Herkenning van reumatoïde artritis

Stand van zaken Herkenning van reumatoïde artritis Hoe vroeg is op tijd? Annette H.M. van der Helm-van Mil en Marcel D. Posthumus In de beginfase van reumatoïde artritis (RA) lijkt het ziekteproces het best modificeerbaar. Deze periode van ongeveer 12 weken wordt daarom de window of opportunity (kansrijke periode) genoemd. Indien de behandeling wordt gestart binnen 12 weken na het ontstaan van de klachten ontwikkelen patiënten minder gewrichtsschade en hebben ze een grotere kans op remissie. Momenteel komt maar 31% van de nieuwe RA-patiënten binnen 12 weken na het ontstaan van de klachten bij een reumatoloog. Herkenning van artritis gebeurt middels gewrichtspalpatie; om subtiele artritis van kleine gewrichten te herkennen is ervaring in het gewrichtsonderzoek vereist. Er zijn diverse predictiemodellen ontwikkeld om tussen alle patiënten met een nieuw ontstane gewrichtsontsteking de patiënten met RA in een vroege fase te identificeren. Een vroege herkenning van artritis en RA is onontbeerlijk voor een vroege behandeling en het verbeteren van de toekomstverwachtingen van RA-patiënten. De behandeling van reumatoïde artritis (RA) is de afgelopen jaren sterk veranderd. De nadruk is komen te liggen op het vroegtijdig beginnen met ziektemodificerende medicatie. In dit artikel bespreken wij de vraag binnen welke termijn na het ontstaan van de klachten een behandeling idealiter gestart zou moeten worden en welke methoden beschikbaar zijn om RA in een vroege fase te herkennen. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Reumatologie, Leiden. Dr. A.H.M. van de Helm-van Mil, reumatoloog. Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Reumatologie, Groningen. Dr. M.D. Posthumus, reumatoloog. Contactpersoon: dr. A.H.M. van de Helm-van Mil (avdhelm@lumc.nl). Veranderingen in behandeling Voor nieuw-gediagnosticeerde patiënten met RA zijn de vooruitzichten de laatste 15 jaar sterk verbeterd. Hieraan hebben 2 veranderingen een belangrijke bijdrage geleverd. De meest in het oog springende verandering zijn nieuwe medicijnen die op de markt zijn gekomen, de zogenoemde biologicals, waaronder tumornecrosisfactor(tnf)α-remmers. Deze biologicals zijn zeer effectief gebleken bij patiënten bij wie behandeling met conventionele ziektemodificerende medicijnen ( disease modifying antirheumatic drugs ; DMARD s), zoals methotrexaat en sulfasalazine, onvoldoende effectief is. Van minstens even groot belang is het feit dat de behandelstrategieën veranderd zijn. Diverse grote trials hebben laten zien dat een vroegtijdig begin met krachtige DMARD s verband houdt met een betere ziekte-uitkomst. 1 De laatste jaren zijn reumatologen gewoon geraakt om bij een nieuw gediagnosticeerde RA zo snel mogelijk een behandeling met 1 of meerdere DMARD s te starten. Vervolgens wordt het effect van een behandeling beoordeeld door middel van het meten van de ziek- NED TIJDSCHR GENEESKD. 211;155:A292 1

Uitleg Sharp-van-der-heijdescore In figuur 3 staat de hoeveelheid gewrichtsschade weergegeven als de sharp-van-der-heijdescore (SHS). Deze maat geeft de hoeveelheid bot- en kraakbeenschade weer aan de metacarpofalangeale, proximale interfalangeale en metatarsofalangeale gewrichten en polsgewrichten. Botschade wordt gekwantificeerd door het aantal en de grootte van boterosies te tellen; de hoeveelheid kraakbeenschade wordt gekwantificeerd door het aantal gewrichten met gewrichtspleetvernauwing te tellen en de mate van vernauwing te bepalen. De SHS kan variëren van -448. teactiviteit. Indien de ziekteactiviteit te hoog is, wordt een wisseling van de medicatie overwogen om de mate van ontsteking zo laag mogelijk te houden. Dit is belangrijk omdat er een nauwe relatie is tussen de mate van ontsteking en de hoeveelheid gewrichtsschade en functieverlies. 2 Deze veranderde aanpak heeft de vooruitzichten van RA-patiënten weliswaar verbeterd, maar dat neemt niet weg dat de meerderheid van de RA-patiënten nog steeds gewrichtsschade ontwikkelt. De vraag is dan ook hoe het nog beter kan. Window of opportunity Het op korte termijn starten van een behandeling met DMARD s heeft een gunstig effect op allerlei uitkomstmaten op de lange termijn. Het leidt tot minder gewrichtsbeschadigingen, beter functioneren, minder cardiovasculaire comorbiditeit en een hogere kans op een medicatievrije remissie. 3 Maar wat is nog vroeg genoeg in de ziekte en binnen welke periode zou een behandeling idealiter gestart moeten worden? Medicatiestudies hebben laten zien dat de ziekte aanzienlijk vaker in remissie gaat bij patiënten die binnen 3 maanden beginnen met DMARD s dan bij andere patiënten. Zo werd in een studie uit Oostenrijk remissie bereikt bij 5% van de RA-patiënten die binnen 3 maanden na het ontstaan van de klachten met een DMARD startten. 4 Bij patiënten die pas na die 3 maanden met de medicatie begonnen, maar nog wel binnen 1 jaar, was dat 15%. Ook de hoeveelheid gewrichtsschade was ongeveer 3% lager in de patiënten die binnen 3 maanden met de behandeling gestart waren. 3,5 Daarom worden de eerste 3 maanden van de ziekte ook wel de window of opportunity genoemd. De hypothese is dat in deze eerste periode van ongeveer 12 weken het ziekteproces nog minder ontwikkeld is en beter moduleerbaar. In de Engelstalige literatuur is de laatste jaren een nieuwe naam geïntroduceerd voor artritis met een symptoomduur van minder dan 3 maanden: very early arthritis. Deze term is een aanvulling op de term early arthritis, waar in het algemeen een artritis mee wordt bedoeld met een symptoomduur van minder dan 1 of 2 jaar. Dit is de periode die in de jaren 9 van de vorige eeuw en de eerste jaren van deze eeuw als vroegtijdig werd beschouwd. Komst patiënt bij reumatoloog Hoe vroegtijdig komt een patiënt met een nieuwe gewrichtsontsteking bij een reumatoloog? De duur tussen de eerste klacht en het bezoek aan de huisarts bij patiënten met een nieuw ontstane gewrichtsontsteking is wisselend voor verschillende uiteindelijke diagnosen. Patiënten met een artritis in het kader van jicht, sarcoïdose of reactieve artritis worden relatief snel door een reumatoloog gezien en komen gemiddeld 6 weken na de eerste klacht bij een reumatoloog. 6 Deze aandoeningen kenmerken zich door een acuut en heftig begin, waardoor patiënten en de huisarts mogelijk sneller gealarmeerd zijn. Patiënten met een nieuwe gewrichtontsteking in het kader van reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylartropathie komen gemiddeld pas 18 weken na aanvang van de klachten voor het eerst bij een reumatoloog (figuur 1). 6 Juist deze ziektebeelden verlopen vaak chronisch en destructief. Bij patiënten met deze diagnosen is de periode tussen de eerste klacht en het eerste bezoek aan de huisarts gemiddeld 6 weken en de periode tussen het eerste huisartsbezoek en het bezoek bij de totale duur (weken) 2 15 1 5 react sarc cryst CTD UA OA RA SpA/PsA anders FIGUUR 1 Gemiddelde duur tussen de eerste klachten van patiënten met artritis en hun eerste bezoek aan een reumatoloog, voor verschillende uiteindelijke diagnosen. Deze data zijn gebaseerd op het Leidse cohort van de early arthritis clinic, die is opgezet met als doel patiënten met een recent ontstane gewrichtsontsteking op korte termijn te zien, bij voorkeur binnen 1 week, maximaal binnen 2 weken. 4 react = reactieve artritis; sarc = sarcoïdose; cryst = kristalartropathie; CTD = bindweefselziekten; UA = ongedifferentieerde arthritis; OA = inflammatoire osteoartrose; RA = reumatoïde artritis; SpA = spondylartropathie; PsA = arthritis psoriatica. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 211;155:A292

totale duur (weken) 15 1 5 herkennen en te behandelen. Om dit formeel te bewijzen zou een gerandomiseerd onderzoek gedaan moeten worden waarbij patiënten medicatie krijgen bij een verschillende klachtenduur. Hoewel dit in het verleden mogelijk was, 8 lijkt een dergelijk onderzoek met de huidige kennis onethisch. Daardoor lijken de data uit observationele studies het maximaal haalbare om een idee te krijgen van het effect van een vroegtijdige of late start van behandeling. react sarc cryst CTD UA OA RA SpA/PsA anders FIGUUR 2 De gemiddelde duur tussen de eerste klachten van patiënten met artritis en hun eerste bezoek aan een reumatoloog, opgesplitst naar de periode tussen de eerste klacht en het eerste huisartsbezoek ( ) en de duur tussen het eerste huisartsbezoek en het eerste bezoek aan een reumatoloog ( ).Deze data zijn gebaseerd op het Leidse cohort van de early arthritis clinic. 4 react = reactieve artritis; sarc = sarcoïdose; cryst = kristalartropathie; CTD = bindweefselziekten; UA = ongedifferentieerde arthritis; OA = inflammatoire osteoartrose; RA = reumatoïde artritis; SpA = spondylartropathie; PsA = arthritis psoriatica. reumatoloog gemiddeld 12 weken. 6 De duur van deze perioden voor verschillende diagnosen is weergegeven in figuur 2. Recent Nederlands onderzoek laat zien dat slechts 31% van de RA-patiënten binnen 12 weken na het ontstaan van de klachten door een reumatoloog wordt gezien. 6 Patiënten met de verdenking op een gewrichtsontsteking werden in dit onderzoek met voorrang gezien; de wachttijd na verwijzing door de reumatoloog was 1 week en maximaal 2 weken. Het onderzoek had een follow-up van 6 jaar en de ernst van de ziekte werd jaarlijks gemeten door te kijken naar de mate van gewrichtsbeschadiging. Patiënten die binnen 12 weken bij de reumatoloog onder behandeling kwamen, bleken de helft minder gewrichtsschade te ontwikkelen (figuur 3). Ook hadden ze een hogere kans op een medicatievrije remissie. 6 Ten slotte liet het onderzoek zien dat de verbeterde behandelmogelijkheden het nadelige effect van een latere komst bij de reumatoloog niet tenietdoen. 6 Een gunstiger verloop van de ziekte bij patiënten die vroegtijdig behandeld werden, is ook in diverse buitenlandse onderzoeken gevonden. 3,4,7 De data suggereren dat deze effecten te maken hebben met de eerder genoemde window of opportunity. Ook suggereren deze data dat er niet alleen meer nieuwe medicijnen nodig zijn om de vooruitzichten van patiënten met RA verder te verbeteren, maar dat het ook van groot belang is om meer patiënten met RA vroegtijdig te Vroegtijdige herkenning in de kliniek Om RA-patiënten vroegtijdig te herkennen in de kliniek is het noodzakelijk dat zij snel beoordeeld kunnen worden. In sommige reumatologische poliklinieken is dit georganiseerd middels een zogenoemde early arthritis clinic. Andere poliklinieken zorgen op een andere wijze voor een korte wachttijd voor deze patiënten. De classificatiecriteria voor RA van de American College of Rheumatology, die uit 1987 dateren, zijn ongeschikt om patiënten in een vroege fase van RA te herkennen. 9 Ze zijn bedoeld om een homogene groep van patiënten te definiëren voor wetenschappelijk onderzoek en zijn ontworpen op basis van gegevens van patiënten met klassieke RA die een gemiddelde ziekteduur van 7 jaar hadden. De criteria uit 1987 bevatten daardoor diverse elementen die meer te maken hebben met de ernst van het ziekteverloop dan met RA in een vroegtijdige fase. Voorbeelden hiervan zijn het hebben van reumanoduli en de gewrichtsschade op röntgenfoto s van de handen. hoeveelheid gewrichtsschade (SHS) 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 aantal jaren na 1e bezoek aan de reumatoloog FIGUUR 3 Het verloop van de hoeveelheid beschadiging aan hand- en voetgewrichten, weergegeven als de sharp-van-der-heijdescore (SHS, zie uitlegkader) van patiënten die voor het eerst bij de reumatoloog kwamen ( ) 52-14 weken na het ontstaan van de eerste klachten, ( ) 12-52 weken na het ontstaan van de eerste klachten en ( ) binnen 12 weken na het ontstaan van de eerste klachten. Deze data zijn gebaseerd op het Leidse cohort van de early arthritis clinic. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 211;155:A292 3

Leerpunten Patiënten met reumatoïde artritis die binnen 12 weken na het ontstaan van hun klachten beginnen met een behandeling, ontwikkelen minder gewrichtsschade en hebben een grotere kans op remissie van de ziekte. Momenteel komt maar 31% van de nieuwe RA-patiënten binnen 12 weken na het ontstaan van hun klachten bij een reumatoloog. Kenmerken die kunnen wijzen op RA zijn tangentiële drukpijn van de gewrichten in handen en voeten en ochtendstijfheid die ten minste 3 min aanhoudt. Er zijn ook voorspelmodellen voor RA: die maken gebruik van gegevens over het aantal en de distributie van aan gedane gewrichten, de leeftijd en het geslacht van de patiënt, de mate van ochtendstijfheid en gegevens uit laboratoriumonderzoek. Ook symmetrie van de klachten is een criterium dat in de beginfase van de ziekte soms niet aanwezig is. Om te voldoen aan de behoefte aan een classificatiesysteem voor RA in een vroege fase heeft een team van experts van de American College of Rheumatology en de European League against Rheumatism uit nieuwe classificatiecriteria ontwikkeld, die in 21 verschenen. 1 Op dit moment zijn specificiteit en sensitiviteit van deze criteria nog niet bekend. Eveneens is onbekend wat de voorspellende waarde is voor een chronisch of destructief ziektebeloop indien aan de classificatiecriteria voldaan is. Toekomstige studies zullen moeten uitwijzen wat het prognostisch vermogen van deze classificatiecriteria is en of deze ook geschikt zijn om te gebruiken als diagnosticum. Tot op heden kunnen de classificatiecriteria namelijk niet als diagnosticum gebruikt worden. Vandaar dat er diverse voorspelmodellen zijn gebouwd om patiënten in een vroegtijdige fase van RA te herkennen. 11,12 Eén daarvan is gevalideerd in diverse early-arthritis-klinieken verspreid over de wereld. 13-16 De kans dat een individuele patiënt RA in een vroege fase heeft is redelijk betrouwbaar te schatten door het wegen van gegevens over het aantal en de distributie van aangedane gewrichten, de leeftijd, het geslacht, de mate van ochtendstijfheid en gegevens uit laboratoriumonderzoek: CRP, reumafactor en antistoffen tegen cyclisch gecitrullineerde peptiden (anti-ccp). Deze kans kan de beslissing vergemakkelijken om een patiënt met een recent ontstane gewrichtsontsteking te gaan behandelen met DMARD s. Ook maakt deze informatie therapie op maat mogelijk. Vroegtijdige herkenning in de huisartsenpraktijk De klachten van RA beginnen vaak sluipend en zijn gelokaliseerd in kleine gewrichten. Dit kan betekenen dat er enige tijd overheen gaat alvorens een patiënt zich bewust wordt dat er iets mis is. Ontsteking van hand- en voetgewrichten in een vroege fase is bovendien vaak subtiel, wat maakt dat gewrichtszwelling niet goed te zien is. De belangrijkste methode om artritis te herkennen is palpatie van de gewrichten. Om een zo hoog mogelijke sensitiviteit te bereiken is ervaring met het gewrichtsonderzoek vereist, vooral in de vroege fase van een gewrichtsontsteking. Iedere nieuwe gewrichtsontsteking kan het begin zijn van RA omdat in de vroege fase specifieke kenmerken van RA ontbreken. Zo is er niet altijd sprake van symmetrie en ook nogal eens geen polyartritis. Kenmerken die kunnen wijzen op RA zijn tangentiële drukpijn van metacarpofalangeale en metatarsofalangeale gewrichten en ochtendstijfheid die tenminste 3 min aanhoudt. 17,18 Zoals eerder in het Tijdschrift beschreven, is het bepalen van reumafactor of anti-ccp in de huisartsenpraktijk van beperkte waarde. 19,2 Een positieve uitslag in de eerste lijn is van weinig waarde omdat er een relatief lage a-priorikans is, en daardoor ook een lage a-posteriorikans. Een negatieve uitslag kan in geen enkele setting gebruikt worden om RA uit te sluiten omdat ongeveer 4% van de RA-patiënten deze antistoffen niet heeft. De NHG-standaard Artritis adviseert patiënten te verwijzen bij een symptoomduur langer dan 4 weken na een behandeling met NSAID s. 18 De hierboven beschreven data tonen dat het in de praktijk vaak aanzienlijk langer duurt, wat illustreert dat het niet altijd eenvoudig is een artritis vroegtijdig te herkennen. Slechts een gering percentage van de patiënten met gewrichtklachten die in de eerste lijn worden gezien, hebben artritis. In praktijk wordt een patiënt daarom soms 1 of enkele malen teruggezien alvorens de verdenking op een inflammatoire origine gestegen is een patiënt wordt verwezen naar de tweede lijn. 21 Omdat een Nederlandse studie liet zien dat de grootste vertraging zit tussen het eerste bezoek aan de huisarts en het eerste bezoek aan de reumatoloog is onlangs in 2 universitair medische centra (in Leiden en Groningen) een polikliniek Herkenning vroege gewrichtsontsteking ( Early arthritis recognition clinic ) gestart. Met dit initiatief wordt geprobeerd patiënten met een artritis eerder bij een reumatoloog te laten komen. Het uiteindelijke doel is om meer patiënten met een chronische gewrichtsaandoening zoals RA, maar ook arthritis psoriatica en spondylartropathie, in een vroege fase te behandelen om zodoende de uiteindelijke prognose nog verder te verbeteren. Reumatologen van deze polikliniek houden een inloopspreekuur waar huisartsen patiënten met recent ontstane gewrichtsklachten en onduidelijkheid over artritis bij het gewrichtsonderzoek voor een kort consult naar kunnen verwijzen. Tijdens dit bezoek verricht een ervaren reumatoloog een volledig gewrichtsonderzoek. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 211;155:A292

Verder aanvullend onderzoek vindt niet plaats. Huisartsen krijgen teruggerapporteerd of er wel of geen artritis is. Patiënten met een artritis worden binnen 1-2 weken opnieuw gezien voor eventueel aanvullend onderzoek en het starten van een behandeling. Of het lukt om met behulp van dit initiatief het percentage patiënten dat binnen de window of opportunity bij een reumatoloog komt te doen toenemen wordt na een jaar beoordeeld. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 7 februari 211 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 211;155:A292 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk Literatuur 1 Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van Zeben D, Kerstens PJ, al Hazes JM. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 27;146:46-15. 2 van Leeuwen MA, van Rijswijk MH, van der Heijde DM, et al. The acutephase response in relation to radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a prospective study during the first three years of the disease. Br J Rheumatol. 1993;32(Suppl 3):9-13. 3 Finckh A, Liang MH, van Herckenrode CM, de Pablo P. Long-term effect of early treatment on radiographic progression in rheumatoid arthritis; a meta analysis. Arthritis Rheum. 26;55:864-72. 4 Nell VP, Machold KP, Eberl G, Stamm TA, Uffmann M, Smolen JS. Benefit of very early referral and very early therapy with disease modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 24;43:96-14. 5 Green M, Marzo-Ortega H, McGonagle D, et al. Persistence of mild, early inflammatory arthritis: the importance of disease duration, rheumatoid factor, and the shared epitope. Arthritis Rheum. 1999;42:2184-8. 6 Van der Linden MP, le Cessie S, Raza K, et al. Long-term impact of delay in assessment of early arthritis patients. Arthritis Rheum. 21;62:3537-46. 7 Möttönen T, Hannonen P, Korpela M, et al. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination-diseasemodifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 22;46:894-8. 8 Van der Heide A, Jacobs JW, Bijlsma JW, Heurkens AH, van Booma- Frankfort, van der Veen MJ, et al. The effectiveness of early treatment with "second-line" antirheumatic drugs. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1996;124:699-77. 9 Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315-24. 1 Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 21 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 21;69:158-8. 11 Van der Helm-van Mil AH, le Cessie S, van Dongen H, Breedveld FC, Toes RE, Huizinga TW. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions. Arthritis Rheum. 27;56:433-4. 12 Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum. 22;46:357-65. 13 Van der Helm-van Mil AH, Detert J, le Cessie S, et al. Validation of a prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: moving toward individualized treatment decision-making. Arthritis Rheum. 28;58:2241-7. 14 Mjaavatten MD, Van der Helm-van Mil AH, Huizinga TW, et al. Validation of a proposed prediction rule for rheumatoid arthritis in a cohort of 188 patients with undifferentiated arthritis. Ann Rheum Dis. 28;67(Suppl II):477. 15 Kuriya B, Cheng CK, Chen HM, Bykerk VP. Validation of a prediction rule for development of rheumatoid arthritis in patients with early undifferentiated arthritis. Ann Rheum Dis. 29;68:1482-5. 16 Tamai M, Kawakami A, Uetani M, et al. A prediction rule for disease outcome in patients with undifferentiated arthritis using magnetic resonance imaging of the wrists and finger joints and serologic autoantibodies. Arthritis Rheum. 29;61:772-8. 17 Emery P, Breedveld FC, Dougados M, Kalden JR, Schiff MH, Smolen JS. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis. 22;61:29-7. 18 Janssens HJ, Lagro HA, Van Peet PG, et al. NHG-standaard Artritis. Huisarts Wet. 29;52:439-53. 19 Jacobs JWG, Bijlsma JWJ. De anticitrulline test: niet geschikt voor screening op reumatoïde artritis. Ned Tijdschr Geneeskd. 28;152:69-7. 2 Boer AK, Weekamp HH, Van der Lugt CP, Van de Laar MA, Van der Sluijs Veer G. De diagnostische accuratesse van de anticitrulline bepaling voor het vaststellen van reumatoïde artritis door de huisarts. Ned Tijdschr Geneeskd. 28;152:91-5. 21 Spies-Dorgelo MN, van der Windt AW, Prins AP, Uitdehaag BM, van der Horst HE. Diagnosis and management of patients with hand and wrist problems in general practice. Eur J Gen Pract. 29;15:84-94. NED TIJDSCHR GENEESKD. 211;155:A292 5