van hepatitis te detecteren (zie hieronder). Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) en bilirubine moeten worden gecontroleerd voordat de behandeling wordt gestart, periodiek tijdens de behandeling met Tecentriq en zoals aangegeven op basis van klinische evaluatie. Hepatitis Tekenen en symptomen: - Gestegen transaminasen - Gestegen totale bilirubine - Geelzucht - Abdominale pijn in de rechterzijde - Vermoeidheid De etiologieën uitsluiten die gerelateerd zijn aan infecties of pathologieën. Hepatitis trad op bij 1,8% (47/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. Bij de 47 patiënten vond er één fataal voorval plaats. De mediane tijd tot ontstaan was 1,4 maanden (bereik: 8 dagen tot 18,8 maanden). De mediane duur was 1,3 maanden (bereik: 1+ dagen tot 19,7+ maanden; + geeft een gecensureerde waarde weer). Hepatitis leidde tot stopzetting van Tecentriq bij 5 (0,2%) patiënten. Hepatitis waarvoor het gebruik van corticosteroïden nodig was, trad op bij 0,4% (10/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. 8 RMA Tecentriq 07/2018

9 Behandelrichtlijnen voor een immuungerelateerde hepatitis NCI CTCAE Hepatitis van graad 2 v4* (ALAT of ASAT > 3 tot 5 x ULN of bilirubine in het bloed > 1,5 tot 3 x ULN) Behandeling Tecentriq en monitoring Corticosteroïden Tecentriq stopzetten als > 5 tot 7 dagen aanhoudt; de analyses van de leverfunctie elke 1 tot 3 dagen herhalen; echografie of CT-scan; verwijs door naar een gastroenteroloog Prednison 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag in het geval van stopzetting van Tecentriq Hepatitis van graad 3-4 (G3: ASAT/ALAT > 5,0-20,0 x ULN of bilirubine > 3,0-10,0 x LSN; G4: ASAT/ALAT > 20,0 x ULN of bilirubine > 10,0 x LSN) Definitief stoppen met Tecentriq, dagelijkse leverfunctietests, een leverbiopsie overwegen; verwijs door naar een gastroenteroloog Prednison 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag Opvolging Opnieuw beoordelen met leverfunctietests elke 1 tot 2 weken Bij verbetering tot graad 1: bouw de corticosteroïden progressief af over een periode van 1 maand. Tecentriq kan worden hervat wanneer het voorval zich verbetert tot een graad 1 binnen 12 weken en dat de corticosteroïden werden verminderd tot het equivalent van 10 mg prednison oraal per dag. Als er geen enkele verbetering optreedt, of bij verslechtering of recidief: behandelen als een graad 3/4 Opnieuw beoordelen met leverfunctietests elke 3 tot 5 dagen Bij verbetering tot graad 1: bouw de corticosteroïden af over een periode van ten minste 1 maand Bij geen enkele verbetering na 48 uur: het toevoegen van bijkomende immunosuppressieve geneesmiddelen overwegen *National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event Version 4.0 ALAT: alanine-aminotransferase, ASAT: aspartaat-aminotransferase, CT: computertomografie; ULN: bovengrens van de normaalwaarde. 9 RMA Tecentriq 07/2018

10 Immuungerelateerde colitis Er werden gevallen van colitis waargenomen bij de behandeling met Tecentriq. De patiënten monitoren om elke diarree en bijkomende symptomen van colitis te detecteren (zie tabel hieronder). Colitis Tekenen en symptomen: - Waterige, losse of zachte stoelgang, verhoogde darmtransit of stoelgangfrequentie - Buikpijn - Mucus of bloed in ontlasting De etiologieën uitsluiten die gerelateerd zijn aan infecties of pathologieën. Colitis trad op bij 1,2% (31/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. De mediane tijd tot ontstaan was 4,2 maanden (bereik: 15 dagen tot 17,2 maanden). De mediane duur was 1,2 maanden (bereik: 1+ dagen tot 17,8+ maanden; + geeft een gecensureerde waarde weer). Colitis leidde tot stopzetting van Tecentriq bij 7 (0,3%) patiënten. Colitis waarvoor het gebruik van corticosteroïden nodig was, trad op bij 0,6% (16/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. 10 RMA Tecentriq 07/2018

11 Behandelrichtlijnen voor een immuungerelateerde colitis NCI CTCAE v4* Diarree/colitis van graad 2 (toename van 4 tot 6 ontlastingen per dag of matige outputverhoging van de maag-darmstoma ten opzichte van de baseline); of buikpijn, mucus/bloed in ontlasting Behandeling met Tecentriq/ andere behandelingen en monitoring Tecentriq stopzetten; symptomatische behandeling; monitoring elke 2 tot 3 dagen Corticosteroïden Prednison 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag als de symptomen > 5 dagen aanhouden of zich opnieuw voordoen Opvolging Elke week opnieuw beoordelen Bij verbetering tot graad 1: Bouw de corticosteroïden progressief af over een periode van 1 maand. Tecentriq kan worden hervat wanneer het voorval zich verbetert tot een graad 1 binnen 12 weken en dat de corticosteroïden werden verminderd tot het equivalent van 10 mg prednison oraal per dag. Als er geen enkele verbetering optreedt, of bij verslechtering of recidief: behandelen als een graad 3 of 4 Diarree/colitis van graad 3 (toename 7 ontlastingen per dag of matige outputverhoging van de maag-darmstoma ten opzichte van de baseline, incontinentie, met als gevolg beperkingen bij de persoonlijke verzorging in het dagelijks leven, ziekenhuisopname geïndiceerd), of ernstige buikpijn, peritoneale tekenen Tecentriq stopzetten, symptomatische behandeling, dagelijkse monitoring Behandelen met steroïden i.v. (methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag) en overschakelen op corticosteroïden met orale toediening (prednison 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag) vanaf verbetering Elke 3 tot 5 dagen opnieuw beoordelen Bij verbetering tot graad 1: Bouw de corticosteroïden progressief af over een periode van 1 maand. Tecentriq kan worden hervat wanneer het voorval zich verbetert tot een graad 1 binnen 12 weken en dat de corticosteroïden werden verminderd tot het equivalent van 10 mg prednison oraal per dag. Als er geen enkele verbetering optreedt, of bij verslechtering of recidief: behandelen als een graad 4 11 RMA Tecentriq 07/2018 Diarree/colitis van graad 4 (gevolgen die het vooruitzicht van overleving in gedrang brengen, dringende interventie vereist) Definitief stoppen met Tecentriq, symptomatische behandeling, dagelijkse monitoring, een endoscopie met biopsie overwegen Behandelen met steroïden i.v. (methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag) en overschakelen op corticosteroïden met orale toediening (prednison 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag) vanaf verbetering Elke 1 tot 3 dagen opnieuw beoordelen Bij verbetering tot graad 1: Bouw de corticosteroïden af over een periode van ten minste 1 maand Bij geen enkele verbetering na 48 uur: het toevoegen van bijkomende immunosuppressieve geneesmiddelen overwegen en doorverwijzen naar een gastro-enteroloog voor bijkomende behandeling.

12 *National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event Version 4.0 Immuungerelateerde endocrinopathieën Ernstige endocrinopathieën, inclusief gevallen van hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, diabetes type 1 inclusief diabetische acidocetose, en hypofysitis, werden waargenomen bij de behandeling met Tecentriq. De patiënten monitoren om elk teken en symptoom van endocrinopathie te detecteren (zie hieronder) en modificaties van de schildklierfunctie en de controle van de bloedglucose (bij het begin van de behandeling, regelmatig tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van de klinische evaluatie). Adequate behandeling van patiënten met abnormale schildklierfunctie in het begin zou moeten worden overwogen. Asymptomatische patiënten met abnormale schildklierfunctie kunnen atezolizumab ontvangen.de bloed- en urineglucose en ook de ketonen moeten worden geanalyseerd, naast de nuchtere bloedglucose, om een hyperglykemie te bevestigen. De patiënten monitoren om tekenen en symptomen van immuungerelateerde diabetes mellitus op te sporen, inclusief diabetische acidose. De gehaltes van bijnierschorshormonen, functionele tests en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen (met gedetailleerde hypofysaire secties) kunnen helpen om primaire bijnierschorsinsufficiëntie van primaire bijnierinsufficiëntie te onderscheiden. Endocrinopathieën Tekenen en symptomen: - Vermoeidheid - Hoofdpijn - Veranderde psychische toestand - Koude- of warmte-intolerantie - Tachycardie of bradycardie - Wijziging in de darmtransit - Gewichtsverandering - Polyurie/polydipsie - Wazig zicht Behalve als er geen andere etiologie werd geïdentificeerd, moeten de tekenen en de symptomen van endocrinopathieën op een conservatieve manier als immuungerelateerd worden beschouwd. Er heeft zich een hypothyreoïdie voorgedaan bij 4,7% (122/2619) van de patiënten die Tecentriq krijgen. De gemiddelde tijd tot het voorval was 5,1 maanden (bereik: 1 dag tot 31,3 maanden). Hyperthyreoïdie trad op bij 1,0% (25/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. De mediane tijd tot ontstaan was 2,6 maanden (bereik: 24 dagen tot 15,7 maanden). Bijnierinsufficiëntie trad op bij 0,3% (8/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. De mediane tijd tot ontstaan was 5,5 maanden (bereik: 2 dagen tot 19 maanden). De mediane duur was 16,8 maanden (bereik: 1 dag tot 16,8 maanden). Bijnierinsufficiëntie waarvoor het gebruik van corticosteroïden nodig was, trad op bij 0,2% (6/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. Hypofysitis trad op bij < 0,1% (1/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. De tijd tot ontstaan was bij deze patiënt 13,7 maanden. Diabetes mellitus trad op bij 0,3% (8/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. De mediane tijd tot ontstaan was 3,6 maanden (bereik: 2 dagen tot 9,9 maanden). Diabetes mellitus leidde tot stopzetting van Tecentriq bij 3 (0,1%) patiënten. 12 RMA Tecentriq 07/2018

13 Behandelrichtlijnen voor immuungerelateerde endocrinopathieën Symptomatische Symptomatische hypothyreoïdie hyperthyreoïdie NCI CTCAE v4* Behandeling Tecentriq/ andere behandelin gen en monitoring Tecentriq stopzetten; een vervangende thyreoïde behandeling starten indien nodig; TSH en klinische beoordeling elke 3 tot 5 dagen Tecentriq stopzetten; een symptomatische behandeling starten inclusief indien nodig een anti-thyreoïde geneesmiddel; TSH, T3/T4 vrij elke 3 tot 5 dagen Symptomatische bijnierinsufficiëntie (de patiëntien met onverklaarde symptomen moeten de onderzoeken ondergaan om de aanwezigheid van endocrinopathieën van de bijnierschors of de bijnieren op te sporen) Tecentriq stopzetten, een fysiologisch vervangend middel van corticosteroïden en mineralocorticoïden of indien nodig een vervangend hormonaal middel; TSH, prolactine en cortisol in de ochtend kunnen helpen om een primaire bijnierinsufficiëntie van een primaire hypofysaire proces te onderscheiden; een gepaste beeldvorming overwegen Hyperglykemie (graad 3-4) of diabetische acidose (G3: waarde van de nuchtere bloedglucose > mg/dl of > 13,9-27,8 mmol/l; ziekenhuisopname geïndiceerd; G4: waarde van de nuchtere bloedglucose > 500 mg/dl of > 27,8 mmol/l met gevolgen die de prognose van overleving in gedrang brengt) Tecentriq stopzetten; de nuchtere bloedglucose, C- peptide en anti-insuline antilichaam bevestigen; arterieel bloedgas voor metabole toestand; doorverwijzen naar een endocrinoloog; een behandeling met insuline en het beheer volgens de lokale richtlijnen starten Corticostero ïden Behandelen met een startdosis methylprednisolon i.v. van 1 tot 2 mg/kg per dag gevolgd door prednison 1 tot 2 mg/kg oraal per dag, tot de symptomen verbeteren _ Opvolging Elke week opnieuw beoordelen Elke week opnieuw beoordelen Elke 1 tot 3 dagen opnieuw beoordelen Wanneer de hyperglykemie of de diabetische acidose (DKA) weg is, dan elke cyclus opnieuw beoordelen door middel van een willekeurige bloedglucose en volgens de lokale richtlijnen voor het beheer van de diabetes 13 RMA Tecentriq 07/2018

14 Bij verbetering: Tecentriq opnieuw starten wanneer de symptomen onder controle zijn door een thyreoïde vervangingstherap ie en dat de TSHgehaltes zakken Bij geen enkele verbetering of verslechtering: definitief stoppen met Tecentriq en doorverwijzen naar een endocrinoloog voor bijkomende zorgen. Bij verbetering: Tecentriq opnieuw starten wanneer de symptomen onder controle zijn door een een antithyreoïde geneesmiddel Bij geen enkele verbetering of verslechtering: definitief stoppen met Tecentriq en doorverwijzen naar een endocrinoloog voor bijkomende zorgen. Bij verbetering tot graad 1: de corticosteroïden progressief verminderen over een periode van 1 maand; de behandeling kan opnieuw worden gestart als het voorval verbetert tot graad 1 binnen de 12 weken en als de corticosteroïden werden verminderd equivalent met 10 mg prednison oraal per dag, en als de patiënt stabiel is met de vervangende behandeling (indien vereist). Bij verslechtering of recidief van symptomatische bijnierinsufficiëntie: definitief stoppen met Tecentriq en doorverwijzen naar een endocrinoloog voor bijkomende zorgen. Bij verbetering en stabiele bloedglucosegehaltes bij vervanging met insuline: Tecentriq opnieuw starten Bij geen enkele verbetering of verslechtering ondanks de gepaste behandeling voor diabetes: definitief stoppen met Tecentriq en doorverwijzen naar een endocrinoloog voor bijkomende zorgen. *National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event Version 4.0 DKA: diabetische ketoacidose; TSH: thyroid stimulating hormone; T3: triiodothyronine; T4: thyroxine. 14 RMA Tecentriq 07/2018

15 NCI CTCAE v4* Behandeling Tecentriq/ andere behandelingen en monitoring Corticosteroïden Hypofysitis (panhypopituïtarisme) Graad 2-3 (G2: matig; minimuminterventie geïndiceerd; beperkt de instrumentele ADL* die bij de leeftijd horen; G3: ernstig of medisch significant maar brengen de prognose van overleving niet onmiddellijk in gedrang; ziekenhuisopname of verlenging van een ziekenhuisopname geïndiceerd; invaliderend; of beperken de ADL voor de persoonlijke verzorging) Tecentriq stopzetten; doorverwijzen naar een endocrinoloog; de gehaltes van de bijnierschorshormonen en de bijnierschorsfunctie volgen; een vervangende hormoonbehandeling starten indien nodig; beeldvorming van de hypofyse door MRI Behandelen met steroïden i.v. (methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag) en overschakelen op corticosteroïden met orale toediening (prednison 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag) vanaf verbetering Hypofysitis (panhypopituïtarisme) Graad 4 (G4: gevolgen die de prognose van overleving in gedrang brengen of snelle interventie geïndiceerd) Tecentriq definitief stopzetten; doorverwijzen naar een endocrinoloog; de gehaltes van de bijnierschorshormonen en de bijnierschorsfunctie volgen; een vervangende hormoonbehandeling starten; beeldvorming van de hypofyse door MRI Behandelen met steroïden i.v. (methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag) en overschakelen op corticosteroïden met orale toediening (prednison 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag) vanaf verbetering Opvolging Elke 1 tot 3 dagen opnieuw beoordelen Dagelijks opnieuw beoordelen Bij verbetering tot graad 1: de corticosteroïden progressief verminderen over een periode van ten minste 1 maand; de behandeling kan opnieuw worden gestart als het voorval verbetert tot graad 1 binnen de 12 weken en als de corticosteroïden werden verminderd equivalent met 10 mg prednison oraal per dag, en als de patiënt stabiel is met de vervangende behandeling (indien vereist). Bij verslechtering of recidief: behandelen als een graad 4 Bij verbetering tot graad 1: de corticosteroïden progressief verminderen over een periode van ten minste 1 maand Indien geen verbetering of verslechtering: het toevoegen van immunosuppressieve geneesmiddelen overwegen en doorverwijzen naar een endocrinoloog voor bijkomende behandeling. *National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event Version 4.0 ADL = dagelijkse activiteiten. 15 RMA Tecentriq 07/2018

16 Immuungerelateerde meningo-encefalitis Er werden gevallen van meningo-encefalitis waargenomen bij de behandeling met Tecentriq. De patiënten monitoren om elk teken en symptoom van meningitis of encefalitis te detecteren (zie hieronder). Meningo-encefalitis Tekenen en symptomen: - Hoofdpijn - Veranderde psychische toestand, verwardheid, veranderd of verlaagd bewustzijnsniveau - Fotofobie - Convulsie - Motorische of sensoriële functiestoornis - Meningeale prikkelbaarheid, nekrigiditeit De etiologieën uitsluiten die gerelateerd zijn aan infecties of pathologieën. Meningitis trad op bij 0,1% (3/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. De tijd tot ontstaan varieerde van 15 tot 16 dagen. De duur varieerde van 14 dagen tot 3,4 maanden. Alle 3 de patiënten moesten corticosteroïden gebruiken en de Tecentriq behandeling staken. Encefalitis trad op bij < 0,1% (2/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. De tijd tot ontstaan was 14 tot 16 dagen. Bij een van deze patiënten was het gebruik van corticosteroïden nodig. Encefalitis leidde tot stopzetting van Tecentriq bij 1 (< 0,1%) patiënt. Behandeling voor immuungerelateerde meningo-encefalitis Immuungerelateerde meningo-encefalitis Behandeling Tecentriq Tecentriq definitief stopzetten; CT-scan of MRI van de hersenen in een en monitoring spoedgeval; lumbaalpunctie; dagelijkse klinische beoordeling (een metabool of elektrolytisch onevenwicht, infectieuze etiologieën, de progressie van maligniteiten of paraneoplastische syndromen uitsluiten) Corticosteroïden Behandelen met corticosteroïden i.v. (methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg of equivalent per dag) gevolgd door een orale behandeling met corticosteroïden (1 tot 2 mg/kg prednison of equivalent per dag) na verbetering. Opvolging Elke 1 tot 3 dagen opnieuw beoordelen Bij verbetering tot graad 1: de steroïden progressief verminderen over een periode van ten minste 1 maand. Bij geen enkele verbetering na 48 uur of bij verslechtering: het toevoegen van bijkomende immunosuppressieve geneesmiddelen overwegen en doorverwijzen naar een neuroloog voor bijkomende behandeling. CT: computertomografie, MRI: magnetische resonantiebeeldvorming. 16 RMA Tecentriq 07/2018

17 Immuungerelateerde neuropathieën Gevallen van myastheen syndroom/myasthenie of syndroom van Guillain-Barré, die de prognose van overleving in gedrang kunnen brengen, werden bij patiënten die Tecentriq kregen waargenomen. De patiënten monitoren om elk teken en symptoom van motorische en sensoriële neuropathie te detecteren (zie tabel hieronder). Motorische en sensoriële zenuwproblemen Tekenen en symptomen: - Spierzwakte (inclusief oogspieren) - Vermoeibaarheid - Slikmoeilijkheden - Paresthesie of gevoeligheidsstoornissen - Opstijgende of progressieve paralyse - Zwakte van de ademhalingsspieren - Meningeale prikkelbaarheid, nekrigiditeit De etiologieën uitsluiten die gerelateerd zijn aan infecties of pathologieën. Neuropathieën, waaronder het syndroom van Guillain Barré en demyeliniserende polyneuropathie, traden op bij 0,2% (5/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. De mediane tijd tot ontstaan was 7 maanden (bereik: 20 dagen tot 8,1 maanden). De mediane duur was 4,6 maanden (1+ dagen tot 8,3+ maanden; + geeft een gecensureerde waarde weer). Het syndroom van Guillain Barré leidde tot stopzetting van Tecentriq bij 1 (< 0,1%) patiënt. Het syndroom van Guillain Barré waarvoor het gebruik van corticosteroïden nodig was, trad op bij < 0,1% (2/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. Myasthenia gravis trad op bij < 0,1% (4/6000) van de patiënten in alle klinische onderzoeken met atezolizumab bij meerdere tumortypen. De tijd tot ontstaan ging van 20 dagen tot 4 maanden. Alle 4 de patiënten stopten met Tecentriq. Myastheen syndroom/myasthenia gravis waarbij gebruik van corticosteroïden nodig was trad op bij < 0,1% (3/6000) van de patiënten die Tecentriq kregen. 17 RMA Tecentriq 07/2018

18 Behandeling van immuungerelateerde neuropathieën Myasthenia gravis, myastheen syndroom, Guillain-Barré syndroom (de patiënten moeten onderzoeken ondergaan om een thymoom en de aanwezigheid van paraneoplastische syndromen op te sporen die kunnen aanwezig zijn bij motorische en sensoriële zenuwproblemen.) Behandeling Tecentriq/ andere behandelingen en monitoring Corticosteroïden Opvolging Tecentriq definitief stopzetten; behandelen volgens de richtlijnen van de instelling; neurologische beoordeling, tests van de longfunctie, autoantilichamen, lumbaalpunctie, edrofonium-test, zenuwstimulatie, elektromyografie, indien nodig. Eventueel doorverwijzen naar een neuroloog. Volgens de richtlijnen van de instelling voor de myasthenia gravis en het Guillain-Barré syndroom. Initiatie van systemische corticosteroïden (bij een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag prednison of gelijkwaardig) moet worden overwogen. Dagelijks opnieuw beoordelen Bij verbetering tot graad 1: De corticosteroïden progressief afbouwen over een periode van ten minste 1 maand (als met corticosteroïden werd gestart). Bij geen enkele verbetering na 48 uur: het toevoegen van bijkomende immunosuppressieve geneesmiddelen overwegen en doorverwijzen naar een neuroloog voor bijkomende behandeling. Immuungerelateerde pancreatitis Gevallen van pancreatitis, inclusief de verhoging van de serumniveaus van amylase en lipase, werden waargenomen tijdens de behandeling met Tecentriq. De patiënten van nabij monitoren om elk teken en symptoom te detecteren dat kan wijzen op een acute pancreatitis. Pancreatitis, waaronder verhoogd amylase en verhoogd lipase, trad op bij 0,6% (15/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. De mediane tijd tot ontstaan was 5,5 maanden (bereik: 9 dagen tot 16,9 maanden). De mediane duur was 27 dagen (bereik: 1+ dagen tot 11,2+ maanden; + geeft een gecensureerde waarde weer). Pancreatitis leidde tot stopzetting van Tecentriq bij 1 (< 0,1%) patiënt. Pancreatitis waarvoor het gebruik van corticosteroïden nodig was, trad op bij 0,1% (3/2619) van de patiënten die Tecentriq kregen. 18 RMA Tecentriq 07/2018

19 Behandeling voor een immuungerelateerde pancreatitis NCI CTCAE v4* Behandeling Tecentriq/ andere behandelingen Corticosteroïden Opvolging Verhoging van amylase of lipase van graad 3-4 (G3: amylase/lipase > 2,0-5,0 x ULN; G4: amylase/lipase > 5,0 x ULN) Tecentriq stopzetten; de amylase/lipase dagelijks monitoren Methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg i.v. per dag of equivalent en overgaan op 1 tot 2 mg/kg prednison oraal of equivalent per dag (vanaf verbetering van de symptomen) Elke 1 tot 3 dagen opnieuw beoordelen Bij verbetering tot graad 1: de behandeling met Tecentriq kan worden hervat wanneer de serumniveaus van amylase en lipase verbeteren tot graad 0 of graad 1 binnen de 12 weken en wanneer de corticosteroïden zijn verminderd tot 10 mg prednison oraal of equivalent per dag. Bij recidief: behandelen als een verhoging tot graad 3 of 4, behalve als er tekenen/symptomen van pancreatitis zijn Pancreatitis van graad 2 of 3 (G2: alleen verhoogde enzymen of resultaten van het radiologisch onderzoek; Graad 3: hevige pijn; braken) Tecentriq stopzetten; de amylase/lipase en de klinische toestand dagelijks monitoren Medische behandeling van pancreatitis Methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg i.v. per dag of equivalent en overgaan op 1 tot 2 mg/kg prednison oraal of equivalent per dag (vanaf verbetering van de symptomen) Pancreatitis van graad 4 (gevolgen die de prognose van overleving in gedrang brengen, snelle interventie geïndiceerd) Tecentriq definitief stopzetten; de amylase/lipase en de klinische toestand dagelijks monitoren Agressieve medische behandeling van pancreatitis Methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg i.v. per dag of equivalent en overgaan op 1 tot 2 mg/kg prednison oraal of equivalent per dag (vanaf verbetering van de symptomen) Elke 1 tot 3 dagen opnieuw Dagelijks opnieuw beoordelen beoordelen Bij verbetering tot graad Bij verbetering tot graad 1: 1: bouw de corticosteroïden af De behandeling met over een periode van ten Tecentriq kan opnieuw minste 1 maand worden gestart wanneer de serumniveaus van amylase en lipase verbeteren tot graad 0 of graad 1 binnen de 12 weken, of als de symptomen van pancreatitis zijn verdwenen en wanneer de corticosteroïden zijn verminderd tot 10 mg prednison oraal of equivalent per dag. Bij recidief: definitief stoppen met Tecentriq en doorverwijzen naar een gastro-enteroloog voor bijkomende zorgen. Bij verslechtering: het toevoegen van bijkomende immunosuppressieve geneesmiddelen overwegen en doorverwijzen naar een gastro-enteroloog voor bijkomende behandeling. 19 RMA Tecentriq 07/2018

20 Immuungerelateerde myocarditis Gevallen van immuungerelateerde myocarditis zijn waargenomen bij de behandeling met Tecentriq. Patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord op tekenen en symptomen die duiden op myocarditis. Immuungerelateerde myocarditis Tekenen en symptomen: - Kortademigheid - Verminderde inspanningstolerantie - Zich moe voelen - Pijn op de borst - Zwelling van de enkels of benen - Onregelmatige hartslag - Flauwvallen De etiologieën uitsluiten die gerelateerd zijn aan infecties of pathologieën. Myocarditis trad op bij <0,1% (2/8.000) van de patiënten die Tecentriq kregen in klinische studies voor meerdere tumortypes. De tijd tot ontstaan was 18 en 33 dagen. Beide patiënten kregen corticosteroïden en beëindigde de behandeling met Tecentriq. Behandeling voor een immuungerelateerde myocarditis NCI CTCAE v4 Myocarditis Graad 1 Asymptomatisch met laboratoriumafwijkingen (bijv. BNP [Bnatriuretisch peptide]) of afwijkingen in de beeldvorming van het hart Behandeling Tecentriq/ andere behandelingen Verwijs patiënt naar cardioloog; start de behandeling volgens de richtlijnen van het ziekenhuis. Myocarditis Graad 2 Symptomen met lichte tot matige activiteit of inspanning Tecentriq stopzetten; patiënt doorverwijzen naar cardioloog, dagelijks de klinische toestand monitoren; Medische behandeling van myocarditis Myocarditis Graad 3 of 4 G3: ernstig met symptomen in rust of met minimale activiteit of inspanning; interventie aangegeven G4: levensbedreigende gevolgen; dringende interventie aangegeven (bijv. continue IV-therapie of mechanische hemodynamische ondersteuning) Tecentriq definitief stopzetten; patiënt doorverwijzen naar cardioloog, dagelijks de klinische toestand monitoren; Agressieve medische behandeling van mycoarditis 20 RMA Tecentriq 07/2018

21 Corticosteroïden Opvolging Methylprednisolon 1-2 mg / kgmethylprednisolon 1-2 mg / IV per dag of equivalent en kg IV per dag of equivalent en omzetten in 1-2 mg / kg oraal omzetten in 1-2 mg / kg oraal prednison of equivalent per prednison of equivalent per dag (zodra de symptomen dag (zodra de symptomen verbeteren) verbeteren) Herevalueer elke 1 tot 3 dagen Herevalueer dagelijks Bij verbetering tot Graad 1: de behandeling met Tecentriq kan worden hervat wanneer myocarditis binnen 12 weken verbetert tot graad 0 of graad 1, of symptomen van myocarditis zijn verdwenen en corticosteroïden zijn verlaagd tot 10 mg oraal prednison of equivalent per dag. Bij recidief: Tecentriq definitief stoppen en doorverwijzen naar een cardioloog voor aanvullende zorg. Bij verbetering tot Grade 1: Bouw de corticosteroïden af over een periode van ten minste 1 maand Bij verslechtering: Overweeg aanvullende immunosuppressieve medicatie en raadpleeg een cardioloog voor aanvullende zorg. 21 RMA Tecentriq 07/2018

22 Infusiegerelateerde reacties (IGR) NCI CTCAE v4 IGR van graad 2 (onderbreking van de infusie geïndiceerd maar snel reageren op symptomatische behandeling) Behandeling Tecentriq/ andere behandelingen Verminder infusiesnelheid of de infusie van Tecentriq onderbreken; agressieve symptomatische behandeling IGR van graad 3-4 G3: (aanhoudend; recidief van de symptomen na een initiële verbetering; ziekenhuisopname geïndiceerd) G4: (gevolgen die de prognose van overleving in gedrang brengen; snelle interventie geïndiceerd) De infusie van Tecentriq stoppen; agressieve medische behandeling met orale of i.v. toediening van antihistamica, antipyretica, epinefrine, glucocorticosteroïden, bronchodilatatoren en zuurstof Monitoring (acuut voorval) Volgens het IGR-protocol van het centrum voor infusie Volgens het IGR-protocol van het centrum voor infusie; beoordeling op de spoeddienst of in het ziekenhuis Corticosteroïden _ Volgens het lokaal medisch beheer van de Opvolging Opnieuw beoordelen volgens de lokale protocollen van het centrum voor infusie en aan het einde van de infusie Bij verbetering tot graad 1: de snelheid van de infusie bij het opnieuw starten moet worden verminderd met de helft ten opzichte van deze op het moment van verschijnen van het voorval; bij de volgende cyclus de toediening van een orale premedicatie met antihistaminica en antipyretica overwegen Als er geen enkele verbetering optreedt, of bij verslechtering of recidief: behandelen als een graad 3/4 IGR s Beoordelen op de spoeddienst of in het ziekenhuis Tecentriq definitief stopzetten *National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event Version 4.0 IGR: infusiegerelateerde reacties _ 22 RMA Tecentriq 07/2018

23 MELDEN VAN BIJWERKINGEN De gezondheidszorgbeoefenaars worden verzocht de bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van Tecentriq te melden aan de afdeling Vigilantie van het federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (fagg). Het melden kan online gebeuren via of via de papieren gele fiche beschikbaar viaaanvraag bij het FAGG of af te printen vanup de website van het FAGG De gele fiche kan worden verzonden per post naar het adres Fagg afdeling Vigilantie Eurostation II Victor Hortaplein 40/ Brussel, per fax op het nummer 02/ , of per mail naar: Bijwerkingen kunnen ook bij de afdeling Geneesmiddelenbewaking van Roche worden gemeld per post aan N.V. Roche S.A., Dantestraat 75, 1070 Brussel, per telefoon op het nummer , fax of per brussels.drug_safety@roche.com. MATERIAAL BESTELLEN U kunt exemplaren van de handleiding voor gezondheidszorgbeoefenaars of de waarschuwingskaart voor patiënten bestellen door zich te richten tot: - N.V. Roche S.A. Dantestraat Brussel - Telefonisch: Per fax: Per brussels.drug_safety@roche.com U kunt de handleiding voor zorgverleners en de patiëntenwaarschuwingskaart ook downloaden en afdrukken via de website van het FAGG: -> tabblad Informatie voor professionelen -> Goedgekeurde RMA-materialen. 23 RMA Tecentriq 07/2018