Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Dit proefschrift gaat over de oorzaken van het vóórkomen van symptomen van autisme spectrum stoornissen (ASD) bij kinderen met een aandachtstekort stoornis met hyperactiviteit (ADHD). ADHD wordt gekarakteriseerd door 3 soorten symptomen: aandachtsproblemen (ook wel concentratieproblemen), hyperactiviteit en impulsiviteit. Aandachtsproblemen zijn bijvoorbeeld snel afgeleid zijn, dromerigheid, niet luisteren en vergeetachtigheid. Hyperactiviteit kan zich uiten in rondrennen, wiebelen, veel praten en gevoelens van rusteloosheid. Eerst doen, dan denken is de kern van impulsiviteit. Voorbeelden van impulsief gedrag zijn het eruit flappen van dingen die je eigenlijk (nog) niet zou moeten/willen zeggen, niet op je beurt kunnen wachten, je in andermans bezigheden of gesprekken storten. Van ADHD spreken we als deze 3 typen symptomen alleen of in combinatie al vóór het 7e levensjaar bestaan, en als iemand er in minimaal 2 situaties last van heeft; vaak is dat thuis en op school. De meest voorkomende soort ADHD is het gecombineerde type, waarbij iemand last heeft van alle 3 typen symptomen. ADHD geeft aanleiding tot problemen in allerlei gebieden van het dagelijks functioneren. Bekend zijn problemen op school, waar hun korte aandachtsboog en drukke gedrag ervoor zorgt dat kinderen met ADHD vaak minder goed presteren dan je zou verwachten op basis van hun IQ. Ook in het sociale verkeer zit de ADHD in de weg: kinderen met ADHD hebben vaker dan andere kinderen conflicten met leeftijdgenoten en hebben minder vriendjes, ondanks dat ze zelf vaak wel behoefte hebben aan contact met anderen. In de gebrekkige afstemming van hun sociale gedrag op anderen en de context lijken kinderen met ADHD wel wat op kinderen met ASD. ASD is een groep stoornissen die bestaat uit autisme, de stoornis van Asperger, de stoornis van Rett, en een minder ernstige restcategorie: de pervasieve ontwikkelingsstoornisniet anderszins omschreven (Engels: pervasive-developmental disorders - not otherwise specified; PDD-NOS). Kernsymptomen van ASD zijn problemen in de wederzijdse sociale interactie, beperkingen in communicatie en het gebruik van taal, en stereotype, rigide gedragingen. In hoofdstuk 2 van dit proefschrift werd het sociale gedrag van kinderen met ADHD onder de loep genomen, en ook studies over het mogelijke verband met ASD werden bestudeerd. De sociale beperkingen van kinderen met ADHD lijken het sterkst samen te hangen met hun vaak negatieve, agressieve gedrag en met hun hyperactiviteit en impulsiviteit. Door deze gedragingen maken kinderen met ADHD (jongens én meisjes) zich ongeliefd bij leeftijdgenoten, zelfs na ontmoetingen van korte duur. Kinderen met ADHD die daarnaast een oppositionele gedragsstoornis of conduct disorder hebben (diagnoses die bij veel kinderen met ADHD gesteld kunnen worden), hebben nóg meer en ernstiger sociale problemen dan kinderen met ADHD zonder comorbide gedragsstoornissen. 147

Niet alleen kínderen met ADHD, maar ook peuters en kleuters en pubers en volwassenen, die soms de stoornis al deels ontgroeid zijn, hebben problemen in hun sociaal functioneren. Deze problemen vormen een belangrijke risicofactor voor bijkomende psychische stoornissen, zoals stemmingsstoornissen en antisociaal gedrag. Medicatie en gedragstherapie hebben een gunstig effect op het sociaal functioneren van kinderen met ADHD, maar er is totnogtoe geen enkele behandeling die bewezen zorgt voor normalisatie van het sociale gedrag van kinderen met ADHD. Medicatie lijkt momenteel de beste optie bij de behandeling van sociale problemen. Naar de overlap tussen ADHD en ASD is relatief weinig onderzoek gedaan, wat mede voortkomt uit het feit dat ons belangrijkste classificatiesysteem voor psychiatrische aandoeningen (de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV, DSM-IV) een gecombineerde diagnose van ADHD en ASD ontmoedigt. Toch blijkt dat symptomen uit alle drie ASD symptoomdomeinen veel voorkomen bij kinderen met ADHD, meer nog dan bij kinderen met andere psychiatrische stoornissen. Naast overlap in met het blote oog waarneembaar gedrag hebben kinderen met ADHD en ASD ook vergelijkbare afwijkingen in hun executief functioneren, dat wil zeggen in hersenfuncties die te maken hebben met cognitieve en emotionele functies zoals beslissingen nemen, plannen en sociaal gedrag. Verder lijkt ook de erfelijke achtergrond van ADHD en ASD deels dezelfde. In de 20e eeuw is door familie- en tweelingonderzoek vast komen te staan dat ADHD in grote mate erfelijk is. Genen zijn voor circa 76% verantwoordelijk voor het ontstaan van ADHD. Welke genen dat precies zijn is ondanks onderzoek nog niet bekend, hoewel wel van een aantal genen is vastgesteld dat ze waarschijnlijk een (kleine) rol spelen bij het ontstaan van ADHD. Dat het onderzoek naar de genetica van ADHD zo ingewikkeld is heeft meerdere oorzaken. Ten eerste ontstaat ADHD waarschijnlijk door vele genen met elk op zich een klein effect. Voor het vinden van deze genen heb je daardoor heel grote onderzoeksgroepen nodig. Daarbij is ADHD een aandoening die zich op verschillende manieren kan uiten, en ook is de precieze genencombinatie die leidt tot ADHD niet bij ieder mens dezelfde. Naast genen spelen waarschijnlijk ook omgevingsfactoren een rol, zoals het roken van de moeder tijdens de zwangerschap (wat een risicofactor is voor het ontstaan van ADHD). Kinderen met ADHD die daarnaast ASD symptomen hebben vormen wellicht een genetisch homogenere groep binnen de totale groep kinderen met ADHD. Daarom zou het bestuderen van ASD symptomen ook kunnen helpen in het ontrafelen van de genetica van ADHD. De hoofdstukken 3 tot en met 6 van dit proefschrift beschrijven studies waarin de oorsprong van ASD symptomen bij kinderen met ADHD werd onderzocht. Met behulp van twee verschillende vragenlijsten die door de ouders werden ingevuld werd het vóórkomen van ASD symptomen bij kinderen met het gecombineerde type ADHD en minimaal één broer of zus bepaald. Van deze kinderen werd ook DNA verzameld. 148

Met het DNA zijn drie studies gedaan: in hoofdstuk 4 is de samenhang tussen twee risicogenen en ASD symptomen bij kinderen met ADHD onderzocht; in hoofdstuk 5 en 6 is het hele genoom afgespeurd om te kijken of er risicogebieden liggen voor ASD symptomen bij kinderen met ADHD. In hoofdstuk 3 is onderzocht of kinderen met ADHD inderdaad ASD symptomen hebben, of deze symptomen ook voorkomen bij hun broers en zussen, en of broers en zussen op elkaar lijken qua ASD symptomen, met andere woorden, of ASD symptomen familiaal zijn. Voor het in kaart brengen van ASD symptomen hebben we de Vragenlijst Inventarisatie Sociaal Gedrag bij Kinderen (VISK) laten invullen door de ouders van kinderen met ADHD en hun broers en zussen, en die van gezonde controle kinderen. De onderzoeksvragen konden we allemaal met ja beantwoorden. De kinderen met ADHD én hun broers en zussen hadden meer ASD symptomen dan gezonde controle kinderen. Deze hogere scores beperkten zich niet tot vragenlijstschalen die problemen in sociale interactie meten, zoals je misschien van tevoren zou verwachten, maar golden ook voor andere ASD domeinen. Verder vonden we dat broers en zussen op elkaar leken qua ernst van de ASD symptomen, en dit bleek niet afhankelijk te zijn van de leeftijds-, geslachts- en IQ-verschillen tussen verschillende familie-paren, en ook niet van ADHD ernst. Deze familialiteit was het sterkst voor stereotype gedrag. ASD is in hoge mate erfelijk, en omgevingsinvloeden die broers en zussen delen zijn nauwelijks van belang voor het feit dat zij op elkaar lijken in ASD symptomatologie. Hierdoor kunnen we er vanuit gaan dat de familialiteit van ASD symptomen die wij vinden voor het grootste deel wordt veroorzaakt door overeenkomsten in het genetische materiaal van broers en zussen. Uit het onderzoek dat hoofdstuk 4 beschrijft is gebleken dat een gen dat te maken heeft met het metabolisme van dopamine in het brein (COMT) bij kinderen met ADHD van wie de moeder heeft gerookt tijdens de zwangerschap geassocieerd is met stereotype gedrag als gemeten met de VISK. Dit bleek het geval in twee verschillende steekproeven van kinderen met ADHD. Een mutatie in het COMT gen kan de functie van het eiwit waarvoor dit gen codeert veranderen. De sneller werkende variant van het eiwit lijkt ervoor te zorgen dat de prefrontale cortex (PFC; een deel van de hersenen dat betrokken is bij de eerder genoemde executieve functies) minder goed werkt. Omdat een minder goede PFC functie zowel bij ADHD als ASD is gevonden was COMT een interessant gen om te onderzoeken. Het tweede gen dat in deze studie werd bestudeerd was SLC6A4, een gen dat codeert voor een eiwit dat zorgt voor het transporteren van serotonine. Serotonine is belangrijk voor het reguleren van de aandacht en respons controle, iets wat voor zowel kinderen met ADHD als voor kinderen met ASD moeilijk is. Verder speelt serotonine een rol bij de ontwikkeling van het zenuwstelsel, en vertonen kinderen met ASD bijzonderheden in het serotonine metabolisme. Wij vonden dat een bepaalde variant van SLC6A4 (2 korte allelen van 5-HTTLPR) zorgde voor meer sociale problemen bij kinderen van wie de moeder had 149

gerookt tijdens de zwangerschap, en voor meer rigide gedrag bij kinderen met een laag geboortegewicht. Beide bevindingen laten zien dat de interactie tussen genen en omgeving kan zorgen voor het samen voorkomen van ASD en ADHD symptomen, terwijl de genen op zich géén risicofactor lijken te zijn voor ASD symptomen bij kinderen met ADHD. Het onderzoek dat is beschreven in hoofdstuk 5 en 6 resulteerde in meerdere chromosoomgebieden die mogelijk bijdragen aan het ontstaan van ASD symptomen bij kinderen met ADHD. Deze gebieden zijn gevonden door middel van linkage onderzoek. Hierbij wordt van een groot aantal markers dat verspreid ligt over het hele genoom bepaald of ze in families samen overerven met een aandoening. Is dat het geval voor een bepaalde marker, dan is dat een aanwijzing dat een ziektegen daar vlakbij ligt. In hoofdstuk 6 werd deze benadering gevolgd door het meer in detail onderzoeken van de gevonden linkage gebieden met behulp van associatie analyse. Hiermee zijn we een aantal interessante genen op het spoor gekomen die nog niet eerder in verband zijn gebracht met ADHD of ASD. Onze bevindingen laten zien dat ASD symptomen bij kinderen met ADHD behulpzaam kunnen zijn bij het oppikken van genetische signalen die eraan bijdragen dat kinderen een ontwikkelingsstoornis krijgen. Toekomstig onderzoek Zoals elk onderzoek doet roepen ook onze resultaten veel nieuwe vragen op. In de eerste plaats bevestigen onze bevindingen dat kinderen met ADHD inderdaad ASD symptomen hebben, maar hebben we nog geen antwoord op de vraag wat de betekenis is van deze ASD symptomen in termen van dagelijks functioneren, prognose, en behandelrespons. Ten tweede weten we nog niet precies wat ADHD en ASD nu van elkaar onderscheidt, vooral op het gebied van sociaal functioneren. De interpretatie van sociaal gedrag (als passend bij ADHD of ASD) is met de huidige versie van de DSM voor een deel subjectief. Daarom zouden, om het onderscheid tussen ADHD en ASD verder te onderzoeken, DSM-IV beschrijvingen losgelaten moeten worden, en kunnen andere vormen van gedrag worden bestudeerd, zoals afstandelijk/ koel en actief-maar-vreemd sociaal gedrag. Longitudinaal onderzoek kan helpen om te onrafelen of, en hoe ASD en ADHD symptomen elkaar beïnvloeden in de loop van de ontwikkeling. Verder is het nog grotendeels onduidelijk welke afwijkingen ten grondslag liggen aan ADHD, ASD en combinaties van beide. Neuropsychologische taken en beeldvormende technieken kunnen helpen om hier achter te komen. Onze kandidaatgen-studie suggereert dat dopaminerge en serotonerge systemen in interactie met prenatale blootstelling aan roken en een laag geboortegewicht interessant zijn om hierbij te onderzoeken. Verder biedt het koppelings/linkage onderzoek aanknopingspunten voor welke kandidaatgenen mogelijk verder onderzoek verdienen met betrekking tot de overlap tussen ADHD en ASD. Een 150

interessante studie waarin verscheidene van de bovengenoemde vragen zullen worden behandeld staat op het punt te beginnen. Hierbij zullen fenotypische, neuropsychologische en beeldvormingsdata worden verzameld voor een groot aantal ADHD en ASD families. Betekenis van de bevindingen Dit proefschrift benadrukt de noodzaak om over de grenzen van diagnostische classificaties heen te kijken. De classificatie van psychiatrische stoornissen is nuttig als instrument om gedrag aan patiënten en hun families uit te leggen, en als een hulpmiddel voor de communicatie tussen professionals. Maar de huidige classificatie systemen zijn a-theoretisch, en vooral beschrijvend. We weten nog veel te weinig over psychiatrische stoornissen om al te zeer vast te houden aan grenzen tussen aandoeningen die wellicht kunstmatig zijn. Het wordt algemeen erkend dat ADHD vaak samengaat met andere stoornissen, maar ASD wordt hierbij meestal niet meegerekend, hoofdzakelijk door de beperkende clausules in de DSM-IV en de ICD-10. Hoewel we nog niet veel weten van het verloop en de gevolgen van ASD symptomen bij kinderen met ADHD zouden we ons ervan bewust moeten dát ze er vaak wel zijn, en wellicht gerichte behandeling verdienen. Verder wijzen onze linkage resultaten erop dat er mogelijk pleiotrope ADHD-ASD ziekte loci bestaan, wat het idee ondersteunt dat ADHD en ASD genetische risicofactoren delen. Dit zou vertaald kunnen worden in een familie-gerichte diagnostiek, waarbij zowel de aanwezigheid van ADHD als van ASD symptomen wordt onderzocht bij familieleden van kinderen met ADHD. Een ander klinisch relevant resultaat uit dit proefschrift is de bevestiging van de schadelijke effecten van het roken van de moeder tijdens de zwangerschap in onze gen-omgevings interactie studie. Hulp bij het stoppen met roken voor zwangere vrouwen is om vele redenen gewenst, en onze studie lijkt het belang daarvan nog eens te onderstrepen. Het is nog wat te vroeg om de klinische implicaties van onze genetica bevindingen in te schatten. Niettemin geven onze resultaten aanwijzingen voor genen en chromosomale loci die betrokken zouden kunnen zijn bij het ontstaan van ASD symptomen bij kinderen met ADHD. Hopelijk zal toekomstig onderzoek ons leren of, en hoe we genetische en omgevings-risicofactoren kunnen vertalen naar strategieën voor diagnostiek en naar behandeling op maat voor individuele patiënten. 151