TDM VAN IMMUNOSUPPRESSIVA ANNO 2007
INLEIDING
UpToDate, 2007 ALLOIMMUNE RESPONS DONOR APC MHC DIRECT ALLORECOGNITION Peptide Ag T-cel receptor T-cel receptor MHC RECIPIENT T-CEL MHC allopeptide RECIPIENT APC INDIRECT ALLORECOGNITION
NEJM 2004; 351: 2715-2769 ALLOIMMUNE RESPONS 3-SIGNAL MODEL OF ALLOIMMUNE RESPONS Signal 3 Signal 2 Signal 1
PHARMACOLOGICAL AGENTS GLUCOCORTICOIDS IMMUNOPHILIN-BINDING DRUGS IMMUNOSUPPRESSIVA CLASSIFICATIE Calcineurine inhibitors cyclophylin-binding drugs: cyclosporine Neoral FKBP12-binding drugs: tacrolimus Prograft Target-of-rapamycin inhibitors sirolimus, everolimus Rapamune, Certican INHIBITORS OF NUCLEOTIDE SYNTHESIS/CEL DIVISION Purine synthesis inhibitor mycophenolate mofetil Cellcept Antimetabolite azathioprine Imuran BIOLOGICAL AGENTS DEPLETING ANTIBODIES Polyclonal antibody Mouse monoclonal anti-cd3 Ab Humanized monoclonal anti-cd52 antibody B-cell-depleting monoclonal anti-cd20 antibody NON-DEPLETING ANTIBODIES AND FUSION PROTEINS Humanized monoclonal anti-cd25 antibody Fusion protein with natural binding properties horse or rabbit antithymocyt globulin muromonab-cd3 alemtuzumab rituximab daclizumab, basiliximab CTLA-4-Ig INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN
PHARMACOLOGICAL AGENTS GLUCOCORTICOIDS IMMUNOPHILIN-BINDING DRUGS IMMUNOSUPPRESSIVA CLASSIFICATIE Calcineurine inhibitors cyclophylin-binding drugs: cyclosporine Neoral FKBP12-binding drugs: tacrolimus Prograft Target-of-rapamycin inhibitors sirolimus, everolimus Rapamune, Certican INHIBITORS OF NUCLEOTIDE SYNTHESIS/CEL DIVISION Purine synthesis inhibitor mycophenolate mofetil Cellcept Antimetabolite azathioprine Imuran BIOLOGICAL AGENTS DEPLETING ANTIBODIES Polyclonal antibody Mouse monoclonal anti-cd3 Ab Humanized monoclonal anti-cd52 antibody B-cell-depleting monoclonal anti-cd20 antibody NON-DEPLETING ANTIBODIES AND FUSION PROTEINS Humanized monoclonal anti-cd25 antibody Fusion protein with natural binding properties horse or rabbit antithymocyt globulin muromonab-cd3 alemtuzumab rituximab daclizumab, basiliximab CTLA-4-Ig INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN
IMMUNOSUPPRESSIVA 3-SIGNAL MODEL OF ALLOIMMUNE RESPONS Signal 1 NEJM 2004; 351: 2715-2769
PHARMACOLOGICAL AGENTS GLUCOCORTICOIDS IMMUNOPHILIN-BINDING DRUGS IMMUNOSUPPRESSIVA CLASSIFICATIE Calcineurine inhibitors cyclophylin-binding drugs: cyclosporine Neoral FKBP12-binding drugs: tacrolimus Prograft Target-of-rapamycin inhibitors sirolimus, everolimus Rapamune, Certican INHIBITORS OF NUCLEOTIDE SYNTHESIS/CEL DIVISION Purine synthesis inhibitor mycophenolate mofetil Cellcept Antimetabolite azathioprine Imuran BIOLOGICAL AGENTS DEPLETING ANTIBODIES Polyclonal antibody Mouse monoclonal anti-cd3 Ab Humanized monoclonal anti-cd52 antibody B-cell-depleting monoclonal anti-cd20 antibody NON-DEPLETING ANTIBODIES AND FUSION PROTEINS Humanized monoclonal anti-cd25 antibody Fusion protein with natural binding properties horse or rabbit antithymocyt globulin muromonab-cd3 alemtuzumab rituximab daclizumab, basiliximab CTLA-4-Ig INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN
IMMUNOSUPPRESSIVA 3-SIGNAL MODEL OF ALLOIMMUNE RESPONS Signal 3 NEJM 2004; 351: 2715-2769
PHARMACOLOGICAL AGENTS GLUCOCORTICOIDS IMMUNOPHILIN-BINDING DRUGS IMMUNOSUPPRESSIVA CLASSIFICATIE Calcineurine inhibitors cyclophylin-binding drugs: cyclosporine Neoral FKBP12-binding drugs: tacrolimus Prograft Target-of-rapamycin inhibitors sirolimus, everolimus Rapamune, Certican INHIBITORS OF NUCLEOTIDE SYNTHESIS/CEL DIVISION Purine synthesis inhibitor mycophenolate mofetil Cellcept Antimetabolite azathioprine Imuran BIOLOGICAL AGENTS DEPLETING ANTIBODIES Polyclonal antibody Mouse monoclonal anti-cd3 Ab Humanized monoclonal anti-cd52 antibody B-cell-depleting monoclonal anti-cd20 antibody NON-DEPLETING ANTIBODIES AND FUSION PROTEINS Humanized monoclonal anti-cd25 antibody Fusion protein with natural binding properties horse or rabbit antithymocyt globulin muromonab-cd3 alemtuzumab rituximab daclizumab, basiliximab CTLA-4-Ig INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN
IMMUNOSUPPRESSIVA 3-SIGNAL MODEL OF ALLOIMMUNE RESPONS NEJM 2004; 351: 2715-2769
IMMUNOSUPPRESSIVA 3-SIGNAL MODEL OF ALLOIMMUNE RESPONS Signal 3 Signal 2 Signal 1 NEJM 2004; 351: 2715-2769
TDM NEVENEFFECTEN IMMUNODEFICIENTIE - Infectierisico - maligniteit NIET-IMMUNOLOGISCHE TOXICITEIT Geneesmiddel Merknaam Neveneffecten Cyclosporine (Mod.) Neoral, Gengraf Nefrotoxiciteit, hemolytisch-uremisch syndroom, hypertensie, neurotoxiciteit, convulsies, hirsutisme, post-transplantat diabetes mellitus, tandvleeshyperplasie, hyperlipidemie Tacrolimus Prograft Cfr. cyclosporine maar in mindere mate, uitz. hogere incidentie post-transplant diabetes mellitus Sirolimus Rapamycin Hyperlipidemia, thrombocytopenie, verminderde wondheling, uitgestelde graft functie, mondzweren, pneumonitis, interstitiële longziekte, neveneffecten van CI. Mycofenolaat mofetil Cellcept Gastrointestinale stoornissen, neutropenie, milde anemie Azathioprine Imuran Leukopenie, beenmergdepressie, macrocytosis, hepatotoxiciteit Everolimus Certican Hyperlipidemia, thrombocytopenie, gastrointestinale stoornissen, neveneffecten van CI
TDM THERAPEUTISCHE DRUG MONITORING Een geneesmiddel is een geschikte kandidaat voor TDM indien gekarakteriseerd door: - een duidelijk verband tussen geneesmiddelconcentratie en effect - een nauwe therapeutische index - aanzienlijke intraindividuele variabiliteit - moeilijk te bepalen farmacologisch effect. NIET -OKT3 - antilymfocyten globulines - corticosteroïden - azathioprine WEL - Cyclosporine -Tacrolimus - Sirolimus -Everolimus - Mycofenolaat mofetil
CAT VRAAGSTELLING I. Wat zijn de hedendaagse guidelines inzake immunosuppressieve therapie na vaste orgaantransplantatie? II. Wat zijn de klinische vereisten van TDM van immunosuppressiva en hoe richt men de therapie o.b.v. de bekomen spiegels? Voldoen de analyses uitgevoerd i.k.v. deze TDM aan deze vereisten? III. Wat is de plaats van everolimus in de klinische praktijk?
I.1 ALGEMEEN GEBRUIK IMMUNOSUPPRESSIEVE THERAPIE Inductietherapie = intensieve therapie, gedurende de 1ste dagen posttransplant vaak supplement specifieke antilymfocyten antistoffen 5-7d Onderhoudstherapie = standaardregime = triple therapie combinatie van CI, antiproliferatief geneesmiddel, corticosteroïden Behandeling van een acute transplantafstoting
I.1 ALGEMEEN GEBRUIK IMMUNOSUPPRESSIEVE THERAPIE Inductietherapie = intensieve therapie, gedurende de 1ste dagen posttransplant vaak supplement specifieke antilymfocyten antistoffen 5-7d Onderhoudstherapie = standaardregime = triple therapie combinatie van CI, antimetabolieten, corticosteroïden Behandeling van een acute transplantafstoting EVOLUTIE: TRENDS Calcineurine inhibitoren: Cyclosporine microemulsie Tacrolimus Antimetabolieten: Azathioprine Mycofenolaat mofetil Sirolimus: gebruik
I.1 ALGEMEEN GEBRUIK SIROLIMUS Recente melding van meerdere, ernstige neveneffecten en dit na verschillende vaste orgaantransplantaties: vertraagde wondheling incl. bronchiale anastomose opening! alveolaire hemorragie interstitiële pneumonitis incidentie aan lymfocoeles incidentie aan HAT na levertransplantatie allograft verlies bij onmiddellijk posttransplant gebruik na niertransplantatie BEPERKTE TOEPASSING: bij niertransplantatie in combinatie met CsA en corticosteroïden, bij specifieke patiëntengroepen.
I.2 LONGTRANSPLANTATIE REGISTRATIEDATA ISHLT: januari 2000 juni 2004 (Trulock et al., J Heart Lung Transplant 2006; 25: 880-892) Year 1 (n= 3.482) Year 2 (n= 1.569) CsA + Aza 12% 16% CsA + MMF 13% 14% Tac + Aza 20% 18% Tac + MMF 33% 26% Sir + CsA/Tac 6% 7% Sir + Aza/MMF 1% 2% Others 17% 18% ALGEMEEN Tac lijkt CsA te vervangen, maar CsA blijft eerste keuze CI Aza blijft voorkeursantimetaboliet, in afwezigheid van neveneffecten.
I.3 HARTTRANSPLANTATIE REGISTRATIEDATA ISHLT: januari 2003 juni 2005 (Taylor et al., J Heart Lung Transplant 2006; 25: 869-879) Kobashigawa et al., 2005: vergelijkende studie Tac+Sir; Tac + MMF; CsA + MMF ALGEMEEN Tac is minstens evenwaardig aan CsA. Beide worden ongeveer evenveel gebruikt. MMF wordt beter verdragen dan Aza, en heeft Aza bijna volledig vervangen.
I.4 NIERTRANSPLANTATIE REGISTRATIEDATA OPTN/SRTR: jaarrapport 2005 (Meier-Kriesche et al., Am J Transplant 2006; 6: 1111-1131) Webster et al., 2005: meta-analyse Tac en CsA (30 studies) Woodward et al., 2005: analyse USRDS 1996-2000 ALGEMEEN Algemene voorkeur voor Tac, maar verdere studie vereist. MMF heeft Aza bijna volledig vervangen.
I.5 LEVERTRANSPLANTATIE REGISTRATIEDATA OPTN/SRTR: jaarrapport 2005 (Meier-Kriesche et al., Am J Transplant 2006; 6: 1111-1131) Haddad et al., 2006: systematische review van Tac vs CsA (16 studies) ALGEMEEN Tac wordt beschouwd als eerste keuze CI Hoewel niet aangewezen bij alle levertransplantpatiënten, voorkeur voor MMF.
Data LAG 08-2005 tot 08-2006 I.6 UZLEUVEN LTx HTx 80 74 40 38 36 70 35 % aanvragen % aanvragen 60 50 40 30 20 10 0 60 50 40 30 20 10 0 17 8 0,5 0,5 NEF 51 26 20 2,5 0,5 30 24 25 20 15 10 5 1 1 CsA Evero MPA Siro Tacro CsA Evero MPA Siro Tacro CsA Evero MPA Siro Tacro % aanvragen % aanvragen 0 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HEP 75 19 5,5 0,1 0,4 CsA Evero MPA Siro Tacro
CAT VRAAGSTELLING I. Wat zijn de hedendaagse guidelines inzake immunosuppressieve therapie na vaste orgaantransplantatie? II. Wat zijn de klinische vereisten van TDM van immunosuppressiva en hoe richt men de therapie o.b.v. de bekomen spiegels? Voldoen de analyses uitgevoerd i.k.v. deze TDM aan deze vereisten? III. Wat is de plaats van everolimus in de klinische praktijk?
II.1 PREANALYTISCH STAALSOORT Volbloed/plasma verhouding= cyclosporine = 2 tacrolimus = 11-29 sirolimus = 36 Stabiliteit: bij 4 C gedurende 14 dagen tenminste 1 jaar -40 C EDTA VOLBLOED MPA= 99,9% in plasma EDTA PLASMA Stabiliteit: 8 uur bij kamertemperatuur tenminste 96h bij 4 C, tenminste 11 maanden bij -20 C KT glucuronidase MPAG MPA
CYCLOSPORINE Algemeen toegepast: C 0 - monitoring II.1 PREANALYTISCH TIJDSTIP STAALNAME Specifieke farmacokinetische profielen: t.g.v. belangrijke variabiliteit in PK slechte correlatie tussen C 0 en AUC (Kahan et al., 2004) Alternatieven AUC 0 12 metingen: invasief, arbeidsintensief AUC 0 4 bepaling: minder (2-4) staalnames omvat absorptiefase blijft arbeidsintensief + kostelijk C 2 -dosering: virtueel hoogste concentratie beste 1-tijdstip predictor van AUC 0 4 (Mahalati et al., 1999) 1 2 3 5 7 12 AUC 0 4 blijft beste predictor van klinische efficaciteit en toxiciteit. Binnen deze periode is C 2 de beste ééntijdsstip predictor van AUC 0 4 Mahalati et al., 1999 International Neoral Renal Tranplantation Study group, 2002
CYCLOSPORINE: UZLEUVEN II.1 PREANALYTISCH TIJDSTIP STAALNAME NierTx LongTx LeverTx HartTx Frequentie < 1 maand 1-6 maand Dagelijks 2x/week Dagelijks 2x/week Dagelijks 2x/week Dagelijks 2x/week Staal Volbloed; C 0 Volbloed; C 0 Volbloed; C 0 Volbloed; C 0 Doelwaarden < 4 maand > 4 maand 150-250 µg/l 100-200 µg/l 250-300 µg/l 150-250 µg/l 200-250 µg/l 100-200 µg/l 200-250 µg/l 80-200 µg/l CsA TDM is gebaseerd op C 0 -monitoring met doelwaarden opgesteld o.b.v. eigen ervaring en de gebruikte analysemethode
TACROLIMUS Algemeen toegepast: C 0 - monitoring Slechte correlatie tussen C 0 en AUC 0 12 II.1 PREANALYTISCH Alternatief: AUC 0 4 In praktijk: omslachtig, onpraktisch en kostelijk TIJDSTIP STAALNAME AUC 0 4 is beste predictor van klinische efficaciteit en toxiciteit. Prospectieve studies zijn vereist om toegevoegde waarde AUC 0 4 monitoring te bevestigen.
TACROLIMUS: UZLEUVEN II.1 PREANALYTISCH TIJDSTIP STAALNAME NierTx LongTx LeverTx HartTx Frequentie < 1 maand 1-6 maand Dagelijks 2x/week Dagelijks 2x/week Dagelijks 2x/week Dagelijks 2x/week Staal Volbloed; C 0 Volbloed; C 0 Volbloed; C 0 Volbloed; C 0 Doelwaarden < 4 maand > 4 maand 12-15 µg/l 8-12 µg/l 10-15 µg/l 5-10 µg/l 8-10 µg/l 5-10 µg/l 10-15 µg/l 10 µg/l Tac TDM is gebaseerd op C 0 -monitoring met doelwaarden opgesteld o.b.v. eigen ervaring en de gebruikte analysemethode
MYCOFENOLAAT MOFETIL Nut van TDM is controversieel II.1 PREANALYTISCH TIJDSTIP STAALNAME Contra : - vaste dosis = 1 of 1,5 g BID - mild neveneffectenprofiel Pro: - belangrijke interindividuele variabiliteit in MPA-PK - veranderingen PK in de tijd - invloed van comedicatie Geen correlatie tussen C 0 en AUC 0 12 (Arns et al., 2006) Alternatief: AUC 0 2 (C 0, C 30 of C 40 of C 2 ) In praktijk: omslachtig, onpraktisch en kostelijk AUC 0 2 is beste predictor van klinische efficaciteit en vooral nuttig onmiddellijk postoperatief.
II.1 PREANALYTISCH TIJDSTIP STAALNAME MYCOFENOLAAT MOFETIL: UZLEUVEN NierTx LongTx LeverTx HartTx Frequentie Initieel:AUC 0 2 Follow up: geen strikte monitoring 1x/week Initieel:AUC 0 2 Follow up: geen strikte monitoring 1-2x/week Staal Plasma Initieel: AUC 0 2 Follow up: C 0 Plasma; C 0 Plasma Initieel:AUC 0 2 Follow up: C 0 Plasma; C 0 Doelwaarden AUC: 45-60mg.h/L C 0 : 2,5-4 mg/l C 0 : 2,5-4 mg/l AUC: 45-60 mg.h/l C 0 : 2,5-4 mg/l C 0 : 2-4 mg/l Zowel bij nier- als levertransplantatie worden de MPA-spiegels, voornamelijk onmiddellijk postoperatief, gecontroleerd o.b.v. AUC 0 2 -monitoring. SIROLIMUS Goede correlatie C 0 -waarden en AUC 0 24 (MacDonald et al., 2000)
Shaw et al. Ther Drug Monit 1995; 17:577-583 II.2 ANALYTISCH ALGEMENE VEREISTEN 1. MEETMETHODE gevalideerde, specifieke meting van het farmacologisch actieve geneesmiddel 2. IMPRECISIE CV% 5-10% op elk concentratieniveau 3. ACCURAATHEID In vergelijking met de referentiemethode - linaire regressie rico= ± 10% van de theoretische waarde 1,0 - linaire regressie intercept= statistisch niet verschillend van 0 4. PATIENTENPOPULATIE Validatie inzake specificiteit omvat een brede groep van patiënten (alle transplanttypes) 5. METABOLIETEN Identificatie; indien actief, meting samen met moedermolecule is aangewezen 6. KWALITEITSZORG Deelname aan een extern kwaliteitscontrole programma is essentieel 7. TURNAROUND TIME (TAT) een voldoende snelle TAT is essentieel om tot dosisaanpassingen over te gaan
Cattaneo et al., 2005; Armstron et al., 2001 II.2.1 CYCLOSPORINE BESCHIKBARE ASSAYS Gouden standaard = HPLC-UV en LC-MS/MS Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplant Test Firma Analyseprincipe meetbereik (µg/l) * TDx FPIA-non-specific Abbott fluorescence polarization immunoassay TDx FPIA-specific Abbott fluorescence polarization immunoassay AxSYM FPIA-specific Abbott fluorescence polarization immunoassay afwijking t.o.v. LC- MS/MS (%) 65-2000 300-500 25-1500 38 23-800 17 RIA Cylco-Trac-specific DiaSorin radio-immunoassay 25-1200 11 EMIT Dade Behring homogeneous enzyme multiplied immunoassay 36-500 9 CEDIA plus Microgenics cloned enzyme donor immunoassay 25-2000 13 Dimension ACMIA Dade Behring affinity column mediated immunoassay 25-500 -5
Cattaneo et al., 2005; Armstron et al., 2001 II.2.1 CYCLOSPORINE BESCHIKBARE ASSAYS Gouden standaard = HPLC-UV en LC-MS/MS Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplant Test Firma Analyseprincipe meetbereik (µg/l) * TDx FPIA-non-specific Abbott fluorescence polarization immunoassay TDx FPIA-specific Abbott fluorescence polarization immunoassay AxSYM FPIA-specific Abbott fluorescence polarization immunoassay afwijking t.o.v. LC- MS/MS (%) 65-2000 300-500 25-1500 38 23-800 17 RIA Cylco-Trac-specific DiaSorin radio-immunoassay 25-1200 11 EMIT Dade Behring homogeneous enzyme multiplied immunoassay 36-500 9 CEDIA plus Microgenics cloned enzyme donor immunoassay 25-2000 13 Dimension ACMIA Dade Behring affinity column mediated immunoassay 25-500 -5
II.2.1 CYCLOSPORINE GEBRUIKTE ASSAYS Immunosuppressive drugs International Proficiency Testing Scheme Dec. 2006 (n=581) HPLC/MS (9%) FPIA TDx (22%) CEDIA (13%) ACMIA (18%) UZLEUVEN EMIT (14%) AxSYM (16%) ACMIA-bepaling op Dimension afwijking t.o.v. LC-MS/MS = -5% geen manuele voorbereiding CV% 10% TAT < 1 dag kit voor C 2 -monitoring Deelname aan Proficiency testing (NEQUAS) Algemeen aanvaardbare analyse voor CsA TDM
II.2.2 TACROLIMUS BESCHIKBARE ASSAYS Gouden standaard = LC-MS/MS Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplant Cave: interpretatie onmiddellijk post levertransplantatie Test Firma Analyseprincipe meetbereik (µg/l) Pro-Trac II DiaSorin Inc. enzyme-linked immunosorbent assay EMIT 2000 Tacrolimus Dade Behring homogeneous enzyme multiplied immunoassay IMx Tacrolimus Abbott microparticle enzyme-linked immunoassay Architect Tacrolimus Abbott chemiluminescent microparticle immunoassay Nieuwe immunoassay: Dimension ACMIA geen manuele voorbereiding afwijking t.o.v. LC- MS/MS (%) 0.3-30 12 1.5-30 23 1.5-30 6 2-30 7 preliminaire evaluatie: CV% low= 6,9%; CV% high= 4,9% Wallemacq. Clin Chem Lab Med 2004; 42: 1204-1211
II.2.2 TACROLIMUS GEBRUIKTE ASSAYS Immunosuppressive drugs International Proficiency Testing Scheme Dec. 2006 (n=378) OTHERS (8%) PRO-TRAC II (0,5%) HPLC (17%) IMx (50,5%) EMIT (24%) UZLEUVEN MEIA op IMx afwijking t.o.v. LC-MS/MS = 6% TAT < 1 dag CV% low= 20,2%; CV% high=12,6% Deelname aan Proficiency testing (NEQUAS) Schijnbaar betere performantie met Dimension ACMIA. Momenteel in evaluatie.
Wallemacq. Clin Chem Lab Med 2004; 42: 1204-1211 II.2.3 MPA BESCHIKBARE ASSAYS Gouden standaard = HPLC-UV of LC-MS/MS Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplant Test Firma Analyseprincipe meetbereik (mg/l) EMIT Dade Behring Homogeneous enzyme multiplied immunoassay afwijking t.o.v. LC- MS/MS (%) 0,1-50 20
II.2.3 MPA GEBRUIKTE ASSAYS Immunosuppressive drugs International Proficiency Testing Scheme Okt. 2006 (n=114) LC-MS/MS (11%) OTHERS (2%) HPLC/UV (36%) EMIT (51%) UZLEUVEN LC-MS/MS Praktijk: bepaling elke weekdag (TAT < 3 dag) CV% low= 10%; CV% high=9,0% Deelname aan Proficiency testing (NEQUAS) Referentiemethode in UZLeuven Uitvoerfrequentie kan 3x/week
II.2.4 SIROLIMUS BESCHIKBARE ASSAYS Gouden standaard = HPLC-UV of LC-MS/MS Immunosassays = kruisreactiviteit, afhankelijk van type transplant en tijdstip posttransplant Test Firma Analyseprincipe meetbereik (µg/l) IMx Sirolimus Axis Shield microparticle enzyme-linked immunoassay CEDIA Microgenics cloned enzyme donor immunoassay Architect Sirolimus Abbott chemiluminescent microparticle immunoassay * Moris et al., 2006 ; ** Westley et al., 2005; Package insert Architect Sirolimus afwijking t.o.v. LC- MS/MS (%) 3-30 * ±50 * 3-30 ** ±20 ** 2-30 ±20
II.2.4 SIROLIMUS GEBRUIKTE ASSAYS Immunosuppressive drugs International Proficiency Testing Scheme Nov. 2006 (n=171) HPLC/UV (15%) LC-MS/MS (42%) MEIA (43%) UZLEUVEN LC-MS/MS bepaling elke weekdag TAT < 3 dagen CV% low= 10%; CV% high=7,0% Deelname aan Proficiency testing (NEQUAS) LC-MS/MS is de voorkeursmethode voor TDM van sirolimus.
CAT VRAAGSTELLING I. Wat zijn de hedendaagse guidelines inzake immunosuppressieve therapie na vaste orgaantransplantatie? II. Wat zijn de klinische vereisten van TDM van immunosuppressiva en hoe richt men de therapie o.b.v. de bekomen spiegels? Voldoen de analyses uitgevoerd i.k.v. deze TDM aan deze vereisten? III. Wat is de plaats van everolimus in de klinische praktijk?
III. EVEROLIMUS CHEMISCHE EIGENSCHAPPEN Structuur afgeleid van sirolimus PSI of mtor Synergisme met CI FARMACOKINETIEK Everolimus Sirolimus BB 16% 14% T max 2h 1h Metabolisme CYP3A4 CYP3A4 T 1/2 28h 60h Dosis 2x/dag 1x/dag T ss 7 dagen 13 dagen Fig. Structuurformule Everolimus
REFERENTIE BEHANDELING PAT. STUDIEOPZET EN DUUR Niertransplantatie Lorber et al., 2005 Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag MMF 2g/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 194 198 196 =588 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open) Oppenheimer 2003 et al., Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag MMF 2g/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 193 194 196 =583 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open) Nashan et al., 2004 Certican 3 mg/dag + = dosis CsA Certican 3 mg/dag + dosis CsA MMF 2g/dag (+ basiliximab en corticosteroïden) 58 53 =111 Gerandomiseerde, open-label, parallelle studie 3 jaar Harttransplantatie Eisen et al., 2003 Kovarik et al., 2003 Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag AZA 1-3 mg/kg/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 209 211 214 =634 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 2 jaar (1 jaar dubbelblind, 1 jaar open) Longtransplantatie Valentine et al., 2004 Certican 3 mg/dag AZA 1-3 mg/kg/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 101 112 =213 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (3 jaar dubbelblind)
REFERENTIE BEHANDELING PAT. STUDIEOPZET EN DUUR Niertransplantatie Lorber et al., 2005 Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag MMF 2g/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 194 198 196 =588 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open) Oppenheimer 2003 et al., Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag MMF 2g/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 193 194 196 =583 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open) Nashan et al., 2004 Certican 3 mg/dag + = dosis CsA Certican 3 mg/dag + dosis CsA MMF 2g/dag (+ basiliximab en corticosteroïden) 58 53 =111 Gerandomiseerde, open-label, parallelle studie 3 jaar Harttransplantatie Eisen et al., 2003 Kovarik et al., 2003 Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag AZA 1-3 mg/kg/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 209 211 214 =634 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 2 jaar (1 jaar dubbelblind, 1 jaar open) Longtransplantatie Valentine et al., 2004 Certican 3 mg/dag AZA 1-3 mg/kg/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 101 112 =213 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (3 jaar dubbelblind)
III.1 CLINICAL IMPACT NIERTRANSPLANTATIE STANDAARDDOSIS CSA Het gebruik van everolimus is even effectief als MMF voor de preventie van acute en chronische rejectie (Lorber et al., 2005) (Oppenheimer et al., 2005) EverolimusC 0 3 µg/l lager risico op BPAR dan C 0 < 3 µg/l (P<0,0001) (Lorber et al., 2005) Gelijkaardige incidentie aan neveneffecten in de 3 patiëntengroepen, uitz. everolimus: lagere incidentie aan CMV-infectie (6% en 7% vs. 20%; P< 0,05) (Oppenheimer et al., 2005) hogere [creatinine] median (1,7 en 1,8 vs. 1,5 mg/dl) dosis CsA (50-75 µg/l), zonder BPAR (Lorber et al., 2005) Lorber et al., 2005 Oppenheimer et al., 2005
III.1 CLINICAL IMPACT NIERTRANSPLANTATIE VERMINDERDE DOSIS CSA Nashan et al., 2005: patiëntengroep met dosis CsA incidentie aan primair efficaciteitsfalen (P < 0,05) creatinineklaring (P < 0,01) Vitkoet al. Am J Transpl 2004; 4:626-635 Lorber et al. Clin Transpl 2005; 19:145-152. ALGEMEEN Meta-analyse PSI als primaire immunosuppressie bij niertransplantpatiënten (33 studies) combinatietherapie van PSI met CI en corticosteroïden na niertransplantatie lager risico op acute transplantafstoting en hogere GFR Webster et al. Transplantation 2006; 81: 1234-1248
Kauffman et al. Transplantation 2005; 80: 883-889 ANTITUMORALE EFFECTEN III.1 CLINICAL IMPACT PSI celgroei van maligne cellen CI NIERTRANSPLANTATIE Meta-analyse PSI: risico op de novo maligniteiten post vaste orgaantransplantatie 33.249 primaire, vaste niertransplantpatiënten (OPPTN/UNOS 1996-2001) tijdstip posttransplantatie= 963 dagen primair eindpunt= incidentie en RR van de novo maligniteiten en nonskin vaste tumoren
REFERENTIE BEHANDELING PAT. STUDIEOPZET EN DUUR Niertransplantatie Lorber et al., 2005 Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag MMF 2g/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 194 198 196 =588 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open) Oppenheimer 2003 et al., Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag MMF 2g/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 193 194 196 =583 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open) Nashan et al., 2004 Certican 3 mg/dag + = dosis CsA Certican 3 mg/dag + dosis CsA MMF 2g/dag (+ basiliximab en corticosteroïden) 58 53 =111 Gerandomiseerde, open-label, parallelle studie 3 jaar Harttransplantatie Eisen et al., 2003 Kovarik et al., 2003 Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag AZA 1-3 mg/kg/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 209 211 214 =634 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 2 jaar (1 jaar dubbelblind, 1 jaar open) Longtransplantatie Valentine et al., 2004 Certican 3 mg/dag AZA 1-3 mg/kg/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 101 112 =213 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (3 jaar dubbelblind)
III.1 CLINICAL IMPACT HARTTRANSPLANTATIE RESULTATEN De incidentie van efficaciteitsfalen is significant lager (vnl.bpar) voor everolimus dan voor aza na 12, 24 en 48 maanden (P < 0,05) (Eisen et al., 2006) De incidentie van CMV-infectie is significant lager voor everolimus dan voor aza (P <0,001) (7,7% en 7,6% vs. 21,5%) (Eisen et al., 2003) Hogere [creatinine] serum in de everolimusgroep, t.g.v. nefrotoxiciteit CsA na 12 maand CsA C 0 tot 100 ng/ml (Eisen et al., 2003) De incidentie aan CAV was na 12 maanden significant lager in de everolimusgroepen (P < 0,05) (35,7% en 30,4% vs. 52,8%) (Eisen et al., 2003)
III.1 CLINICAL IMPACT HARTTRANSPLANTATIE VASCULAIRE REMODELING Diffuse luminele vernauwing verdikking intima Allograft bloedvat Repetitieve cycli van cytokine vrijzetting Opregulatie van groeifactoren Gladde spiercel proliferatie Arteriosclerosis Ischemia Neumayer et al. Transplantation 2005; 79: S72-75
III.1 CLINICAL IMPACT HARTTRANSPLANTATIE Eisen et al. Transplantation 2003; 349: 847-858
III.1 CLINICAL IMPACT HARTTRANSPLANTATIE IVUS parameters na 24 maanden behandeling met everolimus en azathioprine Eisen et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii9-iii13
III.1 CLINICAL IMPACT HARTTRANSPLANTATIE IVUS parameters na 24 maanden behandeling met everolimus en azathioprine Eisen et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii9-iii13 FDA review (Eisen et al., 2003) 1. IVUS onderzoek bij slechts 1/3 van de patiënten en selectiecriteria niet prospectief gedefinieerd bestudeerde patiënten zijn niet ad random gekozen 2. De verminderde creatinine klaring was gelijk in beide everolimusgroepen zelfs na 24 maanden verminderde nierfunctie reversiebel? Voor FDA-approval is nog meer evidentie vereist Hiatt et al. Circulation 2006;113: e394-395
REFERENTIE BEHANDELING PAT. STUDIEOPZET EN DUUR Niertransplantatie Lorber et al., 2005 Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag MMF 2g/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 194 198 196 =588 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open) Oppenheimer 2003 et al., Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag MMF 2g/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 193 194 196 =583 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (1 jaar dubbelblind, 2 jaar open) Nashan et al., 2004 Certican 3 mg/dag + = dosis CsA Certican 3 mg/dag + dosis CsA MMF 2g/dag (+ basiliximab en corticosteroïden) 58 53 =111 Gerandomiseerde, open-label, parallelle studie 3 jaar Harttransplantatie Eisen et al., 2003 Kovarik et al., 2003 Certican 1,5 mg/dag Certican 3 mg/dag AZA 1-3 mg/kg/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 209 211 214 =634 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 2 jaar (1 jaar dubbelblind, 1 jaar open) Longtransplantatie Valentine et al., 2004 Certican 3 mg/dag AZA 1-3 mg/kg/dag (+ standaarddosis CsA en steroïden) 101 112 =213 Vaste dosis Certican Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle studie 3 jaar (3 jaar dubbelblind)
III.1 CLINICAL IMPACT ANDERE VASTE ORGAANTRANSPLANTATIES LONGTRANSPLANTATIE Everolimus is na 12 maanden posttransplant superieur aan aza in de preventie van longfunctievermindering bij stabiele longtransplantpatiënten incidentie aan ΔFEV 1 > 15% = 15,8% vs 27,7% (P <0,05) incidentie aan ΔFEV1 >15% + BOS = 8,9% vs 20,5% Valentine et al. Am J Transplant 2004; 4: abstract 403
III.1 CLINICAL IMPACT ANDERE VASTE ORGAANTRANSPLANTATIES LONGTRANSPLANTATIE Everolimus is na 12 maanden posttransplant superieur aan aza in de preventie van longfunctievermindering bij stabiele longtransplantpatiënten incidentie aan ΔFEV 1 > 15% = 15,8% vs 27,7% (P <0,05) incidentie aan ΔFEV1 >15% + BOS = 8,9% vs 20,5% Valentine et al. Am J Transplant 2004; 4: abstract 403 LEVERTRANSPLANTATIE Everolimus vertoont een aanvaardbaar veiligheidsprofiel bij levertranspantpatiënten zonder in HAT Levy et al. Liver Transplant 2006; 12: 1640-1648 OPENING THE BOX?
III.1 CLINICAL IMPACT ALGEMEEN BESLUIT Europese goedkeuring als immunosuppressivum in combinatie met CsA en corticosteroïden voor de prophylaxis van transplantafstoting bij zowel volwassen hart- en niertransplant- patiënten nten, als bij pediatrische niertransplantpatiënten In combinatie met stents voor de behandeling van coronaire laesies Het gebruik van everolimus als immunosuppressivum in combinatie met CsA en steroïden lijkt veel belovend voor de prophylaxis van transplantafstoting bij volwassen long- en levertransplantpatiënten, maar vergt nog verder onderzoek.
III.2 ANALYTICAL IMPACT PREANALYTISCH STAALSOORT In bloed: everolimus 75% proteïnegebonden 75% in RBC EDTA VOLBLOED Stabiliteit: bij 4 C gedurende 14 dagen tenminste 6 maanden bij -80 C TIJDSTIP STAALNAME Goede correlatie C 0 met AUC (r²= 0,88) (Kovarik et al., 2001) Interindividuele farmacokinetische variabiliteit in AUC =85,4% Intraindividuele interoccasionele variabiliteit in AUC = 40,8% TDM Nauw therapeutisch dosisinterval= [3-8] µg/l (Kovarik et al., 2002) BESLUIT: TDM van everolimus vereist de staalname van C 0 -volbloedstalen
III.2 ANALYTICAL IMPACT ANALYTISCH BESCHIKBARE ANALYTISCHE METHODEN LLOQ-Max Staalvolume %CV afwijking t.o.v. (µg/l) (ml) LC-MS/MS(%) LC-MS/MS (Salm et al., 2002) 0,5-100 0,5 0,8-2,3 / HPLC-UV (Baldelli et al., 2005) Innofluor Certican (Seradyn Inc.) * 1-200 1 2,4-14,5 / 2-40 0,3 9,5-12,5 27 Morris et al., 2006; bevestigd door Salm et al., 2006 (24,4%) en Engelmayer et al., 2005 (23,1%) *
III.2 ANALYTICAL IMPACT ANALYTISCH: UZLEUVEN ROUTINE PRAKTIJK LLOQ-Max Staalvolume %CV Freq. (µg/l) (ml) ± 4 µg/l ± 12 µg/l ± 25 µg/l /week Innofluor Certican 1-40 0,3 12,3 9,5 11,6 1x (vrijdag) TAT van 6 dagen bemoeilijkt optimale TDM
III.2 ANALYTICAL IMPACT ANALYTISCH: UZLEUVEN ROUTINE PRAKTIJK LLOQ-Max Staalvolume %CV Freq. (µg/l) (ml) ± 4 µg/l ± 12 µg/l ± 25 µg/l /week Innofluor Certican 1-40 0,3 12,3 9,5 11,6 1x (vrijdag) TAT van 6 dagen bemoeilijkt optimale TDM IN ONTWIKKELING LLOQ-Max Staalvolume %CV Freq. (µg/l) (ml) ± 4 µg/l ± 12 µg/l ± 25 µg/l /week LC-MS/MS 0,75-20 0,2 8,7 4,7 5,6 2x (di en do)
III.2 ANALYTICAL IMPACT PASSING BABLOK BLAND ALTMAN Coefficient 95% CI Intercept 1,417 0,046 to 2,019 Slope 0,977 0,852 to 1,169 [3-8] µg/l Mean bias 26,3% 15 y = 0,9773x + 1,4173 [3-8] µg/l Innofluor UCL 12 9 6 3 0 0 3 6 9 12 15 Difference between methods (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0-10 0 3 6 9 12 15 LC-MSMS m ean Mean of all methods
III.3 KOSTEN IMPACT BINNEN HET LABORATORIUM HUIDIGE KOSTPRIJS Test uitgevoerd in onderaanneming UCL NOMENCLATUUR Nomenclatuurnummers: 548413/548424 B600 (17,20 / test) INNOFLUOR CERTICAN Ref. Tacrolimus assay op TDx kostprijs/test = 12,7 bij duplo bepaling kostprijs/test= 18,0 LC-MS/MS Ref. sirolimus bepaling op LC-MS/MS kostprijs/test = 15,5
III.4 DECISION MAKING KLINIEK LABO Goedkeuring als immunosuppressivum bij hart- en niertransplantpatiënten nten Veelbelovend immunosuppressivum bij long- en levertransplantpatiënten Goede correlatie C 0 outcome Subtherapeutische C 0 vaak 1 ste signaal bij klinisch aspecifieke graftrejectie. Inhuis bepaling Nieuwe LC-MS/MS methode voor bepaling [everolimus] volbloed Verhoging uitvoerfrequentie tot 2x/week ACCURATE TDM VAN EVEROLIMUS
III. EVEROLIMUS AANVRAGEN 2006 35 n=53 30 25 20 15 10 5 n=5 n=11 n=14 n=10 n=4 n=17 n=23 n=31 n=21 n=23 n=21 Hep Htx Ltx Nef Ite Hem 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Jan 06 Feb 06 Mrt 06 Apr 06 Mei 06 Jun 06 Jul 06 Aug 06 Sep 06 Okt 06 Nov 06 Dec 06
III.3 KOSTEN IMPACT BUITEN HET LABORATORIUM Eisen et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii9-13
III.3 KOSTEN IMPACT BUITEN HET LABORATORIUM Eisen et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii9-13
Pascual. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii18-iii23
Pascual. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: iii18-iii23
Hummel. J Heart Lung Transplant 2005; 24: S196-200
Kovarik et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 48-56. Everolimus AUC (ng.h/ml) 2 mg BID 1 mg BID 0,5 mg BID Months posttransplant Everolimus C min (ng/ml) Months posttransplant
III.2 ANALYTICAL IMPACT PREANALYTISCH Vrijstelling van transplantafstoting hypertriglyceridemie thrombocytopenie 3 15 Kovarik et al. Transplantation 2002; 73: 920-925