OPDIVO. (nivolumab) Concentraat voor oplossing voor infusie. Gids voor het behandelen van bijwerkingen

Transcriptie

1 De Europese gezondheidsautoriteiten hebben bepaalde voorwaarden verbonden aan het in de handel brengen van het geneesmiddel OPDIVO. Het verplicht plan voor risicobeperking in België, waarvan deze informatie deel uitmaakt, is een maatregel genomen om een veilig en doeltreffend gebruik van OPDIVO te waarborgen (RMA versie 10/2015). OPDIVO (nivolumab) Concentraat voor oplossing voor infusie Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring Gids voor het behandelen van bijwerkingen Dit materiaal bevat niet alle informatie. Voor de volledige informatie: Lees aandachtig de SKP (in bijlage) vooraleer OPDIVO voor te schrijven (en/of te gebruiken en/of af te leveren). De volledige en geactualiseerde tekst van deze SKP is beschikbaar op de website rubriek BIJSLUITER en SKP van een geneesmiddel. 1

2 Doel van dit materiaal (RMA of Risk Minimisation Activities) Deze informatie maakt deel uit van het Belgische risicobeheerplan, dat informatiemateriaal beschikbaar stelt aan gezondheidszorgbeoefenaars (en patiënten). Deze bijkomende risicobeperkende activiteiten hebben als doel een veilig en doeltreffend gebruik van OPDIVO te waarborgen en moeten volgende belangrijke onderdelen bevatten: Voorlichtingsmateriaal voor de arts Patiëntenwaarschuwingskaart Het voorlichtingsmateriaal voor de arts zal bestaan uit het volgende: De Samenvatting van Productkenmerken Gids voor het behandelen van bijwerkingen De gids voor het behandelen van bijwerkingen zal de volgende hoofdpunten bevatten: Relevante informatie (bijv. ernst, zwaarte, frequentie, tijd tot aanvang en omkeerbaarheid van de betreffende bijwerking) voor de volgende veiligheidsrisico's: o Immuungerelateerde pneumonitis o Immuungerelateerde colitis o Immuungerelateerde hepatitis o Immuungerelateerde nefritis of nierfunctiestoornis o Immuungerelateerde endocrinopathieën o Immuungerelateerde huiduitslag o Andere immuungerelateerde bijwerkingen Informatie over hoe het veiligheidsrisico kan worden geminimaliseerd door middel van de juiste manier van monitoren en behandelen De patiëntenwaarschuwingskaart zal de volgende hoofdpunten bevatten: Dat behandeling met OPDIVO het risico kan vergroten op: o Immuungerelateerde pneumonitis o Immuungerelateerde colitis o Immuungerelateerde hepatitis o Immuungerelateerde nefritis of nierfunctiestoornis o Immuungerelateerde endocrinopathieën o Immuungerelateerde huiduitslag o Andere immuungerelateerde bijwerkingen Klachten of symptomen van het veiligheidsrisico en wanneer er contact met een arts moet worden opgenomen Contactgegevens van de voorschrijver van OPDIVO Het is belangrijk om uw patiënten te informeren over het gebruik van deze waarschuwingskaart. Deze kaart moet eerst worden aangevuld met uw gegevens. 2 2

3 Ontdek de volgende secties voor meer informatie over het beheer van het immuungerelateerde bijwerkingen: Wat is nivolumab? Herkennen en behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen Immuungerelateerde pneumonitis Immuungerelateerde colitis Immuungerelateerde hepatitis Immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornis Immuungerelateerde endocrinopathieën Immuungerelateerde huiduitslag Andere immuungerelateerde bijwerkingen Details over hoe tolerantieproblemen te beperken door middel van een adequate monitoring en beheer 3 3

4 OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen. OPDIVO is geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet- kleincellig bronchuscarcinoom (NSCLC, Non- Small Cell Lung Cancer), subtype plaveiselcelcarcinoom, na eerdere behandeling met chemotherapie bij volwassenen. Wat is nivolumab? Nivolumab is een humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam (HuMAb), dat zich bindt aan de geprogrammeerde celdood- 1(PD- 1)- receptor en de interactie met PD- L1 en PD- L2 blokkeert. De PD- 1- receptor is een negatieve regulator voor T- cel- activiteit, waarvan is aangetoond dat deze betrokken is bij de controle van T- cel- immuunresponsen. De liganden PD- L1 en PD- L2, die tot uiting komen in antigeen- presenterende cellen, kunnen door tumoren of andere cellen in de micro- omgeving van de tumor tot expressie worden gebracht. Hechting van PD- 1 aan deze liganden zorgt voor de remming van T- cel- proliferatie en secretie van cytokines. Nivolumab maakt T- cel- responsen mogelijk, waaronder anti- tumorresponsen, door middel van blokkering van PD- 1 binding aan PD- L1 en PD- L2 liganden. In syneneïsche muismodellen leidde het blokkeren van PD- 1- activiteit tot verminderde tumorgroei. Vaak voorkomende bijwerkingen : In de totale cumulatieve gegevens van twee fase 3 studies op melanoom (CA en CA209037), de meest voorkomende bijwerkingen ( 10%) zijn vermoeidheid, huiduitslag, jeuk, diarree en misselijkheid. *1 In de totale cumulatieve gegevens van twee fase 3 studies in NSCLC subtype plaveiselcelcarcinoom (CA en CA209063), de meest voorkomende bijwerkingen ( 10% van de patiënten) zijn: vermoeidheid, verminderde eetlust en misselijkheid. ² * CA Gerandomiseerd, open- label fase 3 onderzoek voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom. Het onderzoek omvatte volwassen patiënten die progressie vertoonden tijdens of na toediening van ipilimumab en indien positief voor BRAF- V mutatie ook progressie hadden vertoond tijdens of na behandeling met BRAF- kinaseremmer. In totaal werden 405 patiënten gerandomiseerd en zij kregen ofwel om de 2 weken nivolumab (n = 272) intraveneus toegediend gedurende een periode van 60 minuten in een dosis van 3 mg/kg ofwel chemotherapie (n = 133) die bestond uit de keuze van de onderzoeker voor dacarbazine (1.000 mg/m 2 om de 3 weken) of carboplatine (AUC 6 om de 3 weken) en paclitaxel (175 mg/m 2 om de 3 weken). 1 CA De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3- onderzoek (CA209066). Het onderzoek omvatte volwassen patiënten (18 jaar of ouder) met bevestigde, niet eerder behandelde BRAF- wildtype melanoom in stadium III of IV en een ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status van 0 of 1. In totaal werden 418 patiënten gerandomiseerd om ofwel nivolumab (n = 210) te ontvangen, intraveneus toegediend gedurende 60 minuten in een dosis van 3 mg/kg iedere 2 weken of dacarbazine (n = 208) in 1000 mg/m 2 iedere 3 weken. Gegevens van een fase 3 klinische studie (CA209063). De studie onderzocht de veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg / kg in monotherapie bij 117 patiënten met NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom, volgend op progressie na chemotherapie op basis van platina zouten en ten minste één andere systemische therapie. 4 4

5 ² De gegevens zijn afkomstig uit een fase 3 klinische studie (CA209017). De studie onderzocht de veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg / kg in monotherapie voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom, bij 272 patiënten bij wie er progressie was tijdens of na een eerstelijnschemotherapie op basis van platina zouten. De patiënten werden gerandomiseerd om ofwel nivolumab aan een dosis van 3 mg / kg (N = 135) toegediend gedurende 60 minuten intraveneus elke 2 weken ofwel docetaxel (N = 137) met een dosis van 75 mg / m 2 elke 3 weken. Zie sectie 5.1 van de SKP voor de gedetailleerde informatie. 5 5

6 Herkennen en behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen Nivolumab wordt geassocieerd met bijwerkingen als gevolg van de verhoogde activiteit van het immuunsysteem (immuungerelateerde bijwerkingen). Vroegtijdige identificatie van de bijwerkingen en de behandeling ervan zijn een belangrijk onderdeel van het juiste gebruik van nivolumab. De patiënten moeten voortdurend worden gemonitord (tot minstens 5 maanden na de laatste dosering) omdat een bijwerking van nivolumab elk moment tijdens de behandeling of na het staken van de nivolumabtherapie kan optreden. Als immunosuppressie met corticosteroïden wordt gebruikt voor de behandeling van een bijwerking, moet het langzaam afbouwen met een duur van ten minste 1 maand worden gestart na verbetering. Het snel afbouwen kan leiden tot verergering van de bijwerking. Immunosuppressieve behandeling met behulp van andere geneesmiddelen dan corticosteroïden zou moeten worden toegevoegd indien ondanks het gebruik van corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt. Om opportunistische infecties te voorkomen bij patiënten die een immunosuppressieve behandeling krijgen, moeten profylactische antibiotica worden gebruikt. Nivolumab dient niet te worden hervat zolang de patiënt immunosuppressieve doses corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling ontvangt. Het gebruik van OPDIVO moet ook definitief worden gestaakt in het geval van terugkerende ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die levensbedreigend zijn of in geval van graad 2 of 3 immuungerelateerde bijwerkingen die aanhouden ondanks aanpassingen in de behandeling of indien het niet mogelijk is de corticosteroïdendosis te verlagen tot 10 mg prednison of equivalent per dag. In het geval van vermoede immuungerelateerde bijwerkingen, moet een passende beoordeling worden uitgevoerd om de etiologie te bevestigen of om andere oorzaken uit te sluiten. 6 6

7 Immuungerelateerde pneumonitis Ernstige pneumonitis of interstitiële longziekte, waaronder fatale gevallen, zijn bij behandeling met nivolumab waargenomen Controleer patiënten op klachten en symptomen van pneumonitis. In CA en CA209037, was de incidentie van pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte, 2,3% (11/474). Al deze gevallen waren graad 1 of 2 in ernst. In onderzoeken CA en CA209063, was de incidentie van pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte, 5,2% (13/248). Graad 2 en graad 3 bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk 2,8% (7/248) en 1,6% (4/248) van de patiënten. Er werden geen graad 4 of 5 bijwerkingen gemeld in deze onderzoeken. Pneumonitis Tekenen en symptomen ademhalingsmoeilijkheden of hoest radiografische veranderingen (bijv. focale matglasopaciteit, vlekkerige filtraten) dyspneu hypoxie CA en CA Mediane tijd tot aanvang: 2,1 maanden (bereik: 0,8-5,1) Mediane tijd tot herstel: 1,4 maanden (bereik: 0,2-2,8) Herstel bij: 8 patiënten (73 %) CA en CA Mediane tijd tot aanvang: 11,6 weken (bereik: 2,6-85,1) Mediane tijd tot herstel: 3,9 weken (bereik: 0,6-13,4) Herstel bij: 13/13 patiënten (100%) 7 7

8 Behandelen van immuungerelateerde pulmonaire bijwerkingen Monitor patiënten op tekenen en symptomen van pneumonitis en sluit infectieuze en ziektegerelateerde etiologieën uit. Graad pneumonitis (NCI CTCAE v4) Behandeling met nivolumab en monitoring Steroïden Na verbetering Bij verergering of geen verbetering, ondanks het starten met corticosteroïden Behandeling Graad 2 (symptomatische) pneumonitis Onderbreek de behandeling met nivolumab totdat de symptomen en radiografische afwijkingen verdwijnen en, indien van toepassing, de behandeling met corticosteroïden is afgerond Start met corticosteroïden in een dosering van 1 mg/kg/dag methylprednisolon iv of orale equivalenten Follow- up Nivolumab hervatten na geleidelijke vermindering van corticosteroïden De dosering verhogen naar 2 tot 4 mg/kg/dag methylprednisolon iv of orale equivalenten en het gebruik van nivolumab definitief staken Graad 3 of 4 pneumonitis Gebruik van nivolumab definitief staken Start met corticosteroïden in een dosering van 2 tot 4 mg/kg/dag methylprednisolon iv of orale equivalenten Let op: De gradering van de toxiciteit is in overeenstemming met de terminologiecriteria van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI- CTCAE v4). 8 8

9 Immuungerelateerde colitis Ernstige diarree en/of colitis zijn waargenomen tijdens de behandeling met nivolumab Monitor patiënten op diarree en additionele symptomen van colitis, zoals buikpijn en slijm of bloed in de ontlasting. In onderzoek CA en CA209037, was de incidentie voor diarree of colitis 16,5% (78/474). Graad 2 en graad 3 bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk 3,2% (15/474) en 1,3% (6/474) van de patiënten. Er werden geen graad 4 of 5 gevallen gemeld in deze onderzoeken. In onderzoeken CA en CA209063, was de incidentie van diarree of colitis 9,3% (23/248). Graad 2 en graad 3 bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk 2% (5/248) en 1,6% (4/248) van de patiënten. Er werden geen graad 4 of 5 bijwerkingen gemeld in deze onderzoeken. Diarree en colitis Tekenen en symptomen Waterige, dunne of zachte ontlasting Buikpijn Slijm of bloed in de ontlasting CA et CA Mediane tijd tot aanvang: 1,9 maanden (bereik: 0,0-13,3) CA et CA Mediane tijd tot aanvang: 5,6 weken (bereik: 0,1-91,0) Mediane tijd tot herstel: 0,3 maanden (bereik: 0,0-12,5 + ) Mediane tijd tot herstel: 2,0 weken (bereik: 0,1-31,0) Herstel bij: 68 patiënten (88 %) Herstel bij: 19/23 patiënten (83 %) + Gecensureerde waarneming 9 9

10 Behandelen van immuungerelateerde gastro- intestinale bijwerkingen Monitor patiënten op diarree en additionele symptomen van colitis en sluit infectieuze en ziekte- gerelateerde etiologieën uit. Graad van diarree of colitis (NCI CTCAE v4) Behandeling met nivolumab en monitoring Steroïden Na verbetering Bij verergering of geen verbetering, ondanks het starten met corticosteroïden Behandeling Graad 2 Graad 3 diarree of diarree of colitis colitis Onderbreek behandeling met nivolumab totdat de symptomen verdwijnen en, indien van toepassing, de behandeling met corticosteroïden afgerond is Indien persisterend, behandelen met corticosteroïden in een dosering van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolon iv of orale equivalenten Het gebruik van nivolumab hervatten, indien van toepassing, na het geleidelijk verminderen van corticosteroïden De dosering verhogen naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolon iv of equivalenten en nivolumab definitief staken Follow- up Graad 4 diarree of colitis Gebruik van nivolumab definitief staken Start met corticosteroïden in een dosering van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolon iv of orale equivalenten Het gebruik van nivolumab hervatten na het geleidelijk verminderen van corticosteroïden nivolumab definitief staken Let op: De gradering van de toxiciteit is in overeenstemming met de terminologiecriteria van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI- CTCAE v4)

11 Immuungerelateerde hepatitis Ernstige hepatitis is waargenomen tijdens de behandeling met nivolumab Monitor patiënten op tekenen en signalen van hepatitis, zoals stijgingen in de waarden van transaminase en totaal bilirubine. In onderzoeken CA en CA209037, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietesten 6,8% (32/474). Graad 2, graad 3 en graad 4 bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk 0,8% (4/474), 1,5% (7/474) en 0,4% (2/474) van de patiënten. Er werden geen graad 5 bijwerkingen gemeld in deze onderzoeken. In onderzoeken CA en CA209063, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietests 1,2% (3/248). Graad 2 bijwerkingen werden gemeld bij 0,4% (1/248) van de patiënten. Er werden geen graad 3-5 bijwerkingen gemeld in deze onderzoeken. Hepatotoxiciteit Tekenen en symptomen Verhoogde transaminasen Verhoogd totaal bilirubine Geelverkleuring van ogen of huid (geelzucht) Pijn in de rechterzijde van de buik Vermoeidheid CA et CA Mediane tijd tot aanvang: 2,8 maanden (bereik: 0,5-14,0) CA et CA Mediane tijd tot aanvang: 25,1 weken (bereik: 4,1-31,1) Mediane tijd tot herstel: 0,7 maanden (bereik: 0,2-9,6+) Mediane tijd tot herstel: 4,1 weken (bereik: 2,9-22,3+) Herstel bij: 26 patiënten (81 %) Herstel bij: 2/3 patiënten (67 %) + Gecensureerde waarneming 11 11

12 Behandelen van immuungerelateerde hepatische bijwerkingen Monitor patiënten op tekenen en symptomen van hepatitis, sluit infecties en ziektegerelateerde etiologieën uit. Graad van levertestbeoordeling (NCI CTCAE v4) Behandeling met nivolumab en monitoring Steroïden Na verbetering Bij verergering of geen verbetering ondanks het starten met corticosteroïden Behandeling Graad 2 verhogingen in transaminase of totaal bilirubine Onderbreek de behandeling met nivolumab totdat de symptomen verdwijnen en, indien van toepassing, de behandeling met corticosteroïden afgerond is Indien persisterend, behandelen met corticosteroïden in een dosering van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolon iv of oraal equivalent Follow- up Het gebruik van nivolumab hervatten, indien van toepassing, na het langzaam afbouwen van corticosteroïden De dosering verhogen naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolon iv of equivalent en nivolumab definitief staken Graad 3 of 4 verhogingen in transaminase of totaal bilirubine Gebruik van nivolumab definitief staken Start met corticosteroïden in een dosering van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolon iv of orale equivalenten Let op: De gradering van de toxiciteit is in overeenstemming met de terminologiecriteria van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI- CTCAE v4)

13 Immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornis Ernstige nefritis of nierfunctiestoornis zijn waargenomen tijdens behandeling met nivolumab Monitor patiënten op tekenen en symptomen van nefritis en nierfunctiestoornis In onderzoeken CA en CA was de incidentie van nefritis of nierfunctiestoornis 1,9% (9/474). Graad 2 en graad 3 bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk 0,2% (1/474) en 0,6% (3/474) van de patiënten. Tijdens deze onderzoeken werd geen graad 4 of 5 nefritis of nierfunctiestoornis gemeld. In onderzoeken CA en CA209063, was de incidentie van nefritis of nierfunctiestoornis 3,2% (8/248). Graad 2 en graad 3 bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk 1,2% (3/248) en 0,4% (1/248) van de patiënten. Er werden geen graad 4 of 5 nefritis of nierfunctiestoornis gemeld in deze onderzoeken. Nefrotoxiciteit Tekenen en symptomen Asymptomatische stijging in serumcreatinine Andere abnormale uitkomsten uit nierfunctietesten Verminderde hoeveelheid urine CA et CA Mediane tijd tot aanvang: 3,5 maanden (bereik: 0,9-6,4) Mediane tijd tot herstel: 1,25 maanden (bereik: 0,5-4,7 + ) Herstel bij: 7 patiënten (78 %) CA et CA Mediane tijd tot aanvang: 10,5 weken (bereik: 2,1-27,0) Mediane tijd tot herstel: 5,9 weken (bereik: 0,7-37,6 + ) Herstel bij: 5/8 patiënten (71 %) + Gecensureerde waarneming 13 13

14 Behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen van de nieren Monitor patiënten op tekenen en symptomen van nefritis en sluit ziektegerelateerde etiologieën uit. Graad van serumcreatinine stijging (NCI CTCAE v4) Behandeling met nivolumab en monitoren Steroïden Na verbetering Bij verergering of geen verbetering ondanks het starten met corticosteroïden Behandeling Graad 2 of 3 serumcreatinine stijging Onderbreek de behandeling met nivolumab tot het creatinineniveau terug is op baseline niveau en de behandeling met corticosteroïden afgerond is Start met corticosteroïden in een dosering van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolon of orale equivalenten Follow- up Het gebruik van nivolumab hervatten, indien van toepassing, na het langzaam afbouwen van corticosteroïden De dosering verhogen naar 1 tot 2 mg/kg/dag iv methylprednisolon of equivalenten en nivolumab definitief staken Graad 4 serumcreatinine stijging Gebruik nivolumab definitief staken Start met corticosteroïden in een dosering van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolon iv of orale equivalenten Let op: De gradering van de toxiciteit is in overeenstemming met de terminologiecriteria van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI- CTCAE v4)

15 Immuungerelateerde endocrinopathieën Ernstige endocrinopathieën, waaronder hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, diabetes mellitus en diabetische ketoacidose zijn waargenomen tijdens de behandeling met nivolumab. Patiënten moeten worden gemonitord op klinische klachten en symptomen van endocrinopathieën en op veranderingen in schildklierfunctie (bij aanvang van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische evaluatie). In onderzoeken CA en CA209037, was de incidentie van schildklieraandoeningen, waaronder hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie, 7,6% (36/474). Graad 2 en graad 3 schildklieraandoeningen werden gemeld bij 4,2% (20/474) en 0,2% (1/474) van de patiënten. Hypofysitis (graad 3), bijnierinsufficiëntie (graad 2), diabetes mellitus (graad 2), en diabetische ketoacidose (graad 3) werden ieder gemeld bij 1 patiënt (ieder 0,2%). In onderzoeken CA en CA209063, was de incidentie van schildklieraandoeningen, waaronder hypothyreoïdie of thyreoïditis, 4,4% (11/248). Graad 2 bijwerkingen werden gemeld bij 3,6% (9/248) van de patiënten. o Er werden geen graad 3-5 schildklieraandoeningen gemeld. o De incidentie van bijnierinsufficiëntie was 0,4% (1/248; graad 3). o Er werden geen gevallen van hypofysitis, diabetes mellitus of diabetische ketoacidose gemeld in deze onderzoeken. Endocrinopathieën Tekenen en symptomen Vermoeidheid Gewichtsveranderingen Hoofdpijn Veranderingen in mentaal welbevinden Buikpijn Afwijkende stoelgang Hypotensie Andere niet- specifieke symptomen CA en CA Mediane tijd tot aanvang: 2,4 maanden (bereik: 0,8-10,8) CA en CA Mediane tijd tot aanvang: 17,8 weken (bereik: 6,1-33,1) + Gecensureerde waarneming Mediane tijd tot herstel: 6,4 maanden (bereik: 0,2-15,4 + ) Mediane tijd tot herstel: 20,6 weken (bereik: 0,4-47,6 + ) Herstel bij: 18 patiënten (45%) Herstel bij: 6/12 patiënten (50%) 15 15

16 Behandelen van immuungerelateerde endocrinopathieën Aanpassing van de behandeling Hormoon vervanging Steroïden Monitoring Voor symptomatische hypothyreoïdie Start met vervanging voor schildklierhor- moon, indien nodig Voor symptomatische hyperthyreoïdie Behandeling Voor symptoma- tische bijnierinsufficiëntie Voor symptomatische hypofysitis Onderbreek de behandeling met nivolumab Een behandeling met metimazol dient te worden gestart, indien nodig. Overweeg behandeling met corticosteroïden in een dosering van 1 tot 2 mg/kg/dag methylpredni- solon iv of orale equivalenten bij verdenking van acute ontsteking van de schildklier Blijf de schildklierfunctie monitoren om zeker te zijn van geschikte vervanging van het hormoon. Start met fysiologische vervanging van corticosteroï- den, indien nodig Blijf de bijnierfunctie monitoren om zeker te zijn van geschikte vervanging van het corticosteroïd Start met hormoonver- vanging, indien nodig Overweeg behandeling met corticosteroïden in een dosering van 1 tot 2 mg/kg/dag methylpredniso- lon iv of orale equivalenten bij verdenking van acute ontsteking van de hypofyse Blijf de hypofyse functie en hormoonspiegels monitoren om zeker te zijn van een geschikte vervanging van het hormoon. Voor symptomatische diabetes Start met vervanging voor insuline, indien nodig Blijf de bloedsuikerspie- gel monitoren om zeker te zijn van geschikte vervanging van insuline Na verbetering Follow- up nivolumab kan hervat worden, indien van toepassing, na het geleidelijk verminderen van corticosteroïden nivolumab kan hervat worden, indien van toepassing, na het geleidelijk verminderen van corticosteroïden 16 16

17 Immuungerelateerde huiduitslag Ernstige huiduitslag is waargenomen bij de behandeling met nivolumab. Uitslag is een samengestelde term die maculopapuleuze uitslag, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag, folliculaire uitslag, maculeuze uitslag, papuleuze uitslag, pustulaire uitslag, vesiculaire uitslag, dermatitis, dermatitis acneïform, allergische dermatitis en exfoliatieve dermatitis omvat. Voor het gebruik van nivolumab bij patiënten die eerder een ernstige of levensbedreigende bijwerking van de huid bij eerdere behandeling met andere immuunstimulerende anti- kankermiddelen hadden, moet een afweging worden gemaakt. In onderzoeken CA en CA209037, was de incidentie van uitslag 36,1% (171/474). Graad 2 en graad 3 bijwerkingen werden gemeld bij 6,1% (29/474) en 0,8% (4/474) van de patiënten. Er werden geen graad 4 of 5 bijwerkingen gemeld in deze onderzoeken. In onderzoeken CA en CA209063, was de incidentie van uitslag 12,1% (30/248). Graad 2 en graad 3 bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk 1,6% (4/248) en 0,8% (2/248) van de patiënten. Er werden geen graad 4 of 5 bijwerkingen gemeld in deze onderzoeken. Huiduitslag Tekenen en symptomen Huiduitslag Jeuk CA en CA Mediane tijd tot aanvang: 1,4 maanden (bereik: 0,0-13,1) Mediane tijd tot herstel: 4,6 maanden (bereik: 0,0-19,1 + ) Herstel bij: 87 patiënten (51%) CA en CA20963 Mediane tijd tot aanvang: 8,1 weken (bereik: 0,3-51,9) + Gecensureerde waarneming Mediane tijd tot herstel: 5,7 weken (bereik: 0,1-46,9 + ) Herstel bij: 24/30 patiënten (83%) 17 17

18 Behandelen van immuungerelateerde huiduitslag Graad van uitslag (NCI- CTCAE v4) Behandeling met nivolumab en monitoring Steroïden Graad 3 uitslag De behandeling met nivolumab staken totdat de symptomen verdwijnen en de behandeling met corticosteroïden afgerond is Graad 4 uitslag Gebruik nivolumab definitief staken Ernstige uitslag moet worden behandeld met hoge dosis corticosteroïden in een dosering van 1 tot 2 mg/kg/dag prednisonequivalenten Let op: De gradering van de toxiciteit is in overeenstemming met de terminologiecriteria van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI- CTCAE v4). Andere immuungerelateerde bijwerkingen De volgende immuungerelateerde bijwerkingen werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten die werden behandeld met nivolumab in klinische onderzoeken met verschillende doseringen en bij verschillende tumortypes: pancreatitis uveïtis demyelinatie auto- immuun neuropathie (waaronder parese van gezicht en abducenszenuw) Guillain- Barré syndroom hypopituitarisme myastenisch syndroom. Bij verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een passende evaluatie te worden uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Afhankelijk van de ernst van de bijwerking moet nivolumab worden onderbroken en dienen corticosteroïden te worden toegediend. Na verbetering mag nivolumab worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. Nivolumab moet permanent worden gestaakt in geval van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die opnieuw optreden en bij iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking

19 Details over hoe tolerantieproblemen te beperken door middel van een adequate monitoring en beheer Dosisescalatie of dosisreductie wordt niet aanbevolen. Uitstellen van de toediening of staken kan nodig zijn op basis van individuele veiligheid en tolerantie. Aangeraden aanpassingen voor de behandeling met nivolumab Immuungerelateerde bijwerkingen Ernst Aanpassing van de behandeling Immuungerelateerde pneumonitis Graad 2 pneumonitis Graad 3 of 4 pneumonitis Onderbreek het gebruik van nivolumab totdat de symptomen verdwijnen, radiografische afwijkingen verbeteren, en de behandeling met corticosteroïden afgerond is Gebruik van OPDIVO definitief staken Immuungerelateerde colitis Immuungerelateerde hepatitis Immuungerelateerde nefritis en verstoorde nierfunctie Immuungerelateerde endocrinopathieën Immuungerelateerde huiduitslag Diarree of colitis graad 2 of 3 Diarree of colitis graad 4 Graad 2 verhoging van aspartaataminotransferase (AST), alanine- aminotransferase (ALT), of totaal bilirubine Graad 3 of 4 verhoging van AST, ALT, of totaal bilirubine Graad 2 of 3 creatinineverhoging Graad 4 creatinineverhoging Symptomatische endocrinopathieën (waaronder hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, hypofysitis, bijnierinsufficiëntie en diabetes mellitus) Graad 3 uitslag Onderbreek het gebruik van OPDIVO totdat de symptomen verdwijnen en de behandeling met corticosteroïden, indien van toepassing, afgerond is Gebruik van OPDIVO definitief staken Onderbreek het gebruik van OPDIVO totdat de laboratoriumwaarden genormaliseerd zijn en de behandeling met corticosteroïden, indien van toepassing, afgerond is Gebruik van OPDIVO definitief staken Onderbreek het gebruik van OPDIVO totdat de creatininewaarden genormaliseerd zijn en de behandeling met corticosteroïden afgerond is Gebruik van OPDIVO definitief staken Onderbreek het gebruik van OPDIVO totdat de symptomen verdwijnen en de behandeling met corticosteroïden (indien nodig voor de behandeling van symptomen van acute ontsteking) is afgerond. De behandeling met OPDIVO dient te worden voortgezet in de aanwezigheid van hormoonvervangende therapie zolang er geen symptomen aanwezig zijn Onderbreek het gebruik van OPDIVO totdat de symptomen verdwijnen en de behandeling met corticosteroïden voltooid is Gebruik van OPDIVO definitief staken Graad 4 uitslag Let op: De gradering van de toxiciteit is in overeenstemming met de terminologiecriteria van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI- CTCAE v4)

20 De behandeling met nivolumab moet definitief worden beëindigd indien eenzelfde immuungerelateerde bijwerking opnieuw optreedt, bij iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking, in geval van graad 2 of 3 immuungerelateerde bijwerkingen die aanhouden ondanks aanpassingen in de behandeling of wanneer het verlagen van de dosering corticosteroïden naar 10 mg prednison of equivalent per dag niet mogelijk is. Melden van bijwerkingen: De gezondheidszorgbeoefenaars worden verzocht de bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van OPDIVO te melden aan de afdeling Vigilantie van het federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (fagg). Het melden kan online gebeuren via of via de papieren gele fiche beschikbaar via het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium en via de Folia Pharmacotherapeutica. De gele fiche kan worden verzonden per post naar het adres Fagg afdeling Vigilantie Eurostation II Victor Hortaplein 40/ Brussel, per fax op het nummer 02/ , of per mail naar: adversedrugreactions@fagg- afmps.be. Om bijwerkingen te melden aan de Bristol- Myers Squibb of om gehele of gedeeltelijke exemplaren van het educatief materiaal te bestellen, gelieve Bristol- Myers Squibb te contacteren via het telefoonnummer +32.2/ of via safety_belgium@bms.com. Dit materiaal is gebaseerd op de SKP van OPDIVO SA Bristol- Myers Squibb Belgium NV 4 avenue de Finlande B Braine- l'alleud +32(0) Opdivo en het logo zijn commerciële merken van Bristol- Myers Squibb Company Bristol- Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden

21 Nota s 21

22 Nota s 22

23 Nota s 23

24 1506BE15NP08065