Genetische achtergronden van Epilepsie Plus Verleden, Heden, Toekomst Nienke Verbeek, klinisch geneticus
25 jaar EpilepsiePlus 1986: oprichting EpilepsiePlus Ter opfrissing, het jaar van
Het geboortejaar van Rob 2 e kind van ouders Zwangerschap /geboorte zonder problemen Eerste aanval op leeftijd van 4 maanden, symmetrische schokken, gedurende 6-7 minuten temp 38.7 C 8 uur na de 2 e DKTP-vaccinatie Maandelijkse aanvallen, m.n. bij infecties/verhoging Zowel symmetrische als eenzijdige schokken Later ook staaraanvallen en spierschokken EEG: eerst normaal, al snel epileptische afwijkingen Ontwikkeling: 1 e jaar normaal, daarna steeds langzamer
Oorzaak Rob s epilepsie? 1986: geen oorzaak gevonden Erfelijk? Wel nee! Hij is toch de enige in de familie met epilepsie?
Kennis erfelijkheid 1986
Kennis chromosomen: 1986
Genetica EpilepsiePlus: 1986 Erfelijkheid epilepsie: - Deels erfelijk, o.b.v. tweelingstudies - Familiaire epilepsie vormen - Geen oorzaken / genen bekend - Pas in 1996 eerste epilepsie-gen ontdekt Erfelijkheidsvoorlichting en onderzoek beperkter - Klinische genetica: nog geen officieel specialisme
Kennis erfelijkheid 2011 DNA ~ 3.000.000.000 bouwstenen ~ 21.000 genen in humane genoom De informatie van de helft komt tot uiting in de hersenen > 2.000 erfelijke eigenschappen en aandoeningen met bekende oorzaak
Genetica EpilepsiePlus: 2011 Genetica epilepsie: >200 erfelijke aandoeningen met epilepsie bekend, waarvan oorzaak bekend is Alleen epilepsie (zonder Plus ) Oorzaak meerdere familiaire vormen bekend Varianten bekend die kans op epilepsie verhogen EpilepsiePlus
Kennis over type erfelijke epilepsie EpilepsiePlus Epilepsie Ontwikkelingsachterstand - afwijkingen op hersenscan - stofwisselingsziektes - genetisch/erfelijk Ontwikkelingsachterstand Epilepsie - syndromen = herkenbare combinatie van verschijnselen bv. Ontwikkelingsachterstand + specifieke bijzondere uiterlijke kenmerken - chromosoomafwijkingen
Kennis over erfelijke epilepsie Mogelijkheid erfelijkheidsvoorlichting en onderzoek uitgebreid >100 klinisch genetici in Nederland - alle universitaire / academische ziekenhuizen - deel van de perifere ziekenhuizen
Casus Rob 2011-25 jaar oud - Ernstige verstandelijke beperking - Nog steeds een moeilijk instelbare epilepsie - Classificatie: Lennox-Gastaut Herevaluatie gegevens: - Passend bij Dravet syndroom!
Dravet syndrome = Severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEI) - Begin 1 e levensjaar, vaak bij koorts of na vaccinatie (temp. gevoelig) - Langdurige eenzijdige of algehele aanvallen - Andere aanvalstypes ontwikkelen zich tussen 1 en 4 jaar - spierschokken, partiële aanvallen, val aanvallen, staaraanvallen, zeer langdurige aanvallen (status) - 1 e jaar: normale ontwikkeling; later milde tot ernstige verstandelijke handicap - Beweging: stuurloosheid, andere loopproblemen - EEG: eerst normaal, later afwijkingen
SCN1A-gen en Dravet syndroom (2001) Chromosoom 2 SCN1A-gen Natriumkanaal Fout en in SCN1A = pathogene mutatie - ~ 85% van personen met Dravet - ~ 95% niet bij ouders aanwezig = de novo
Vaststellen Dravet syndroom Belangrijk voor behandeling: - Sommige middelen kunnen epilepsie verergeren! bv. lamictal en tegretol - Andere middelen juist beter effect bv. depakine, topamax Diagnose in Nederland: - >100 personen met Dravet bekend - Nog steeds niet bij iedereen vastgesteld oudere kinderen volwassenen
DNA-onderzoek bij Rob - Onderzoek SCN1A-gen: ziekteveroorzakende verandering - DNA-onderzoek ouders: verandering afwezig spontane fout - Bevestiging diagnose Dravet syndroom
Winst genetisch onderzoek bij Rob Eindelijk een verklaring! Geen verder onderzoek naar oorzaak meer nodig Aanpassing medicijnen Mogelijkheid contacten met andere Dravet families Informeren over erfelijkheid
2009: nieuw Dravet gen! PCDH19: - alleen meisjes - begin: rond 10 mnd (4-60 mnd) - eerst vaak koortsstuipen en gegeneraliseerde aanvallen - vervolg: ook andere typen aanvallen - achteruitgang ontwikkeling na start aanvallen - verstandelijke handicap bij 2/3: mild to ernstig - optreden van aanvallen in clusters - autisme, ADHD, agressie (50%) In NL inmiddels 15 meisjes hiermee bekend
Epilepsy and mental retardation limited to females (EFMR) PCDH19-gen X-gebonden Mannen dragers, niet aangedaan! Epilepsy and mental retardation limited to females: an underrecognized disorder. Ingrid E. Scheffer, et al Brain 2008 Ook vaak spontane mutaties
ARX (X-gebonden) Jongens West syndroom Myoclonus epilepsie met ernstige verstandelijke beperking en spasticiteit Indien moeder draagster: 25% herhalingskans
STXBP1 Bij jongens en meisjes Spontane veranderingen Ohtahara syndroom West syndroom Vroege, ernstige epilepsie Ernstige verstandelijke beperking Bewegingsstoornissen Epilepsie kan verbeteren tegen einde 1 e levensjaar Soms geen epilepsie!
Ontwikkelingsachterstand daarna epilepsie Bekende syndromen: - Angelman syndroom - Rett syndroom - Pitt-Hopkins syndroom Te herkennen aan: - Beloop - Bijkomende verschijnselen /uiterlijke kenmerken Vast te stellen door gericht DNA-onderzoek
Ontwikkelingsachterstand daarna epilepsie Rett syndroom - Bij meisjes - Eerst normale ontwikkeling - Terugval tussen 6 en 18 maanden - Kleine schedelomtrek - Afwijkende handbewegingen - Epilepsie - Ernstige verstandelijke beperking Veroorzaakt door veranderingen in het MECP2-gen
Nieuwe epilepsie-genen CDKL5 m.n. bij meisjes (2006) FOXG1 meisjes en jongens (2008) MEF2C meisjes en jongens (2010) Verschijnselen: - Vroege epilepsie, soms West syndroom - Ernstige verstandelijke beperking - Kleine hoofdomtrek - Slappe spierspanning => Lijkend op Rett-syndroom / Angelman syndroom
Diagnostiek chromosoomafwijkingen 2011 Array CGH SNP array 1986
Veel verder inzoomen Chromosomenonderzoek Array onderzoek
Gedetailleerd chromosomenonderzoek Array CGH of SNP array Levert verklaring op bij 15% van de personen met een verstandelijke handicap Ook vaak verklaring bij personen met epilepsie Nadelen: - nieuwe techniek betekenis uitslag niet altijd direct duidelijk - vaak onderzoek bij ouders nodig
Genetisch onderzoek in de praktijk Kinderneuroloog: EEG / Hersenscans - Structureel of niet? Kinderneuroloog en/of klinisch geneticus - Algemeen screenend onderzoek - stofwisselingsonderzoek - gedetailleerd chromosomenonderzoek - Gericht DNA-onderzoek afhankelijk van aanknopingspunten
Erfelijkheidsonderzoek door Klinisch geneticus Gegevens verzamelen over kind - Informatie via ouders - Medische gegevens Familiegegevens - Andere personen met epilepsie, ontwikkelingsproblemen? - Bloedverwantschap? Miskramen? Lichamelijk onderzoek - Lichaamsmaten (kleine hoofdomtrek?) - Bijzondere uiterlijke kenmerken
Erfelijkheidsadvies Indien oorzaak in erfelijk materiaal vastgesteld uitleg erfelijke aspecten door Klinisch geneticus Uitleg - Wat is bekend over diagnose? - Hoe is overerving? - Kans op zelfde aandoening bij volgend kind? - Kans voor andere familieleden? - Mogelijkheden bij een volgende zwangerschap?
Bezoek aan klinisch geneticus Ook wanneer oorzaak onbekend is, en toch vragen bestaan over herhalingskans Ook weer opnieuw, na aantal jaren - veel nieuwe technieken - veel nieuwe oorzaken bekend - kind zelf verandert (groei & ontwikkeling) Helaas vaak nog geen oorzaak bij EpilepsiePlus => Hoop voor toekomst!
Nieuwste techniek: Next generation sequencing
Next generation sequencing Sequencen = volgorde bepalen van DNA bouwstenen Next generation = nieuwe generatie Veel snellere techniek Grote delen van het erfelijk materiaal, tegelijkertijd: - alles wat vertaald wordt in eiwitten = exome - al het erfelijk materiaal = whole genome Middel om nieuwe ziektegenen ontdekken
Nieuwe genen voor Ohtahara/West SPATN1 n=2 families, 1 publicatie (2010) PLCB1 n=1 familie, 1 publicatie (2010) PNKP n=7 families, 1 publicatie (2010) Moeten nog wel bevestigd worden met onafhankelijk onderzoek
Next generation sequencing: diagnostiek Middel om bekende genen tegelijk te onderzoeken Sneller en meer tegelijk! Verwachting toekomst: Gericht alle bekende epilepsiegenen onderzoeken (2012?) Al het erfelijk materiaal tegelijk onderzoeken Genetisch onderzoek eerder in diagnostisch traject Wellicht direct bij eerste aanval!
Vragen?