Therapeutic Drug Monitoring van Infliximab DORIEN VAN DEN BOSSCHE ASO KLINISCHE BIOLOGIE AZ DELTA KLINISCH LABORATORIUM KLINISCHE CHEMIE

Transcriptie

1 Therapeutic Drug Monitoring van Infliximab DORIEN VAN DEN BOSSCHE ASO KLINISCHE BIOLOGIE AZ DELTA KLINISCH LABORATORIUM KLINISCHE CHEMIE

2 ANALYTICAL AND CLINICAL PERFORMANCE EVALUATION OF TWO POC TESTS FOR THERAPEUTIC DRUG MONITORING OF INFLIXIMAB CONCLUSIE METHODEN RESULTATEN

3 INFLIXIMAB Biological Chimeer monoklonaal antilichaam gericht tegen Tumor Necrosis Factor Alfa (TNF-α) > In fysiologische condities: speelt TNF-α een regulerende rol in de inflammatie en verdedigt het de gastheer tegen infecties > Bij hoge concentraties: versterkt TNF-α de inflammatie en stimuleert de productie van een groot aantal proinflammatoire mediatoren Mucosale weefselschade Gewrichtsontsteking en -destructie Huidlaesies

4 INFLIXIMAB Biological Chimeer monoklonaal antilichaam gericht tegen Tumor Necrosis Factor Alfa (TNF-α) Indicaties: INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN (IBD) Ziekte van Crohn Colitis Ulcerosa REUMATOLOGISCHE AANDOENINGEN Rheumatoïde artritis (RA) Spondylartropathie Psoriasis artritis DERMATOLOGISCHE AANDOENIGEN Psoriasis Bron: Presentatie Prof. A. Gils Hoe kan het opvolgen van serumspiegels van biologische geneesmiddelen bijdragen tot een betere zorg van de patiënt. Leuven 28/04/2016

5 BEHANDELING VAN INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN TNFantagonist en (UC/CD) 5-ASA Integrin /adhesionantagonisen (UC/UD) vb. Vedolizumab Corticosteroïden Interleukin- 12/23- antagonist (CD) vb. Ustekinumab JAKinhibitor / MTX Thio -purines Bron: P. Hindryckx, Journal of Crohn's and Colitis, 2018,

6 BEHANDELING VAN INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN TNFantagonist en (UC/CD) Integrin /adhesionantagonisen (UC/UD) vb. Vedolizumab Interleukin- 12/23- antagonist (CD) vb. Ustekinumab IMMUNOGENICITEIT Bron: Hindryckx P. et al, Drugs, 2017

7 TNFantagonist en (UC/CD) BEHANDELING VAN INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN Inductiefase (IFX op week 0, 2 en 6) Primaire non responders (10-30% van de patiënten) Primaire responders Onderhoudsfase (IFX elke acht weken) Secundaire non responders (23-46% na 12 maanden) Bron: Hindryckx P. et al, Drugs, 2017 Mitrev N et al, Aliment Pharmacol Ther. 2017

8 BEHANDELING VAN INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN Secundaire non responders (23-46% na 12 maanden) Subtherapeutische dalspiegels Ontwikkeling van antidrug antibodies (ADA) tegen IFX > ADA tegen IFX zijn geassocieerd met een verminderde respons op de behandeling en lopen risico op ernstige nevenreacties (o.a. acute infusie reacties). > Ontwikkeling van ADA kan transiënt van aard zijn Andere immuunpathways die de inflammatie aandrijven Afwezigheid van overige laesies Bron: Hindryckx P. et al, Drugs, 2017 Mitrev N et al, Aliment Pharmacol Ther. 2017

9 BEHANDELING VAN INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN Secundaire non responders (23-46% na 12 maanden) Ontwikkeling van antidrug antibodies (ADA) tegen IFX Bron: Carrascosa JM, Actas dermisifiliogr.2013

10 BEHANDELING VAN INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN Secundaire non responders (23-46% na 12 maanden) Ontwikkeling van antidrug antibodies (ADA) tegen IFX Bron: Carrascosa JM, Actas dermisifiliogr.2013

11 TNFantagonist en (UC/CD) BEHANDELING VAN INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN DURE THERAPIE Inductiefase (IFX op week 0, 2 en 6) Primaire non responders (10-30% van de patiënten) Primaire responders Onderhoudsfase (IFX elke acht weken) Secundaire non responders (23-46% na 12 maanden) Bron: Hindryckx P. et al, Drugs, 2017 Mitrev N et al, Aliment Pharmacol Ther. 2017

12 THERAPEUTIC DRUG MONITORING Beschikbaarheid van (commerciële) assays voor het meten van de concentratie van het biologisch geneesmiddel in bloed Beschikbaarheid van studies dewelke de concentratie van het biologisch geneesmiddel in bloed correleren aan de klinische effectiviteit en de geneesmiddel-gerelateerde toxiciteit en daaruit volgend aanbevelingen geven omtrent de therapeutische target concentraties. Bron: Dreesen E. et al. Clinival Pharmacology: Advances and Applications 2017

13 THERAPEUTIC DRUG MONITORING Bron: Dreesen E. et al. Clinival Pharmacology: Advances and Applications 2017

14 THERAPEUTIC DRUG MONITORING Reactive TDM IFX-dosage Opsporen ADA Bron: Mitrev N et al, Aliment Pharmacol Ther. 2017

15 THERAPEUTIC DRUG MONITORING Proactive TDM IFX-dosage Opsporen ADA Bron: Mitrev N et al, Aliment Pharmacol Ther. 2017

16 Drug Sensitive Assay THERAPEUTIC DRUG MONITORING In aanwezigheid van overmaat IFX kunnen ADA NIET worden gedetecteerd Enkel ADA bepalen indien IFX onder detectielimiet Opsporen ADA Drug Tolerant Assay In aanwezigheid van overmaat IFX kunnen ADA WEL worden gedetecteerd Voorbehandelingstap: Verwijderen van overmaat IFX en dissociatie van het IFX-ADA complex Bron: Figuur aangepast volgens Presentatie Prof. A. Gils Hoe kan het opvolgen van serumspiegels van biologische geneesmiddelen bijdragen tot een betere zorg van de patiënt. Leuven 28/04/ Van Stappen T. et al, Drug Testing and Analysis, 2016

17 THERAPEUTIC DRUG MONITORING Bron: Dreesen E. et al. Clinival Pharmacology: Advances and Applications 2017

18 ANALYTICAL AND CLINICAL PERFORMANCE EVALUATION OF TWO POC TESTS FOR THERAPEUTIC DRUG MONITORING OF INFLIXIMAB CONCLUSIE METHODEN RESULTATEN

19 METHODEN RAPID IFX assay s RIDA QUICK IFX Monitoring assay (R-biopharm) Quantum Blue Infliximab assay (Bühlmann)

20 METHODEN VERGELIJKING met ELISA apdia Infliximab ELISA* *fully identical to the RIDASCREEN IFX Monitoring Bron: Van Stappen T et al., TDM 2015

21 METHODEN Klinische Stalen 180 consecutieve serum stalen afkomstig van IBD patiënten onder IFX onderhoudstherapie net voor volgende toediening +/- 35% van de stalen afkomstig van patiënten onder Remicade, overige afkomstig van patiënten onder Remsima

22 METHODEN ANALYTICAL AND CLINICAL PERFORMANCE EVALUATION OF TWO POC TESTS Analytische performantie Precisie, accuraatheid and allowable total error o.b.v. IQC (CLSI EP5-A2) o.b.v. seriële dilutiereeks van acht levels (0 5 µg/ml) gedurende 5 runs Lineariteit door middel van een seriële dilutiereeks van 11 levels (0 10 µg/ml)(clsi EP6-A) Methodevergelijking met ELISA Klinische performantie Biological versus Biosimilar versus andere TNF-antagonisten

23 ANALYTICAL AND CLINICAL PERFORMANCE EVALUATION OF TWO POC TESTS FOR THERAPEUTIC DRUG MONITORING OF INFLIXIMAB CONCLUSIE METHODEN RESULTATEN

24 RESULTATEN Analytische performantie Precisie, accuraatheid and allowable total error o.b.v. IQC (CLSI EP5-A2) Performance Data for the ApDia IFX ELISA, the RQ IFX assay and the QB IFX assay POC Tests ELISA* RQ IFX ASSAY QB IFX ASSAY Characteristic Low QC High QC Low QC High QC Low QC High QC Target value <0.4 (expected range) (µg/ml) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) n Mean (µg/ml) NA 4.4 CVt (%) NA 20.9 Bias (%) NA TE (%) NA 50.3 * Comparator method CVt,, total coefficient of variation; NA, not applicable; TE, total error

25 RESULTATEN Analytische performantie Precisie, accuraatheid and allowable total error o.b.v. seriële dilutiereeks van acht levels (0 5 µg/ml) gedurende 5 runs Analytical performance evaluation of the lowest part of the measuring range by an eight-point serial dilution ELISA* IFX level (µg/ml) (n=5) IFX level (µg/ml) (n=5) RQ IFX assay CV (%) BIAS (%) TE (%) POC tests IFX level (µg/ml) (n=5) QB IFX assay CV (%) BIAS (%) TE (%) * Comparator method CV, coefficient of variation; TE, total error

26 RESULTATEN Analytische performantie Precisie, accuraatheid and allowable total error o.b.v. seriële dilutiereeks van acht levels (0 5 µg/ml) gedurende 5 runs

27 RESULTATEN Analytische performantie Lineariteit d.m.v. een seriële dilutiereeks van 11 levels (0 10 µg/ml)(clsi EP6-A)

28 Analytische performantie Methodevergelijking met ELISA RESULTATEN

29 RESULTATEN Analytische performantie Methodevergelijking ELISA manueel versus PHD Invloed van Licht? Lot tot Lot variatie? Biological versus Biosimilar?

30 RESULTATEN Klinische performantie A apdia IFX ELISA B apdia IFX ELISA RQ IFX assay <3 µg/ml 3-7 µg/ml >7 µg/ml <3 µg/ml 3-7 µg/ml >7 µg/ml <3 µg/ml 3-7 µg/ml >7 µg/ml QB IFX assay <3 µg/ml 3-7 µg/ml >7 µg/ml Therapeutic interval between 3.0 and 7.0 µg/ml. - RQ IFX assay vs ApDia IFX ELISA: overall concordance of 84.7% Cohen s kappa score (95% CI) of 0.85 ( ) - the QB IFX assay vs ApDia IFX ELISA: overall concordance of 74.7% Cohen s kappa score (95% CI) of 0.78 ( )

31 RESULTATEN Biological versus Biosimilar Method comparison analysis between the different POC tests in the biological- and biosimilar subgroup Method Comparison R s (95% CI) REMICADE Intercept ( 95% CI) Slope (95% CI) R s (95% CI) REMSIMA Intercept ( 95% CI) Slope (95% CI) RQ IFX assay vs apdia IFX ELISA 0.97 ( ) 0.19 ( ) 0.82 ( ) 0.96 ( ) ( ) 0.88 ( ) QB IFX assay vs apdia IFX ELISA 0.92 ( ) ( ) 1.54 ( ) 0.86 ( ) ( ) 1.41 ( ) Biological versus andere TNF-antagonisten geen kruisreactiviteit aantoonbaar met Vedoluzimab, Golimumab en Adalimumab bij 10 µg/ml en 100 µg/ml

32 ANALYTICAL AND CLINICAL PERFORMANCE EVALUATION OF TWO POC TESTS FOR THERAPEUTIC DRUG MONITORING OF INFLIXIMAB CONCLUSIE METHODEN RESULTATEN

33 CONCLUSIE RQ IFX assay en QB IFX assay voldoen aan de kwaliteitsnormen opgelegd door de fabrikant wat betreft de imprecisie... ondanks grote verschillen tussen beide methoden RQ IFX assay vertoont een betere analytische en klinische overeenkomst met de gebruikte ELISA-methode Globaal gezien meet de RQ IFX assay lagere IFX levels, in tegenstelling tot de QB IFX assay dewelke hogere IFX levels meet in vergelijking met de ELISA

34 ANALYTICAL AND CLINICAL PERFORMANCE EVALUATION OF TWO POC TESTS FOR THERAPEUTIC DRUG MONITORING OF INFLIXIMAB CONCLUSIE METHODEN RESULTATEN

35 Dankwoord Klinisch Laboratorium AZ DELTA Apr. H. Vanpoucke Dr. D. De Smet Apr. J. Debrabandere apdia/ R-biopharm Bühlmann Contact: