PUBLICATIE VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr. 8687. Vaccinatie tegen pneumokokken bij kinderen 7-, 10- en 13-valent pneumokokkenvaccin

PUBLICATIE VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr. 8687 Vaccinatie tegen pneumokokken bij kinderen 7-, 10- en 13-valent pneumokokkenvaccin 06 oktober 2010 1. INLEIDING EN VRAAGSTELLING Momenteel wordt in België de door de (HGR) aanbevolen pneumokokkenvaccinatie 1 uitgevoerd met een 7-valent geconjugeerd vaccin (HGR 8193, 2006). Gezien twee nieuwe vaccins op de Belgische markt zijn/zullen komen, met name een 10-valent en een 13-valent geconjugeerd pneumokokkenvaccin, heeft de Raad deze met het 7-valent geconjugeerd vaccin vergeleken. Om op de vraag te kunnen antwoorden is de permanente werkgroep vaccinatie, bestaande uit deskundigen in de disciplines infectiologie, vaccinologie, pediatrie, microbiologie en epidemiologie, samengekomen. Het advies berust op een studie van wetenschappelijke en grijze literatuur en op het standpunt van deskundigen. 2. ADVIES a. Vaccinatie ter preventie van invasieve infecties Gezien de huidige Belgische epidemiologie en de hoge incidentie van pneumokokken serotype 19A, in het bijzonder bij de ernstigste infecties (8 aan het referentie laboratorium gemelde meningitiden in 2009), biedt het 13-valent vaccin theoretisch een ruimere dekkingsgraad (65% voor 6 bijkomende serotypes bij kinderen jonger dan 5 jaar in 2008) dan het 10-valent vaccin (38 % voor 3 bijkomende serotypes bij kinderen jonger dan 5 jaar in 2008). Echter deze theoretisch ruimere dekkingsgraad houdt geen rekening met een hypothetische kruisbescherming van de 19F antistoffen tegen het serotype 19 A dat vervat zit in het 13-valent vaccin. b. Vaccinatie ter preventie van niet-invasieve infecties Hoewel er geen betrouwbare epidemiologische gegevens over de incidentie van pneumonieën en acute middenoorinfecties (Acute Otitis Media, AOM) in België beschikbaar zijn, kan aangenomen worden dat beide nieuwe vaccins een potentieel grotere impact zullen hebben op pneumonieën dan het huidige PCV7 vaccin, in het bijzonder voor serotypes 1, 7F en 5. Het valt waarschijnlijk te verwachten dat het 10-valent vaccin beter tegen AOM beschermt door de bijkomende bescherming tegen niet-typeerbare Haemophilus influenzae. Deze bijkomende bescherming ten opzichte van het 13-valent vaccin wordt geschat op ongeveer 10%, of het vermijden van 6.500 tot 33.000 episodes van AOM, naargelang de bron). 1 Een HGR advies over pneumokokkenvaccinatie van risicopatiënten zal begin 2011 verschijnen. 1

c. Welke keuze in België? Volgens de ligt de prioriteit op het vlak van volksgezondheid bij de preventie van ernstige invasieve infecties, met mogelijk dodelijke afloop of die onomkeerbare neurologische restletsels kunnen veroorzaken. Rekening houdend met de lokale epidemiologie moet het vaccin dat de beste bescherming biedt tegen deze ernstige infecties gekozen worden. De keuzes moeten ook steunen op betrouwbare beschikbare wetenschappelijke gegevens; sommige nog speculatieve gegevens moeten eerst gestaafd worden vooraleer er bij de besluitvoering rekening mee gehouden kan worden. Op dit moment beantwoordt een 13- valent pneumokokkenvaccin met de serotypes 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F en 23F het best aan deze eisen. Daarom wordt momenteel voorgesteld om voor de overheidsprogramma s over te schakelen op dit 13-valent pneumokokkenvaccin wanneer de huidige overheidsopdrachten van de Gemeenschappen aflopen. De Raad zal zijn advies herzien wanneer er nieuwe wetenschappelijke gegevens beschikbaar zijn die een herziening noodzaken. 3. UITWERKING EN ARGUMENTATIE Lijst van de gebruikte afkortingen AOM Acute otitis media CI Confidentie interval ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay EMA European Medicines Agency EPI Expanded Program on Immunization HGR HIV Human Immunodeficiency Virus ICD-9 International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 9de versie IgG Immunoglobuline G IPD Invasive Pneumococcal Disease KCE Federaal kenniscentrum voor de gezondheidszorg MKG Minimale Klinische Gegevens OPA Opsonofagocytic Assay PCV7 geconjugeerd 7-Valent Pneumokokkenvaccin POET Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial ST Sequence Type WGO Wereld Gezondheidsorganisatie 3.1 Uitwerking 1. Inleiding Infecties met pneumokokken, grampositieve bacteriën, komen in de pediatrie vaak voor. Jaarlijks sterven wereldwijd minstens 735.000 kinderen jonger dan 5 jaar aan pneumokokkeninfecties (11% van de sterfgevallen voor deze leeftijdsgroep) (O Brien et al., 2009). De S. pneumoniae worden op basis van hun polysaccharidenkapsel ingedeeld in 46 serogroepen die meer dan 92 verschillende serotypes omvatten. De beschermende antistoffen opgewekt door het pneumokokkenvaccin zijn serotypespecifiek. Toch bestaat er een kruisimmuniteit tussen verschillende serotypes van dezelfde serogroepen zoals bijvoorbeeld serotypes 6A en 6B (Siber et al., 2008). 2

2. Epidemiologie a. Invasieve infecties Invasieve Pneumokokkeninfecties (Invasive Pneumococcal Disease of IPD) worden gedefinieerd door het kweken van S. pneumoniae, het aantonen van DNA of het opsporen van een antigeen van S. pneumoniae in een normaal steriele plaats (Hanquet et al., 2010). Hierbij dient toch opgemerkt te worden dat het opsporen van een pneumokok-antigeen in de urine bij kinderen geen goede voorspellende factor is voor een invasieve infectie gezien de lage specificiteit van deze analyse in de pediatrie (frequent nasofaryngeaal dragerschap) (Dominguez et al., 2003). In de praktijk zijn invasieve infecties beperkt tot meningitis, septicemie, bacteriemische pneumonie en/of empyemen, bacteriëmie van ongekende oorsprong en andere zeldzamere infecties (artritis, peritonitis, etc.). Bacteriemie van verborgen of ongekende oorsprong vormt een ziektebeeld in de pediatrie waarvan de prognose (bij immuuncompetente kinderen) in het algemeen uitstekend is, indien behandeld (zelfs met een orale antibiotherapie). Indien niet behandeld bestaat het risico op de ontwikkeling van een invasieve infectie en is opvolging noodzakelijk (Alpern et al., 2000; Rothrock et al., 1998). In België worden kinderen met een S. pneumoniae positieve hemocultuur meestal in het ziekenhuis opgenomen, ook al verkeren ze in een goede klinische toestand. Voordat het pneumokokkenvaccin bij kinderen werd aanbevolen, varieerde de incidentie van invasieve infecties sterk van land tot land. Bij kinderen jonger dan 5 jaar schommelde de gerapporteerde incidentie van IPD tussen minder dan 10/100.000 (Italië, Duitsland, Oostenrijk, Nederland, Denemarken ) en bijna 60/100.000 (België, Baskenland en Navarra) en zelfs tot bijna 100/100.000 in de VS (Hausdorff et al., 2000a; Hausdorff et al., 2000b; Vergison et al., 2006). Talrijke factoren werden aangehaald om deze opvallende heterogeniteit van de frequentie van IPD bij jonge kinderen in geïndustrialiseerde landen te verklaren. De kwaliteit, representativiteit en de beoordeling van de gevoeligheid van het epidemiologische surveillancesysteem zijn essentiële parameters die verantwoordelijk zijn voor het verschil in het aantal opgespoorde gevallen. Ook de diagnostische en therapeutische gewoonten (bacteriologische gegevens, empirische antibiotherapie) beïnvloeden het aantal bevestigde IPDdiagnoses (Pebody et al., 2006; Vergison & Reinert, 2007). Tot slot spelen ook socioeconomische factoren een rol, die de verspreiding en de vroegtijdigheid van de pneumokokkenkolonisatie in de hand werken (aantal kinderen per gezin, opvang in kinderdagverblijf etc.). In België wordt het totale aantal gevallen van IPD bij kinderen jonger dan 5 jaar geschat op 414 na correctie door onderrapportering, dit is een incidentie van 72/100.000. Bij kinderen jonger dan 2 jaar werd de incidentie van IPD op 130/100.000 geschat en bij kinderen tussen 2 en 5 jaar op 35/100.000 (Hanquet et al., ingediend). b. Slijmvliesinfecties i. Pneumonieën In Europa wordt de jaarlijkse incidentie van pneumonieën geschat op 6/100 kinderen onder de leeftijd van 5 jaar, wat overeenkomt met jaarlijks meer dan 3 miljoen nieuwe gevallen. Pneumonie blijft, zelfs voor onze regio s, één van de meest voorkomende doodsoorzaken in de pediatrie (Rudan et al., 2008). De etiologie van pneumonieën kan viraal, bacterieel of zelfs gemengd zijn (co-infectie), ook al zijn de meest ernstige van bacteriële oorsprong. S. pneumoniae is het bacteriële agens dat in onze regio s het meest voorkomt. In studies waarin met een transthoracale punctie het etiologische agens bepaald wordt, ging het bij 40 tot 53 % van de kinderen om S. pneumoniae (Vuori-Holopainen et al., 2001; 2002). De etiologische diagnostiek 3

van pneumonie blijft niettemin een grote uitdaging aangezien slechts ongeveer 10 % van de hemoculturen positief is (Obaro & Madhi, 2006). In België zijn er geen incidentiegegevens voor pneumonie bij kinderen, noch voor ambulante zorg, noch voor ziekenhuisopnames. Toch wijzen de Minimaal Klinische Gegevens (MKG) erop dat elk jaar gemiddeld meer dan 4000 kinderen jonger dan 5 jaar met een pneumonie in het ziekenhuis worden opgenomen (2000-2007). In twee derde van de gevallen wordt het etiologische agens echter niet vermeld (Beutels & Oosterhuis-Kafeja, 2006). Als men de gegevens van de WGO extrapoleert naar Europa zouden er jaarlijks ongeveer 36.000 gevallen zijn bij kinderen jonger dan 5 jaar. ii. Acute middenoorinfecties Acute middenoorinfecties (Acute Otitis Media, AOM) zijn de meest voorkomende reden voor raadpleging in de pediatrie. 80 % van de kinderen vertoont voor de leeftijd van 3 jaar tenminste een episode van AOM (Vergison, 2010). De incidentie van AOM varieert sterk qua tijd en plaats in de geïndustrialiseerde landen. De diagnostiek is niet altijd eenvoudig en er is geen consensus over de correcte gevalsdefinities. De beschreven incidentie in Europa bij kinderen jonger dan 2 jaar varieert van 125/1000 kinderen per jaar in de studie uitgevoerd in Tsjechië en Slowakije tot 1240/1000 kinderen per jaar in de Finse studie (dus meerdere episodes van AOM bij één kind). In deze 2 gerandomiseerde studies werd de doeltreffendheid van geconjugeerde pneumokokkenvaccins respectievelijk 11- en 7-valent beoordeeld (Eskola et al., 2001; Prymula et al., 2006). Een prospectieve cohortestudie schatte de incidentie in Duitsland op 390/1000 kinderen per jaar tijdens het eerste levensjaar (Schnabel et al., 2009). In België is de geschatte jaarlijkse incidentie 136/1000 voor kinderen jonger dan 4 jaar (Beutels & Oosterhuis-Kafeja, 2006). Dit komt neer op meer dan 65.000 gevallen per jaar. De microbiële etiologie van AOM is niet tot pneumokokken beperkt; er worden virussen en bacteriën en soms een gemengde flora aangetroffen. Ongeveer 80% van de AOM worden door S. pneumoniae en H. influenzae veroorzaakt in verhoudingen die weinig verschillen van land tot land, maar waarin de pneumokok in het algemeen iets meer voorkomt. Daarnaast is in onze landen Moraxella catharralis de 3 e meest frequente kiem en soms wordt S. pyogenes aangetroffen (Vergison 2008). 3. Het 23-valent polysaccharidevaccin Het 23-valent polysaccharidevaccin bevat een mengsel van polysacchariden van stammen van serotypes 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F en 33. Het nog niet volledig ontwikkelde immuunsysteem bij jonge kinderen reageert onvoldoende op de stimulatie door polysacchariden en de doeltreffendheid van het vaccin is zeer beperkt onder de 2 jaar (Austrian, 1999). WGO-Europa raadt toch aan om ouderen en personen met een verhoogd risico op een pneumokokkeninfectie te vaccineren, ongeacht hun leeftijd (Fedson et al., 1989). 4

4. Geconjugeerde pneumokokkenvaccins a. PCV7 (Prevenar ) Het 7-valent geconjugeerde vaccin, in 2000 in de VS op de markt gebracht, gebruikt als dragereiwit een gemodificeerde difterietoxine voor serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F en 23F. Het vaccin werd in België in oktober 2004 op de markt gebracht en door de aanbevolen in de vaccinatiekalender volgens een 3+1 vaccinatieschema (een eerste reeks van 3 dosissen op 2, 3, 4 maanden en een herhaling op 12 maanden) (HGR 8193, 2006). Het vaccin werd vanaf januari 2007geïntegreerd in het basisvaccinatieschema van de Gemeenschappen en gratis ter beschikking gesteld van de vaccinatoren volgens een 2+1 schema (eerste reeks van 2 dosissen op 2 en 4 maanden en een herhaling op 12 maanden) en met een inhaalvaccinatie voor kinderen tot 2 jaar. De vaccinatiegraad werd in 2008-2009 in Wallonië en Vlaanderen op meer dan 95% geschat voor de eerste dosis, meer dan 90% voor de tweede en 81-89% voor de derde dosis (Robert & Swennen, 2009 ; Boonen et al., 2009). b. Impact op invasieve infecties i. In de VS (Pilishvili et al., 2009) Incidence, cases per 100.000 population Change in rate (2007 vs baseline) 1998-1999 2007 Rate difference, Change, % (95% CI) cases per 100.000 Age group, serotype a population < 5 years All types 98,7 23,6-75,1-76 (-79 to -73) Vaccine types 81.9 0,4-81,5-100 (-100 to -99) Vaccine-related 7,3 1,7-5,6-77 (-85 to -64) types 19A 2,6 11,1 8,5 +324 (+214 to +472) In de VS had vaccinatie een opvallende impact op de vaccinale serotypes: zij zijn virtueel verdwenen uit het Amerikaanse epidemiologische beeld. De incidentie van de serotypes waarvoor een gekruiste immuniteit bestaat is ook afgenomen, behalve voor serotype 19A. De incidentie van dit type is enorm vlug gestegen na de veralgemeende vaccinatie en vertegenwoordigt vandaag in de VS 47% van de invasieve infecties voor de leeftijdsgroep jonger dan 5 jaar (Pebody et al.,2006). Een belangrijke opmerking daarbij is dat de stijging van 19A in de VS voornamelijk gepaard gaat met de klonale expansie van twee sequentietypes (ST199 en ST320) die resistent zijn tegen meerdere klassen van antibiotica (met inbegrip van penicilline en macroliden) (Van Effelterre et al., 2010). 5

In België (Hanquet et al. ingediend) In België daalde de incidentie van IPD significant bij kinderen jonger dan 2 jaar tussen de prevaccinatieperiode (2002-2003) en 2008 (een daling van 23 tot 46% volgens de toegepaste aanpassingen voor onderrapportering en incidentieschommelingen doorheen de tijd) 2. De vaccinale serotypes zijn bijna verdwenen, maar werden gedeeltelijk vervangen door nietvaccinale serotypes, in het bijzonder 7F, 19A en 33F. Bij 2- tot 4-jarigen steeg echter de globale incidentie, wat te wijten is aan de zeer sterke toename van infecties veroorzaakt door niet-vaccinale serotypes. - Vooral serotype 1 nam toe, dat geassocieerd werd met een toenemend aantal gevallen van empyeem. Deze toename van gecompliceerde pneumonieën werd al waargenomen voor de introductie van de vaccinatie (Van Ackere et al., 2009). De globale impact van de vaccinatie met het geconjugeerd 7-valent vaccin is in België niet zo spectaculair als in de VS door een hogere vervanging van serotypes die niet in het vaccin zijn opgenomen. De impact is wel vergelijkbaar met die in andere Europese landen, 1 à 2 jaar na de introductie van PCV7 (Frankrijk, Duitsland, Nederland, Denemarken) (Harboe et al., 2010; Lepoutre et al., 2008; Rodenburg et al., 2010; Ruckinger et al., 2009). Op het vlak van invasieve ziektes zijn vooral de bacteriemieën gedaald; het voordeel voor meningitis is beperkt door het toenemende aantal gevallen veroorzaakt door niet-vaccinale serotypes (niet-significante daling) ( Hanquet et al., ingediend). c. Impact op pneumonieën In een recente Cochrane meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies werd de doeltreffendheid van geconjugeerde pneumokokkenvaccinatie bestudeerd tegen radiologisch bevestigde pneumonieën. Vaccinatie bleek een doeltreffendheid van 27% (CI 95%: 15-36%) te 2 Niet alle gevallen worden tijdens de epidemiologische surveillance gerapporteerd, maar berekeningen laten toe dit aantal in te schatten en de incidentieschatting aan te passen. Voor de incidentieschatting wordt ook rekening gehouden met de waargenomen natuurlijke schommelingen van IPD-incidentie doorheen de tijd. 6

hebben bij HIV-negatieve kinderen jonger dan 2 jaar (Lucero et al., 2009). De impact van de vaccinatie met PCV7 werd in de VS en in Canada gemeten aan de hand van ICD-9 gegevens. In 2004 daalde in de VS het aantal ziekenhuisopnames met 39% (CI 95%: 22-52%) voor pneumonieën bij kinderen jonger dan 2 jaar (41.000 vermeden gevallen voor dat jaar). Ook bij volwassenen tussen 18 en 39 jaar werd er een significante daling (26%; CI 95%: 4-43%) vastgesteld (Grijalva et al., 2007). Een recentere publicatie bevestigde deze belangrijke impact bij kinderen jonger dan 2 jaar met een geschatte daling van 36.000 gevallen van pneumonieën met ziekenhuisopname voor het jaar 2006 ten opzichte van de prevaccinatieperiode (MMWR, 2009). In België daalde de incidentie van bacteriëmische pneumonieën veroorzaakt door vaccinale serotypes bij kinderen jonger dan 2 jaar, maar niet de globale incidentie. d. Impact op acute middenoorinfecties Net zoals voor pneumonieën maakte de doeltreffendheid van het vaccin PCV7 tegen AOM het voorwerp uit van een Cochrane review. De doeltreffendheid was 6 tot 7 % procent. Dit is marginaal, maar kan toch een impact hebben gezien de frequentie van de ziekte (Jansen et al., 2009). Hierbij moet ook worden opgemerkt dat de doeltreffendheid groter is voor recidiverende AOM en het plaatsen van trommelvliesbuisjes (Fletcher et al., 2007). Talrijke Amerikaanse en één Canadese studie hebben de evolutie van het aantal raadplegingen voor AOM doorheen de tijd bestudeerd om de impact van PCV7 op de waargenomen tendensen in te schatten. Het aantal raadplegingen voor AOM is zowel in de Verenigde Staten als in Canada sinds het midden van de jaren 1990 zeer sterk gedaald. De daling vond grotendeels plaats voor de introductie van PCV7 en tot 2002. Het aandeel van de impact van het vaccin is moeilijk te beoordelen, maar bedraagt waarschijnlijk niet meer dan 15% (Grijalva et al., 2006; Grijalva et al, 2009; Poehling et al., 2007; Sox et al., 2008; Wals et al., 2009; Zhou et al., 2008). Enkele kleinschalige studies hebben de waargenomen microbiologische wijzigingen in oorontstekingen bestudeerd na de introductie van de vaccinatie met PCV7. Spijtig genoeg werden de puncties niet routinematig uitgevoerd. Daardoor hebben de gegevens betrekking op de uitstrijkjes bij spontaan geperforeerde AOM of op niet-genezende of op recidiverende episodes die een staalname noodzaken om de antibiotherapie te kunnen bepalen. Deze studies wijzen erop dat de niet-vaccinale serotypes toenemen, in het bijzonder 19A (intermediair of penicillineresistent) (Casey et al., 2009; Dupont et al., 2010). e. Nieuwe generatie geconjugeerde pneumokokkenvaccins Twee vaccins, een 10-valent (Synflorix, GSK) en een 13-valent vaccin (Prevenar13, Pfizer) zijn goedgekeurd door het European Medicines Agency. Het 10-valent bevat antigenen van de zeven serotypes van PCV7 naast de serotypes 1, 5 en 7F. In het 10-valent vaccin zijn 8 van de serotypes geconjugeerd met een Haemophilus influenzae-eiwit, de serotypes 18C en 19F zijn geconjugeerd met respectievelijk de tetanusanatoxine en het difterieanatoxine. Het 13-valent vaccin bevat ook de zeven serotypes van PCV7 naast de serotypes 1, 3, 5, 6A, 7F en 19A; alle antigenen zijn geconjugeerd met de gemodificeerde difterietoxine. 7

Tabel: Samenstellling van de pneumokokkenvaccins Vaccin Serotypes Dragereiwit PCV7 (Prevenar ) 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F CRM197 PCV10 (Synflorix ) PCV7 + 1, 5, 7F Proteïne-D Tetanustoxoid (18C) Difterietoxoid (19F) PCV13 (Prevenar13 ) PCV7 + 1, 3, 5, 6A, 7F, 19A CRM197 CRM197: dragereiwit, gemodificeerd difterietoxine Proteïne-D: dragereiwit, oppervlakte proteïne afkomstig van de niet-typeerbare Haemophilus influenzae bacterie f. Voorspelde doeltreffendheid van bijkomende serotypes van 10- en 13-valent vaccins Er is momenteel geen enkele studie beschikbaar over de doeltreffendheid van het 10-valent (Synflorix ) of 13-valent vaccin (Prevenar13 ). Deze vaccins werden op basis van immunogeniciteitsstudies goedgekeurd. De studies wijzen erop dat de door middel van ELISA gemeten antistoffen niet lager in aantal zijn na vaccinatie met PCV7. In een klinische (POET-) studie van het 10-valent vaccin die uitgevoerd werd met een 11-valent prototype (met serotype 3) werd tegen acute middenoorontstekingen een opvallende doeltreffendheid aangetoond van 33,6% (CI 95% 20,8-44,3) voor alle episodes van AOM. Dit overtreft de doeltreffendheid van PCV7 duidelijk, zoals blijkt uit studies met dit vaccin. De gedeeltelijke verklaring voor dit resultaat ligt waarschijnlijk bij de doeltreffendheid tegen door H. influenzae veroorzaakte AOM van 35,3% (CI 95% 1,8-57,4)) (Prymula et al., 2006). In deze studie van AOM met het 11-valent vaccin werd een negatieve (niet-significante) doeltreffendheid tegen serotype 3 aangetoond. De immunologische respons (ELISA) na de 4 e dosis (herhaling) was abnormaal lager dan de respons na de eerste reeks. Door het gebrek aan doeltreffendheid en de vrees voor een hyporespons na de herhalingsdosis werd serotype 3 uit de formule van het vaccin gehaald (Poolman et al., 2009). i. De zeven serotypes gemeenschappelijk met PCV7 De immunogeniciteitsstudies hebben elk nieuw vaccin vergeleken met PCV7, maar in verschillende proeven waardoor het niet mogelijk is om een directe vergelijking te maken tussen de immunogeniciteit van het 10-valent en het 13-valent vaccin. Talrijke factoren beïnvloeden de antistofrespons op de geconjugeerde pneumokokkenvaccins en kunnen bijdragen tot de gemeten verschillen in de studies en de vergelijkingen moeilijk maken. Het betreft in het bijzonder de genetische factoren eigen aan de bestudeerde populatie, de verschillende toegepaste schema's (2-3-4 + 12 maanden, 2-4-6 +12-15 maanden voor de breedste spreiding van 3+1), de gelijktijdig toegediende vaccins en hun schema s, de blootstelling aan circulerende S. pneumoniae en de immuniteit opgewekt door hun dragerschap. Globaal gezien is de immunogeniciteit van zowel het 10-valent als het 13-valent vaccin voldoende in vergelijking met PCV7, zowel in de 3+1 als in de 2+1 schema s. Voor sommige serotypes (in ELISA) is de respons lichtjes lager ten opzichte van PCV7, in het bijzonder in de 2+1 schema s. Daarnaast dient ook opgemerkt te worden dat polysorbaat 80 aan Prevenar 13 wordt toegevoegd tijdens fase III van de vervaardiging omwille van het productieproces. In een enkele studie uitgevoerd in Polen werd de gelijkwaardigheid van de immuunrespons tussen een Prevenar 13 met en zonder polysorbaat80 bestudeerd. In de groep gevaccineerd met het vaccin met polysorbaat80 was de respons in ELISA lager voor 2 serotypes (6B en 23F) (EMEA/H/C/000973; EMEA/H/C/001104) De klinische gevolgen werden niet bestudeerd, maar 8

serotype 6B is al problematisch in landen waar een vroegtijdig 2+1 schema werd ingevoerd zoals in het Verenigd Koninkrijk (zie verder). ii. De bijkomende serotypes De twee vaccins wekken een goede respons op zowel van IgG als van functionele antistoffen (in OPA 3 ) tegen serotypes 7F en 5. Er zijn ook gegevens beschikbaar over de doeltreffendheid tegen serotype 5 met een PCV9-formulering die in Gambië gebruikt wordt: 89% doeltreffendheid (CI 95%: 20-100%) (Cutts et al., 2005). In alle studies wekt serotype 1 voor beide vaccins een relatief lagere respons op na de primovaccinatie (percentage van individuen met OPA 1/8 variërend van 66 tot 84%), maar een uitstekende respons na de herhalingsinjectie (Vesikari et al., 2009; Wysocki et al., 2009) (PCV13, Pfizer, unpublished data). De bescherming zal waarschijnlijk voldoende zijn onmiddellijk na de herhalingsvaccinatie, maar enkel aan de hand van de lopende studies inzake doeltreffendheid en de post-implementatiestudies kan bepaald worden of de vaccins werkelijk doeltreffend zijn tegen de infecties veroorzaakt door dit serotype in het eerste levensjaar. Er kan verwacht worden dat een cohortimmuniteit de circulatie van dit serotype in de bevolking zal doen dalen na enkele jaren veralgemeende vaccinatie. Het serotype 19A wekt een uitstekende immuunrespons op zowel van IgG als van functionele antistoffen voor het 13-valent vaccin (Yeh et al., 2010). Ter herinnering, PCV7 wekt een goede IgG-immuunrespons op (gemeten door middel van ELISA) tegen serotypes 19A en 6A (antigenische gelijkenissen door het behoren tot dezelfde serogroep), maar de index van opsoniserende functionele antistoffen (het percentage van individuen die een OPA-gehalte bereiken 1/8 ) is enkel voor serotype 6A in grote mate opspoorbaar (Lee et al., 2009; Yeh et al., 2010). In tegenstelling tot PCV7 wekt het 10-valent vaccin een respons aan functionele antistoffen (OPA) op tegen ST 19A (kruisreactie) bij 19,6% van de zuigelingen 1 maand na de primovaccinatie en bij 48,8% na de herhalingsinjectie, ten opzichte van respectievelijk 3,4% en 27,6% in de groep gevaccineerd met PCV7 (Vesikari et al., 2009). Gezien de huidige kennis en de manier waarop de epidemiologie van dit serotype is geëvolueerd valt te verwachten dat het 10- valent enige kruisbescherming 19F-19A biedt (Hausdorff et al., 2010). Momenteel zijn er echter geen gegevens beschikbaar om deze hypothese te bevestigen. Serotype 6A wordt grotendeels gedekt door het huidige PCV7 door kruisbescherming door de anti-6b antistoffen (functionele antistoffen opgespoord door OPA) (Vesikari et al., 2009; Lee et al., 2009; Yeh et al., 2010). Een klinische doeltreffendheid van 76% (CI 95%: 39-90%) tegen IPD (Whitney et al., 2006) en een uitroeiing van het nasofaryngeaal dragerschap (Huang et al., 2009) werden bovendien aangetoond. De Belgische gegevens bevestigen de klinische doeltreffendheid van PCV7 tegen serotype 6A dat met 69 % is afgenomen (CI 95%: 6-91%). Serotype 6A dat in Prevenar13 TM is opgenomen zou een kruisbescherming kunnen bieden tegen serotype 6C dat de neiging heeft toe te nemen in de VS, ook al blijft de incidentie op dit ogenblik extreem laag (Carvalho et al., 2009). Serotype 3 is een bijzonder serotype met een zeer dik kapsel dat het een typisch slijmerig uitzicht geeft op Petrischaal. Het polysaccharidenkapsel wordt niet tot uiting gebracht in de biofilms die waarschijnlijk de gewone leefomstandigheden vormen in de oorontstekingen. Studies wijzen op een abnormale respons wat betreft het immuungeheugen met dit serotype, zelfs op een 3 OPA : opsonofagocytic assay. Deze test meet niet alleen de aanwezigheid van antistoffen maar hun functionaliteit. Vanwege het ontbreken van een referentiewaarde wordt door de WHO aanbevolen om geconjugeerde vaccins te beoordelen op het percentage responders boven een afkapwaarde van een 1/8ste verdunning te geven. Deze testen zijn niet gestandardiseerd tussen de verschillende laboratoria. 9

fenomeen van hypo-reactiviteit na toediening van de herhalingsdosis (waargenomen in 1 studie met PCV13) (Poolman et al., 2009). Dit zou een negatieve klinische impact kunnen hebben, in het bijzonder op slijmvliesinfecties. Hierbij moet ook opgemerkt worden dat volgens een recent Brits rapport, waarin de specifieke doeltreffendheid van serotype 3 bij de preventie van invasieve infecties bij volwassenen (met het 23-valent vaccin) bestudeerd werd, deze doeltreffendheid significant negatief was (-29% ; CI95% -74% -4%) (JCVI, 2009).). We wijzen er nogmaals op dat enkel post-implementatiestudies de impact van PCV13 kunnen meten op infecties veroorzaakt door serotype 3. 5. Hangende vragen over de toevoeging van nieuwe serotypes: wat is momenteel onzeker? a. Wat is de klinische doeltreffendheid van het 13-valent vaccin tegen serotype 3 bij invasieve en slijmvliesinfecties? b. Wat is de kruisbescherming 19F-19A van het 10-valent vaccin en wat is de klinische doeltreffendheid? c. Wat met vervanging van vaccinale serotypes door niet-vaccinale serotypes bij invasieve infecties en het meten van de impact op de doeltreffendheid van deze vaccinatie? d. Wat is de indirecte impact (cohort-impact) bij volwassenen? 6. Veiligheid van 10- en 13-valente vaccins In alle uitgevoerde studies was het tolerantie- en veiligheidsprofiel van beide vaccins vergelijkbaar met die van PCV7. Geen enkele ernstige ongewenste bijwerking werd in verband gebracht met het toedienen van deze vaccins (ACIP, 2010; Chevalier et al., 2009; Vesikari et al., 2010) (EMEA/H/C/000973; EMEA/H/C/001104). 7. Gelijktijdig toedienen van 10- en 13-valent vaccins met andere vaccins van de kalender en met antipyretica en de uitwisselbaarheid tussen de verschillende geconjugeerde pneumokokkenvaccins (primo-vaccinatie PCV7 en andere herhalingsvaccinatie) Beide 10-valent en 13-valent vaccins waren het onderwerp van onderzoeken naar de gelijktijdige toediening met vaccins van verschillende bestaande programma s in de VS en Europa en met de vaccins gebruikt in het Expanded Program on Immunization (EPI) van de WGO (pertussis whole cell en OPV). Het doel was in de eerste plaats het bestuderen van de immunogeniciteit van de PCV en in de tweede plaats het meten van de immunogeniciteit van de gelijktijdig toegediende vaccins en hun veiligheid. De immunogeniciteit van de gelijktijdige toediening met het rotavirusvaccin werd echter niet bestudeerd voor Prevenar13 (enkel de veiligheid van de gelijktijdige toediening werd bestudeerd). Voor de 2 vaccins werd een post-primaire onvoldoende en niet-constante respons vastgesteld ten opzichte van het poliovirus type 2. Voor Prevenar13 voldeed de respons ten aanzien van de varicella component van het MMRV niet aan de criteria van non-inferioriteit vergeleken, met PCV7. Er zijn ook onderzoeken verricht naar de overgang van PCV7 naar PCV10 of PCV13. Er stelt zich geen enkel probleem voor de 7 serotypes van PCV7. Voor de bijkomende serotypes is bij minstens 85% van de individuen het door ELISA gemeten antistofgehalte voldoende en bij 50% van hen werden antistoffen tegen eiwit D aangetroffen, na het toedienen van een dosis PCV10 als herhalingsinjectie op 12 maanden. Voor PCV13 wordt aangeraden 2 dosissen toe te dienen in het tweede levensjaar zodat de bescherming tegen de bijkomende serotypes zeker voldoende is (EMEA/H/C/000973; EMEA/H/C/001104) (FDA, 2009). Een onderzoek werd bovendien verricht naar de immuunrespons op PCV10 en Infanrix Hexa bij de preventieve toediening van paracetamol vóór de vaccinatie. De respons na de derde primaire 10

dosis was lager voor al de serotypes van PCV10 en de meeste antigenen van Infanrix Hexa. De boostability wordt echter niet aangetast, aangezien de responsen niet beïnvloed worden na de herhalingsdosis (Prymula et al., 2009). De mechanismen van dit effect zijn nog niet duidelijk, maar er werd een waarschuwing toegevoegd in de bijsluiter, waarin het toedienen van ontstekingsremmers voor de vaccinatie wordt afgeraden. 8. 2+1 schema versus 3+1 schema Verscheidene landen of deelgebieden hebben vooral vanuit gezondheidseconomische overwegingen gekozen voor een vaccinatieschema met 2 dosissen voor de primovaccinatie en een herhalingsdosis rond 12 maanden (2+1 schema s). Het betreft met inbegrip van België, Denemarken, Engeland en Wales, Noorwegen en Québec. In deze landen is de impact op IPD veroorzaakt door vaccinale serotypes vergelijkbaar met de impact in landen die een 3+1 schema toepassen (Harboe et al., 2010; HPA, 2010; Vestrheim et al., 2008; Vestrheim et al., 2010) ( Hanquet et al ingediend) In Groot-Brittannië waren er echter bij kinderen die een primo-vaccinatie ontvangen hadden (2 dosissen) een reeks van 28 gevallen van IPD tijdens het interval vóór de voorziene herhalingsdosis op 13 maanden. Deze vaccine failure wordt meestal veroorzaakt door S. pneumoniae van het serotype 6B (14/28), waarvan men weet dat het vaccin voor dit type het minst immunogeen is. Merkwaardiger is een reeks van vaccine failures met serotype 19F dat een uitstekend immuunrespons opwekt, maar waarvan geweten is dat er een groter antistofgehalte van type IgG nodig is om in vitro dit serotype te doden in vergelijking met serotype 6B. Dit bevestigt dat de beschermingsdrempel afhankelijk is van het serotype en dat de drempel bepaald door de WGO niet voor alle serotypes geschikt is, in alle soorten schema s (Goldblatt et al., 2010). In Noorwegen werd er geen enkele vaccine failure gerapporteerd. In België werden slechts 2 gevallen van een vaccinaal serotype vastgesteld bij een gevaccineerd kind (serotype 18C en 23F) (Sabbe & Hue, 2008). Het onderzoek van D. Goldblatt (2010) toonde de noodzakelijkheid aan van een interval van 2 maanden tussen beide primovaccinatie dosissen: de response waren ruim onvoldoende voor 3 van de 7 serotypes van PCV7, vooral wanneer een schema met vaccinatie op de leeftijd van 2 en 3 maanden gehanteerd werd in de plaats van op de leeftijd van 2 en 4 maanden. Naast enkele vaccine failures in het kader van invasieve infecties gerapporteerd in Groot- Brittannië, worden de 2+1 schema's geassocieerd met een grotere frequentie van infecties van de onderste luchtwegen, in het bijzonder waarvoor een ziekenhuisopname nodig is, in het interval tussen de primovaccinatie en de herhalingsdosis (Pelton et al., 2010). Er waren over de immunogeniciteit slechts weinig gegevens beschikbaar toen de 2+1 programma s werden geïmplementeerd in plaats van het 3+1 schema. Een enkele studie suggereerde dat er geen verschil was bij het gebruik van een 9-valent vaccin in een vergelijking van 2 kinderpopulaties bestudeerd in 2 verschillende onderzoeken, die een 2-3-4 schema of een 2-4 schema ontvingen (Goldblatt et al., 2006). Alle andere studies toonden op betrekkelijk systematische wijze een lagere immuunrespons aan, in het bijzonder voor serotypes 6B en 23F (Givon-Lavi et al., 2010). Wat de twee nieuwe vaccins PCV10 en PCV13 betreft, hebben gerandomiseerde studies een lagere immunogeniciteit aangetoond (gemeten door ELISA), in het bijzonder voor serotypes 6B en 23F. Dit verschil verdwijnt echter na de herhalingsvaccinatie in het tweede levensjaar (Esposito et al., 2010; Silfverdal et al., 2009). In de landen waar PCV7 al werd ingevoerd en waar de incidentie van serotype 6B sterk gedaald is, alsook het dragerschap, zou dit mogelijk slecht beschermd venster tussen de post-primaire dosis en de herhalingsdosis niet tot problemen mogen leiden dankzij de verminderde circulatie van die types. 11

Het 2+1 schema leidt tot 2 vragen specifiek voor PCV10. Als er uitgegaan wordt van de hypothese van bescherming tegen 19A door opsoniserende 19F antistoffen na de herhalingsdosis, weet men niet of dit deze concentratie ook zo hoog zal zijn in een beperkt schema. Wat de mogelijke bescherming door eiwit D antistoffen tegen niet-typeerbare H. influenzae infecties (in het bijzonder AOM) betreft is de beschermingsdrempel bovendien niet gekend en zou het antistofgehalte onvoldoende kunnen zijn met een 2+1-schema. 9. Kostenefficiëntie van deze vaccinatie De kosteneffectiviteit van deze vaccinatie zal besproken worden in het rapport van het KCE waarvan de publicatie voorzien is in december 2010. 4. REFERENTIES - Anonymous. Pneumonia hospitalizations among young children before and after introduction of pneumococcal conjugate vaccine--united States, 1997-2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58(1):1-4. - Alpern ER, Alessandrini EA, Bell LM, Shaw KN, McGowan KL. Occult bacteremia from a pediatric emergency department: current prevalence, time to detection, and outcome. Pediatrics 2000; 106(3):505-11. - Austrian R. The pneumococcus at the millennium: not down, not out. J Infect Dis 1999; 179 Suppl 2:S338-41. - Boonen M, Theeten H, Vandermeulen C, Roelants M, Depoorter A, Damme PV, et al. Vaccinatiegraad bij jonge kinderen en adolescenten in Vlaanderen in 2008. Vlaams Infectieziektebulletin. 2009;68(2). - Carvalho Mda G, Pimenta FC, Gertz RE, Jr., Joshi HH, Trujillo AA, Keys LE, et al. PCR-based quantitation and clonal diversity of the current prevalent invasive serogroup 6 pneumococcal serotype, 6C, in the United States in 1999 and 2006 to 2007. J Clin Microbiol 2009; 47(3):554-9. - Casey JR, Adlowitz DG, Pichichero ME. New patterns in the otopathogens causing acute otitis media six to eight years after introduction of pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 2009; 29(4):304-9. - Chevallier B, Vesikari T, Brzostek J, Knuf M, Bermal N, Aristegui J, et al. Safety and reactogenicity of the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) when coadministered with routine childhood vaccines. Pediatr Infect Dis J 2009; 28(4 Suppl):S109-18. - Cutts FT, Zaman SM, Enwere G, Jaffar S, Levine OS, Okoko JB, et al. Efficacy of nine-valent pneumococcal conjugate vaccine against pneumonia and invasive pneumococcal disease in The Gambia: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2005; 365(9465):1139-46. - Dominguez J, Blanco S, Rodrigo C, Azuara M, Gali N, Mainou A, et al. Usefulness of urinary antigen detection by an immunochromatographic test for diagnosis of pneumococcal pneumonia in children. J Clin Microbiol 2003; 41(5):2161-3. - Dupont D, Mahjoub-Messai F, Francois M, Doit C, Mariani-Kurkdjian P, Bidet P, et al. Evolving microbiology of complicated acute otitis media before and after introduction of the pneumococcal conjugate vaccine in France. Diagn Microbiol Infect Dis 2010; 68(1):89-92. - Eskola J, Kilpi T, Palmu A, Jokinen J, Haapakoski J, Herva E, et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Med 2001; 344(6):403-9. - Esposito S, Tansey S, Thompson A, Razmpour A, Liang J, Jones TR, et al. Safety and immunogenicity of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine compared to those of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine given as a three-dose series with routine vaccines in healthy infants and toddlers. Clin Vaccine Immunol 2010; 17(6):1017-26. 12

- Fedson D, Henrichsen J, Makela PH, Austrian R. Immunization of elderly people with polyvalent pneumococcal vaccine. Infection 1989; 17(6):437-41. - Fletcher MA, Fritzell B. Brief review of the clinical effectiveness of PREVENAR against otitis media. Vaccine 2007; 25(13):2507-12. - Givon-Lavi N, Greenberg D, Dagan R. Immunogenicity of alternative regimens of the conjugated 7-valent pneumococcal vaccine: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2010; 29(8):756-62. - Goldblatt D, Southern J, Ashton L, Andrews N, Woodgate S, Burbidge P, et al. Immunogenicity of a reduced schedule of pneumococcal conjugate vaccine in healthy infants and correlates of protection for serotype 6B in the United Kingdom. Pediatr Infect Dis J 2010; 29(5):401-5. - Goldblatt D, Southern J, Ashton L, Richmond P, Burbidge P, Tasevska J, et al. Immunogenicity and boosting after a reduced number of doses of a pneumococcal conjugate vaccine in infants and toddlers. Pediatr Infect Dis J 2006; 25(4):312-9. - Grijalva CG, Nuorti JP, Arbogast PG, Martin SW, Edwards KM, Griffin MR. Decline in pneumonia admissions after routine childhood immunisation with pneumococcal conjugate vaccine in the USA: a time-series analysis. Lancet 2007; 369(9568):1179-86. - Grijalva CG, Nuorti JP, Griffin MR. Antibiotic prescription rates for acute respiratory tract infections in US ambulatory settings. JAMA 2009; 302(7):758-66. - Grijalva CG, Poehling KA, Nuorti JP, Zhu Y, Martin SW, Edwards KM, et al. National impact of universal childhood immunization with pneumococcal conjugate vaccine on outpatient medical care visits in the United States. Pediatrics 2006; 118(3):865-73. - Hanquet G, Perrocheau A, Kissling E, Bruhl DL, Tarrago D, Stuart J, et al. Surveillance of invasive pneumococcal disease in 30 EU countries: Towards a European system? Vaccine. - Harboe ZB, Valentiner-Branth P, Benfield TL, Christensen JJ, Andersen PH, Howitz M, et al. Early effectiveness of heptavalent conjugate pneumococcal vaccination on invasive pneumococcal disease after the introduction in the Danish Childhood Immunization Programme. Vaccine 2010; 28(14):2642-7. - Hausdorff WP, Bryant J, Kloek C, Paradiso PR, Siber GR. The contribution of specific pneumococcal serogroups to different disease manifestations: implications for conjugate vaccine formulation and use, part II. Clin Infect Dis 2000; 30(1):122-40. - Hausdorff WP, Bryant J, Paradiso PR, Siber GR. Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: implications for conjugate vaccine formulation and use, part I. Clin Infect Dis 2000; 30(1):100-21. - Hausdorff WP, Hoet B, Schuerman L. Do pneumococcal conjugate vaccines provide any crossprotection against serotype 19A? BMC Pediatr 2010; 10:4. - HGR. Vaccinatieschema voor het geconjugeerde vaccin tegen pneumokokken (Pn7V). Brussel: HGR; 2006. HGR nr. 8193. - Huang SS, Hinrichsen VL, Stevenson AE, Rifas-Shiman SL, Kleinman K, Pelton SI, et al. Continued impact of pneumococcal conjugate vaccine on carriage in young children. Pediatrics 2009; 124(1):e1-11. - HPA Health Protection Agency. Pneumococcal Disease. 2010. http://www.hpa.org.uk/topics/infectiousdiseases/infectionsaz/pneumococcal/ - Jansen AG, Hak E, Veenhoven RH, Damoiseaux RA, Schilder AG, Sanders EA. Pneumococcal conjugate vaccines for preventing otitis media. Cochrane Database Syst Rev 2009; (2):CD001480. - JCVI Joint Committee on Vaccination and Immunization. Minutes of the Pneumococcal subgroup on Tuesday 15th January 2009. http://www.dh.gov.uk/prod_consum_dh/groups/dh_digitalassets/@dh/@ab/documents/digitalasse t/dh_097593.pdf - KCE Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg. Effecten en kosten van de vaccinatie van Belgische kinderen met geconjugeerd pneumococcenvaccin. KCE, Brussel, 2006. Rapport Vol33A. - Lee H, Nahm MH, Burton R, Kim KH. Immune response in infants to the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine against vaccine-related serotypes 6A and 19A. Clin Vaccine Immunol 2009; 16(3):376-81. 13

- Lepoutre A, Varon E, Georges S, Gutmann L, Levy-Bruhl D. Impact of infant pneumococcal vaccination on invasive pneumococcal diseases in France, 2001-2006. Euro Surveill 2008; 13(35). - Lucero MG, Dulalia VE, Nillos LT, Williams G, Parreno RA, Nohynek H, et al. Pneumococcal conjugate vaccines for preventing vaccine-type invasive pneumococcal disease and X-ray defined pneumonia in children less than two years of age. Cochrane Database Syst Rev 2009; (4):CD004977. - Obaro SK, Madhi SA. Bacterial pneumonia vaccines and childhood pneumonia: are we winning, refining, or redefining? Lancet Infect Dis 2006; 6(3):150-61. - O'Brien KL, Wolfson LJ, Watt JP, Henkle E, Deloria-Knoll M, McCall N, et al. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children younger than 5 years: global estimates. Lancet 2009; 374(9693):893-902. - Pebody RG, Hellenbrand W, D'Ancona F, Ruutu P. Pneumococcal disease surveillance in Europe. Euro Surveill 2006; 11(9):171-8. - Pelton SI, Weycker D, Klein JO, Strutton D, Ciuryla V, Oster G. 7-Valent pneumococcal conjugate vaccine and lower respiratory tract infections: effectiveness of a 2-dose versus 3-dose primary series. Vaccine 2010; 28(6):1575-82. - Pilishvili T, Lexau C, Farley MM, Hadler J, Harrison LH, Bennett NM, et al. Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J Infect Dis 2009; 201(1):32-41. - Poehling KA, Szilagyi PG, Grijalva CG, Martin SW, LaFleur B, Mitchel E, et al. Reduction of frequent otitis media and pressure-equalizing tube insertions in children after introduction of pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics 2007; 119(4):707-15. - Poolman J, Kriz P, Feron C, Di-Paolo E, Henckaerts I, Miseur A, et al. Pneumococcal serotype 3 otitis media, limited effect of polysaccharide conjugate immunisation and strain characteristics. Vaccine 2009; 27(24):3213-22. - Prymula R, Peeters P, Chrobok V, Kriz P, Novakova E, Kaliskova E, et al. Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and non-typable Haemophilus influenzae: a randomised doubleblind efficacy study. Lancet 2006; 367(9512):740-8. - Prymula R, Siegrist CA, Chlibek R, Zemlickova H, Vackova M, Smetana J, et al. Effect of prophylactic paracetamol administration at time of vaccination on febrile reactions and antibody responses in children: two open-label, randomised controlled trials. Lancet 2009; 374(9698):1339-50. - Robert E, Swennen B. Enquête de couverture vaccinale des enfants de 18 à 24 mois en communauté française (Bruxelles excepté). Brussels: ULB; 2009. - Rodenburg GD, de Greeff SC, Jansen AG, de Melker HE, Schouls LM, Hak E, et al. Effects of pneumococcal conjugate vaccine 2 years after its introduction, the Netherlands. Emerg Infect Dis; 16(5):816-23. - Rothrock SG, Green SM, Harper MB, Clark MC, McIlmail DP, Bachur R. Parenteral vs oral antibiotics in the prevention of serious bacterial infections in children with Streptococcus pneumoniae occult bacteremia: a meta-analysis. Acad Emerg Med 1998; 5(6):599-606 - Ruckinger S, van der Linden M, Reinert RR, von Kries R, Burckhardt F, Siedler A. Reduction in the incidence of invasive pneumococcal disease after general vaccination with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in Germany. Vaccine 2009; 27(31):4136-41. - Rudan I, Boschi-Pinto C, Biloglav Z, Mulholland K, Campbell H. Epidemiology and etiology of childhood pneumonia. Bull World Health Organ 2008; 86(5):408-16. - Sabbe M, Hue D. Surveillance van infectieziekten bij kinderen in België. PediSurv. Jaarrapport 2008. - Schnabel E, Sausenthaler S, Brockow I, Liese J, Herbarth O, Michael B, et al. Burden of otitis media and pneumonia in children up to 6 years of age: results of the LISA birth cohort. Eur J Pediatr 2009; 168(10):1251-7. - Siber GR, Klugman K.P., Mäkelä P.H. Pneumococcal vaccines: The impact of conjugate vaccine: ASM Press; 2008. 14

- Silfverdal SA, Hogh B, Bergsaker MR, Skerlikova H, Lommel P, Borys D, et al. Immunogenicity of a 2-dose priming and booster vaccination with the 10-valent pneumococcal nontypeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 2009; 28(10):e276-82. - Sox CM, Finkelstein JA, Yin R, Kleinman K, Lieu TA. Trends in otitis media treatment failure and relapse. Pediatrics 2008; 121(4):674-9 - Van Ackere T, Proesmans M, Vermeulen F, Van Raemdonck D, De Boeck K. Complicated parapneumonic effusion in Belgian children: increased occurrence before routine pneumococcal vaccine implementation. Eur J Pediatr 2009; 168(1):51-8. - Van Effelterre T, Moore MR, Fierens F, Whitney CG, White L, Pelton SI, et al. A dynamic model of pneumococcal infection in the United States: implications for prevention through vaccination. Vaccine 2010; 28(21):3650-60. - Vergison A. Microbiology of otitis media: a moving target. Vaccine 2008; 26 Suppl 7:G5-10 - Vergison A, Dagan R, Arguedas A, Bonhoeffer J, Cohen R, Dhooge I, et al. Otitis media and its consequences: beyond the earache. Lancet Infect Dis 2010; 10(3):195-203. - Vergison A, Reinert RR. Streptococcus pneumoniae incidence in western Europe. Lancet Infect Dis 2007; 7(4):240-2. - Vergison A, Tuerlinckx D, Verhaegen J, Malfroot A. Epidemiologic features of invasive pneumococcal disease in Belgian children: passive surveillance is not enough. Pediatrics 2006; 118(3):e801-9. - Vesikari T, Karvonen A, Lindblad N, Korhonen T, Lommel P, Willems P, et al. Safety and immunogenicity of a booster dose of the 10-valent pneumococcal nontypeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine coadministered with measles-mumps-rubella-varicella vaccine in children aged 12 to 16 months. Pediatr Infect Dis J 2010; 29(6):e47-56 - Vesikari T, Wysocki J, Chevallier B, Karvonen A, Czajka H, Arsene JP, et al. Immunogenicity of the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) compared to the licensed 7vCRM vaccine. Pediatr Infect Dis J 2009; 28(4 Suppl):S66-76. - Vestrheim DF, Hoiby EA, Bergsaker MR, Ronning K, Aaberge IS, Caugant DA. Indirect effect of conjugate pneumococcal vaccination in a 2+1 dose schedule. Vaccine 2010; 28(10):2214-21 - Vestrheim DF, Lovoll O, Aaberge IS, Caugant DA, Hoiby EA, Bakke H, et al. Effectiveness of a 2+1 dose schedule pneumococcal conjugate vaccination programme on invasive pneumococcal disease among children in Norway. Vaccine 2008; 26(26):3277-81. - Vuori-Holopainen E, Peltola H. Reappraisal of lung tap: review of an old method for better etiologic diagnosis of childhood pneumonia. Clin Infect Dis 2001; 32(5):715-26. - Vuori-Holopainen E, Salo E, Saxen H, Hedman K, Hyypia T, Lahdenpera R, et al. Etiological diagnosis of childhood pneumonia by use of transthoracic needle aspiration and modern microbiological methods. Clin Infect Dis 2002; 34(5):583-90. - Wals PD, Carbon M, Sevin E, Deceuninck G, Ouakki M. Reduced physician claims for otitis media after implementation of pneumococcal conjugate vaccine program in the province of Quebec, Canada. Pediatr Infect Dis J 2009; 28(9):e271-5. - Whitney CG, Pilishvili T, Farley MM, Schaffner W, Craig AS, Lynfield R, et al. Effectiveness of seven-valent pneumococcal conjugate vaccine against invasive pneumococcal disease: a matched case-control study. Lancet 2006; 368(9546):1495-502. - Wysocki J, Tejedor JC, Grunert D, Konior R, Garcia-Sicilia J, Knuf M, et al. Immunogenicity of the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) when coadministered with different neisseria meningitidis serogroup C conjugate vaccines. Pediatr Infect Dis J 2009; 28(4 Suppl):S77-88. - Yeh SH, Gurtman A, Hurley DC, Block SL, Schwartz RH, Patterson S, et al. Immunogenicity and safety of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in infants and toddlers. Pediatrics 2010; 126(3):e493-505. - Zhou F, Shefer A, Kong Y, Nuorti JP. Trends in acute otitis media-related health care utilization by privately insured young children in the United States, 1997-2004. Pediatrics 2008; 121(2):253-60. 15

5. SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP Al de deskundigen hebben op persoonlijke titel aan de werkgroep deelgenomen. De namen van de deskundigen van de HGR worden met een asterisk * aangeduid. De volgende deskundigen hebben hun medewerking verleend bij het opstellen van het advies: GOUBAU Patrick * (Virologie UCL) HANQUET Germaine (Epidemiologie, KCE) HOPPENBROUWERS Karel*(Jeudggezondheidszorg en vaccinologie KUL) LEVY Jack * (Pediatrie en vaccinologie ULB) MALFROOT Anne (Pediatrie, Infectiologie UZBrussel) PEETERMANS Willy * (Interne geneeskunde, infectiologie en vaccinologie KUL) PELEMAN Renaat (Infectiologie en vaccinologie UG) SABBE Martine (Epidemiologie WIV) SCHETGEN Marco * (Geneeskunde ULB) SENTERRE Jacques (Pediatrie ULG) SWENNEN Beatrice * (Epidemiologie en vaccinologie ESP-ULB) TUERLINCKX David (Pediatrie en vaccinologie UCL) VAN DAMME Pierre * (Epidemiologie en vaccinologie UA) VAN DE VYVER Nathalie * (Huisarts Domus Medica) VAN GOMPEL Fons * (Interne geneeskunde, tropische infectieziekten, vaccinologie ITG) VAN LAETHEM Yves * (Infectiologie ULB) VAN RANST Marc * (Virologie KUL) VERGISON Anne (Pediatrie, Infectiologie, vaccinologie ULB) WAETERLOOS Geneviève (Biologische standardisatie WIV) De HGR houdt eraan erop te wijzen dat sommige experten die bij dit advies betrokken waren belangen hebben aangegeven die zouden kunnen leiden tot het aan de kaak stellen van hun onafhankelijkheid. Deze belangen werden geëvalueerd en de Raad heeft geoordeeld dat zij een belangrijk risico zouden kunnen opleveren voor belangenconflicten. Gelet op de expertise die in België beschikbaar is en de te respecteren termijnen, heeft de Raad, met volledige kennis van zaken, geoordeeld dat hun deelname aan de aangeduide werkgroep toch nodig was om dit advies op te stellen. Het College, eindbeslissingsorgaan van de HGR, werd grondig over deze situatie geïnformeerd en heeft bijzondere aandacht besteed aan deze problematiek. De administratie werd vertegenwoordigd door: BOTS Johan MORIAUX Raymond TOP Geert (GGC, Brussel) (Communauté française) (Vlaamse Gemeenschap) Het voorzitterschap werd verzekerd door Marc VAN RANST en het wetenschappelijk secretariaat door Katty CAUWERTS. 16

Over de (HGR) De is een federale dienst die deel uitmaakt van de FOD Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu. Hij werd opgericht in 1849 en geeft wetenschappelijke adviezen i.v.m. de volksgezondheid aan de ministers van volksgezondheid en van leefmilieu, aan hun administraties en aan enkele agentschappen. Hij doet dit op vraag of op eigen initiatief. De HGR neemt geen beleidsbeslissingen, noch voert hij ze uit, maar hij probeert het beleid inzake volksgezondheid de weg te wijzen op basis van de recentste wetenschappelijk kennis. Naast een intern secretariaat van een 25-tal medewerkers, doet de Raad beroep op een uitgebreid netwerk van meer dan 500 experten (universiteitsprofessoren, medewerkers van wetenschappelijke instellingen), waarvan er 200 tot expert van de Raad zijn benoemd; de experts komen in multidisciplinaire werkgroepen samen om de adviezen uit te werken. Als officieel orgaan vindt de het van fundamenteel belang de neutraliteit en onpartijdigheid te garanderen van de wetenschappelijke adviezen die hij aflevert. Daartoe heeft hij zich voorzien van een structuur, regels en procedures die toelaten doeltreffend tegemoet te komen aan deze behoeften bij iedere stap van het tot stand komen van de adviezen. De sleutelmomenten hierin zijn de voorafgaande analyse van de aanvraag, de aanduiding van de deskundigen voor de werkgroepen, het instellen van een systeem van beheer van mogelijke belangenconflicten (gebaseerd op belangenverklaringen, onderzoek van mogelijke belangenconflicten, een referentiecomité) en de uiteindelijke validatie van de adviezen door het College (eindbeslissingorgaan). Dit coherent geheel moet toelaten adviezen af te leveren die gesteund zijn op de hoogst mogelijke beschikbare wetenschappelijke expertise binnen de grootst mogelijke onpartijdigheid. De adviezen van de werkgroepen worden voorgelegd aan het College. Na validatie worden ze overgemaakt aan de aanvrager en aan de minister van volksgezondheid en worden de openbare adviezen gepubliceerd op de website (www.hgr-css.be), behalve wat betreft vertrouwelijke adviezen. Daarnaast wordt een aantal onder hen gecommuniceerd naar de pers en naar doelgroepen onder de beroepsbeoefenaars in de gezondheidssector. De HGR is ook een actieve partner binnen het in opbouw zijnde EuSANH netwerk (European Science Advisory Network for Health), dat de bedoeling heeft adviezen uit te werken op Europees niveau. Indien U op de hoogte wil blijven van de activiteiten en publicaties van de HGR kan U zich abonneren op een mailing-list en/of een RSS-feed via volgende link: http://www.hgr-css.be/rss. Indien U op de hoogte wil blijven van de activiteiten en publicaties van de HGR kan U zich abonneren op een mailing-list en/of een RSS-feed via volgende link: http://www.hgr-css.be/rss. 17