Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation

Transcriptie

1 Cover Page The handle holds various files of this Leiden University dissertation Author: Markusse, Iris Title: Long-term outcomes of targeted treatment in early rheumatoid arthritis Issue Date:

2 12 Nederlandse samenvatting

3 REUMATOIDE ARTRITIS Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ziekte die gekenmerkt wordt door ontsteking van de gewrichten (artritis). Deze ontstekingen, die vaak voornamelijk in de hand- en voetgewrichten ontstaan, zijn het gevolg van een auto-immuunreactie. Het afweersysteem, dat het lichaam hoort te beschermen tegen ziekteverwekkers (bacteriën, virussen, schimmels, gisten), reageert op een lichaamseigen prikkel. Hierdoor ontstaat een ontsteking zonder dat er sprake is van een infectie door bijvoorbeeld een bacterie of een virus. In het geval van RA reageert het lichaam op de gewrichtsbekleding (synovium), maar bij andere auto-immuunziektes kan de focus in andere lichaamsdelen liggen: de alvleesklier (diabetes mellitus type 1), de huid (vitiligo en psoriasis) of het maag-darm kanaal (ziekte van Crohn en colitis ulcerosa). RA komt voor in 0,5 tot 1,0% van de inwoners van ontwikkelde landen en jaarlijks komen er 5 tot 50 nieuwe patiënten bij per inwoners. De meerderheid van de patiënten is vrouw en de ziekte komt vaker voor in Noord-Europa en Noord-Amerika, dan in zuidelijker gelegen landen. Patiënten presenteren zich meestal met gewrichtspijn en zwelling, ochtendstijfheid en vaak ook algemene klachten, zoals malaise, moeheid en gewichtsverlies. Zoals eerder genoemd, zijn de kleine gewrichten van de handen en voorvoeten vaak betrokken, maar ook grotere gewrichten, zoals de knieën en polsen kunnen aangedaan zijn, evenals de wervelgewrichten in de nek. Als de ziekte lang bestaat en/ of onvoldoende behandeld is, kunnen patiënten ook ziekte uitingen krijgen buiten de gewrichten: reumaknobbels, longproblemen, hart- en vaatziekten, osteoporose en infecties. Mede hierdoor hebben patiënten met RA een verkorte levensverwachting. BEHANDELING De afgelopen jaren is er grote vooruitgang geboekt in de behandeling van RA. Patiënten kregen vroeger eerst ontstekingsremmende pijnmedicatie, die wel de symptomen onderdrukte, maar het ziektebeloop niet veranderde. Nu krijgen patiënten direct na de diagnose zogenoemde disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD), medicijnen die het beloop van de ziekte gunstig beïnvloeden. Verschillende groepen DMARD worden onderscheiden: conventionele synthetische DMARD (csdmard), biologische DMARD (biological) en prednison. Methotrexaat is de meest voorgeschreven csdmard en is eerste keuze in de behandeling van RA. De meest genoemde biologische DMARD in dit proefschrift is infliximab, de eerst geregistreerde biological in Nederland voor de behandeling van RA. Infliximab remt tumornecrosefactor alfa (TNFα), een stof die de (gewrichts)ontsteking stimuleert en in stand houdt. Prednison wordt meestal voorgeschreven in combinatie met een csdmard, zoals methotrexaat. Al deze medicijnen zijn effectief in het onderdrukken van de ontstekingen bij reumatoïde artritis. De combinatie van meerdere medicijnen is zelfs nog effectiever. Meestal wordt een csdmard gecombineerd met andere csdmard, een biological en/of prednison. De laatste jaren is ook de doelgerichte behandeling ( treat-to-target ) opgekomen. Vooraf 182 Chapter 12

4 wordt het doel van de behandeling bepaald, meestal op basis van een samengestelde score, zoals de ziekteactiviteitscore (berekend met het aantal gezwollen en pijnlijke gewrichten, de bezinking gemeten in het bloed en de beoordeling van het welzijn door de patiënt zelf). In het Engels wordt dit de disease activity score genoemd, ofwel de DAS. Een DAS van 2,4 wordt beschouwd als lage ziekteactiviteit, en een DAS <1.6 als remissie (inactieve ziekte). Beide zijn een veelgebruikt doel voor de behandeling van RA. Tijdens regelmatige controles wordt de DAS gemeten en telkens wanneer het doel niet (meer) behaald is, wordt de medicatie aangepast. Wanneer het doel langdurig behaald blijft, wordt de medicatie langzaam afgebouwd en kan soms zelfs gestopt worden. Zodra de ziekteactiviteit toeneemt, kan de medicatie herstart worden en opgehoogd indien nodig. Twee belangrijke uitkomstmaten van de behandeling zijn dagelijks functioneren en radiologische gewrichtsschadeprogressie. Dagelijks functioneren wordt gemeten met een vragenlijst, de health assessment questionnaire, ofwel de HAQ. Radiologische gewrichtsschade wordt beoordeeld op röntgenfoto s van de handen en voeten. Hierbij wordt gekeken naar schade aan het bot (erosies) en het smaller worden van de gewrichtsspleten door aantasting van het kraakbeen (gewrichtsspleetvernauwing). Wanneer op twee opeenvolgende beoordelingen (meestal jaarlijks) de schade is toegenomen, spreken we van radiologische progressie. BEST STUDIE Met al deze nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van RA, bleef de vraag: welke medicatie is het meest effectief om mee te starten en welke vervolgstappen zijn het meest effectief wanneer een patiënt onvoldoende reageert op de eerste stap? Om deze vraag te beantwoorden, werd in 2000 de BeSt (Behandel Strategieën) studie opgezet. 508 patiënten met actieve, vroege en nog onbehandelde RA lootten voor 1 van 4 verschillende behandelstrategieën: 1. Sequentiële monotherapie, 2. Step-up combinatie therapie, 3. Initiële combinatie met prednison, 4. Initiële combinatie met infliximab. Het doel van elke strategie was om lage ziekteactiviteit (DAS 2,4) te bereiken. Elke drie maanden werd de ziekteactiviteit gemeten en indien het doel van lage ziekteactiviteit niet behaald werd, werd de medicatie geïntensiveerd volgens het studieprotocol (deze stappen varieerden per behandelingsstrategie). In het eerste jaar bleken strategie 3 en 4 (beide groepen startten met combinatietherapie) sneller daling van de ziekteactiviteit te induceren dan strategie 1 en 2 (beide groepen startten met methotrexaat monotherapie). Na het eerste jaar verdwenen deze verschillen, omdat in alle groepen de medicatie werd aangepast tijdens elke visite waarop de ziekteactiviteit onvoldoende onderdrukt was. Alle patiënten werden tien jaar lang gevolgd om te kunnen beoordelen wat de lange termijn uitkomsten van de vier behandelingsstrategieën zijn. 12 Nederlandse samenvatting 183

5 SAMENVATTING EN CONCLUSIES VAN DIT PROEFSCHRIFT In dit proefschrift worden uiteenlopende aspecten van de behandeling van patiënten met vroege, actieve reumatoïde artritis aangesneden. In de huidige richtlijn voor de behandeling van RA wordt geadviseerd om patiënten met verschillende risicoprofielen verschillende behandelingen te geven. Idealiter zou je niet iedereen met combinatietherapie willen behandelen, vanwege de grotere kans op bijwerkingen en de hogere kosten. Daarom zouden we graag een groep RA patiënten willen kunnen identificeren, nog voor de start van de behandeling, die net zo goed reageert op monotherapie als op combinatietherapie (hoofdstuk 2). Daarom hebben we op het moment van inclusie in de BeSt studie, alle patiënten ingedeeld in een slechte prognose categorie en een niet-slechte prognose categorie (voor het gemak: gunstige prognose). Deze indeling hebben we gemaakt aan de hand van bekende risicofactoren voor het ontwikkelen van radiologische progressie: actieve ziekte (DAS 3.70), ten minste tien gezwollen gewrichten, ten minste vier erosies (op de röntgenfoto s van handen en voeten) en de aanwezigheid van twee autoantistoffen (antistoffen die een rol spelen bij auto-immuunziektes): reumafactor en antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten (anti-ccp). Patiënten die aan tenminste drie van deze vier criteria voldeden, werden beschouwd als hebbende een slechte prognose. De rest werd ingedeeld in de groep met een gunstige prognose. Zowel patiënten met een slechte als een gunstige prognose reageerden aanvankelijk beter op initiële combinatietherapie dan op initiële monotherapie. De respons op behandeling hebben we gemeten na drie maanden met het dagelijks functioneren (de HAQ) en het behalen van vooraf gedefinieerde respons criteria (opgesteld door de American College of Rheumatology). Na een jaar doelgerichte behandeling, waarbij de behandeling aangepast werd tijdens elke visite waarop geen lage ziekteactiviteit behaald was, hielden deze verschillen tussen combinatietherapie en monotherapie geen stand. De huidige richtlijn adviseert om bij patiënten met een gunstige prognose, die onvoldoende reageren op methotrexaat als eerste behandeling, een andere csdmard te starten. Bij patiënten met een slechte prognose wordt een biological geadviseerd in deze situatie. In de BeSt studie kregen alle patiënten onafhankelijk van prognose een tweede csdmard, namelijk sulfasalazine. Zowel patiënten met een slechte als met een gunstige prognose reageerden over het algemeen slecht op sulfasalazine; de meerderheid bereikte opnieuw geen lage ziekteactiviteit (het doel van de behandeling). Op basis van deze resultaten concluderen we dat het afstemmen van de behandeling op de individuele patiënt op dit moment nog niet mogelijk is. De eerste behandelstap moet als doel hebben om de ziekteactiviteit snel te onderdrukken, zodat de symptomen afnemen. In de toekomst kunnen biomarkers ons mogelijk helpen om behandeling beter af te stemmen op de individuele patiënt. Een biomarker is een objectieve en meetbare parameter die een biologische conditie weergeeft. Recent is een multi-biomarker ziekteactiviteitscore (MBDA score) ontwikkeld, bestaande uit twaalf metingen in het bloed. De biomarkers geven onder andere ontsteking en afbraak van kraakbeen weer. Deze meting van ziekteactiviteit onderscheidt zich van de DAS doordat het geen subjectieve onderdelen bevat (zoals 184 Chapter 12

6 bijvoorbeeld het aantal pijnlijke gewrichten). In dit proefschrift hebben we gekeken naar de voorspellende waarde van de MBDA score voor het ontwikkelen van radiologische progressie in het jaar aansluitend (hoofdstuk 3). Hogere MBDA scores blijken inderdaad geassocieerd te zijn met toename van gewrichtsschade. Deze associatie werd gevonden voor MBDA scores die gemeten werden op het moment van inclusie in de studie (dus vóór het starten van behandeling) met schadeprogressie na 1 jaar follow-up, en voor MBDA scores gemeten op 1 jaar met schadeprogressie na 2 jaar follow-up. Ook na correctie voor de DAS en anti-ccp (beide bekende en belangrijke voorspellers) bleef de associatie overeind. Op dit moment wordt de behandeling vaak gestuurd op de DAS, maar mogelijk kan de MBDA score in de toekomst dienen om het doel van de behandeling te definiëren. Het voordeel van de MBDA score boven de DAS is dat lichamelijk onderzoek, en dus een bezoek aan de reumatoloog, niet noodzakelijk is. Voornamelijk bij een behandeling op afstand kan dit een voordeel zijn. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of de gevonden associatie tussen MBDA en schadeprogressie ook aanwezig is bij patiënten met verder gevorderde RA, en of de MBDA score beter voorspelt dan andere voorspellers, zoals beeldvorming of goedkopere biomarkers als CRP. Radiologische schadeprogressie is een belangrijke uitkomstmaat in patiënten met RA. Zoals eerder genoemd, wordt dit gemeten op röntgenfoto s van de handen en voeten. Om de effectiviteit van een medicijn aan te tonen, worden patiënten idealiter gerandomiseerd over twee armen: de behandelarm en de placeboarm. Omdat het niet ethisch is in de huidige tijd om patiënten langdurig een placebo te geven, wordt in veel trials een early escape ingebouwd: als patiënten in de placeboarm na drie maanden het vooraf gestelde doel niet behaald hebben, kunnen ze alsnog de behandeling krijgen. De primaire uitkomstmaten worden vaak gemeten (ruim) ná drie maanden follow-up. Met lineaire extrapolatie (LE) kun je de radiologische progressie uit de placebo periode doortrekken gedurende de behandelingsperiode om te schatten wat de schade geweest zou zijn als de patiënt doorgegaan was met placebo. Mocht je in deze situatie de radiologische progressie overschatten met LE, dan wordt daarmee het effect van de behandeling ook overschat. Een alternatief is last observation carried forward (LOCF), waarbij de laatst geobserveerde waarde wordt ingevuld voor alle toekomstige meetmomenten waarop de gegevens missen. We hebben een simulatiestudie uitgevoerd, waarbij een complete dataset is vergeleken met datasets met een deel opzettelijk missend gemaakte data. De missende data zijn vervolgens geïmputeerd met beide methodes (hoofdstuk 4). Onafhankelijk van het percentage missende data wordt de gemiddelde radiologische progressie op groepsniveau met LE accuraat geschat. Zoals verwacht, wordt de gemiddelde radiologische progressie onderschat met LOCF. Dit effect wordt duidelijker naarmate er een hoger percentage van de data mist. De standaard deviatie (maat voor de spreiding van de metingen rondom het gemiddelde) neemt toe met hogere percentages missende data wanneer LE wordt gebruikt. Dit heeft als nadeel dat de power (onderscheidend vermogen) om een verschil te vinden tussen twee groepen afneemt. Desalniettemin benadert LE de werkelijkheid beter dan LOCF en zou dus de voorkeur moeten genieten. 12 Nederlandse samenvatting 185

7 Doelgerichte behandeling of treat-to-target is een bewezen effectieve strategie in studies, maar wordt ook aanbevolen voor de dagelijkse praktijk. Desondanks ontbraken tot nu toe lange termijn resultaten. In de BeSt studie is de treat-to-target strategie tien jaar lang toegepast, waarbij elke drie maanden de behandeling werd aangepast indien nodig op basis van de DAS. Patiënten in elk van de vier behandelstrategieën (zie eerder) behaalden zeer gunstige resultaten over en na tien jaar (hoofdstuk 5). Lage ziekteactiviteit (het doel van de behandeling) werd bereikt en behouden in de grote meerderheid. Ongeveer de helft van de patiënten behaalde langdurige remissie (inactieve ziekte) en 10 15% kwam in medicatievrije remissie. Dit laatste percentage is waarschijnlijk een onderschatting, omdat medicatievrije remissie de belangrijkste voorspeller was voor uitval uit de studie (hoofdstuk 9). Ook rapporteerden patiënten een goed dagelijks functioneren en kon radiologische progressie in de meeste patiënten goed onderdrukt worden. Desondanks hadden patiënten die startten met de combinatie methotrexaat en infliximab gedurende follow-up iets minder gewrichtsschade dan patiënten in de andere groepen. Patiënten in behandelstrategie 3 en 4, die beiden startten met combinatietherapie, konden hun medicatie vaak afbouwen tot monotherapie. Op deze manier werkte combinatietherapie vaak als een overbrugging, totdat de symptomen onder controle waren. Mogelijk mede door het snel afbouwen van medicatie, was er geen verschil in toxiciteit in de vier behandelarmen. Eerdere publicaties over de BeSt studie hebben laten zien dat patiënten in behandelstrategie 3 en 4 een snellere daling hadden van ziekteactiviteit en daarbij een verbetering in dagelijks functioneren. Wanneer deze resultaten gecombineerd worden met de huidige bevindingen, kunnen we concluderen dat patiënten voor de korte termijn baat hebben bij initiële combinatietherapie en dat doelgerichte behandeling leidt tot gunstige lange termijn resultaten. In het verleden hadden patiënten met RA een kortere levensverwachting. Dit werd toegeschreven aan langdurige ontsteking in het lichaam, wat leidde tot cardiovasculaire en infectieuze risico s. Nu de ontstekingen effectief onderdrukt kunnen worden, zou daarmee ook de levensverwachting verbeterd kunnen zijn. De overlevingscijfers van tien jaar follow-up in de BeSt studie werden vergeleken met de overlevingscijfers van de algemene Nederlandse bevolking (hoofdstuk 5). Er blijkt inderdaad geen verschil meer te zijn in overleving. Ook vergelijking van overleving tussen de vier behandelarmen in de BeSt studie leverde vergelijkbare overlevingskansen op. Onze hypothese is dat de treat-to-target benadering, resulterend in lage ziekteactiviteit in de meeste patiënten en in remissie in de helft van de patiënten, heeft geleid tot deze bemoedigende resultaten. Helaas kunnen we dat niet bewijzen met de gegevens uit de BeSt studie, omdat er geen controle groep is die niet volgens de treat-to-target benadering behandeld werd. Wel hebben we gevonden dat hoge ziekteactiviteit gedurende follow-up geassocieerd is met een verhoogd risico op overlijden. Andere voorspellers voor eerder overlijden waren leeftijd, mannelijk geslacht, slechter dagelijks functioneren en roken. Dit zijn ook in de algemene bevolking bekende voorspellers voor overlijden, wat erop zou kunnen wijzen dat patiënten met RA steeds meer op de algemene populatie gaan lijken. Desondanks moeten deze resultaten voorzichtig 186 Chapter 12

8 geïnterpreteerd worden. Patiënten in de BeSt studie werden streng geselecteerd op basis van onder andere de afwezigheid van maligniteiten, nier- en leverfunctiestoornissen en ernstige of terugkerende infecties. Echter, een andere studie in Nederland, gebaseerd op een ongeselecteerde groep patiënten, heeft dezelfde resultaten gevonden. Dit suggereert dat het effect van de zogenoemde selectiebias in onze studie mogelijk minimaal is. Andere studies hebben laten zien dat oversterfte in patiënten met RA ook pas ná tien jaar kan optreden. Daarom zou het interessant zijn om deze analyse na twintig jaar te herhalen. De meest specifieke autoantistof voor RA is anti-ccp. Er is de laatste jaren veel aandacht geweest voor patiënten met anti-ccp antilichamen in bloed, omdat zij op groepsniveau een ernstiger ziektebeloop hebben dan patiënten zonder anti-ccp. Er wordt wel eens geopperd dat patiënten zonder anti-ccp geen combinatietherapie nodig hebben, omdat zij meestal ook op monotherapie zouden reageren, en zo niet, de kans op ernstige gewrichtsschade in deze patiënten klein is. Het tegenovergestelde is aangetoond in dit proefschrift (hoofdstuk 6). Ook patiënten zonder anti-ccp hebben baat bij initiële combinatietherapie met een snellere onderdrukking van symptomen. De meeste patiënten ontwikkelden inderdaad geen of minimale radiologische schadeprogressie, zonder verschillen tussen de vier behandelarmen. Patiënten die startten met combinatietherapie, konden vaak na een jaar al afbouwen naar monotherapie. Patiënten die begonnen met monotherapie en hier onvoldoende op reageerden, hadden meestal ook geen baat van een tweede csdmard. Daarom vinden wij dat ook patiënten met anti-ccp negatieve RA behandeld zouden moeten worden met initiële combinatietherapie. Als deze eerste behandelstap wordt gevolgd door treat-to-target behandeling, zijn de lange termijnuitkomsten in nagenoeg alle patiënten gunstig. Ondanks de goede resultaten in de BeSt studie, komen er nog steeds episodes voor met toegenomen ziekteactiviteit: opvlammingen van RA. Deze gaan gepaard met een verslechtering van het dagelijks functioneren, pijn, ochtendstijfheid, en meer radiologische progressie in datzelfde jaar (hoofdstuk 7). Ook kon een dosis-respons relatie worden aangetoond: hoe meer opvlammingen, hoe meer gewrichtsschade en hoe slechter het dagelijks functioneren. Dé definitie van een opvlamming is nog in ontwikkeling. Wij hebben de opvlammingen gedefinieerd aan de hand van de waarde en stijging van de DAS. In het studieprotocol moesten patiënten medicatie afbouwen als de ziekteactiviteit tenminste zes maanden laag was. In slechts een kwart van de opvlammingen bleek de patiënt de medicatie te hebben afgebouwd voorafgaand hieraan. RA is een ziekte met een wisselend beloop: periodes met lage ziekteactiviteit kunnen afgewisseld worden door periodes met een hoge ziekteactiviteit. Deze laatste zouden ook spontaan over kunnen gaan. Maar in het geval van treat-to-target behandeling moet medicatie aangepast worden tijdens elke opvlamming, wat tot overbehandeling kan leiden. De resultaten in dit proefschrift laten zien dat de gevolgen van opvlammingen dermate groot zijn, dat het aanpassen van de behandeling tijdens elke opvlamming gerechtvaardigd lijkt. Ondanks de goede resultaten van de treat-to-target behandeling, blijft het een uitdaging om deze strategie toe te passen in de praktijk. In de BeSt studie behandelden reumatologen 12 Nederlandse samenvatting 187

9 hun patiënten tijdens hun reguliere polispreekuren. Het protocol werd gevolgd in 80% van de visites over tien jaar follow-up, en wanneer dit niet het geval was, was dit niet noodzakelijkerwijs een afwijking van de treat-to-target strategie (hoofdstuk 8). De kans op afwijken van het protocol was groter als de arts het niet eens was met hoe de DAS de ziekteactiviteit weergaf, of met het studieprotocol, als de arts ontevreden was met de mate van onderdrukking van de ziekteactiviteit (alle geïnventariseerd middels een korte vragenlijst) en wanneer de beoordeling van ziekteactiviteit door arts en patiënt meer dan twintig millimeter verschilde op een visueel analoge schaal (bereik 0 tot 100 millimeter). In de laatstgenoemde situatie vulden artsen ook vaker in op de vragenlijst dat zij het oneens waren met de DAS. Desalniettemin volgden de reumatologen ook in deze situaties vaak evengoed het protocol. Het volgen van het protocol werd vergemakkelijkt, doordat de studieartsen elke drie maanden langs alle deelnemende ziekenhuizen gingen om de volgende stap in het medisch dossier te noteren. Ook namen alle reumatologen deel aan het ontwikkelen van het studieprotocol met de verschillende behandelstappen. Natuurlijk verschilt de situatie in een studie van de dagelijkse praktijk. Als bepaalde elementen, zoals gebruikt binnen een studie, zouden kunnen worden overgenomen in de dagelijkse praktijk, zou de treat-to-target strategie mogelijk breder worden toegepast. Niet alleen voor reumatologen, maar ook voor patiënten is de doelgerichte behandeling een veeleisende strategie. Ondanks tien jaar follow-up met driemaandelijkse visites (totaal 41), heeft 62% van de patiënten de studie afgemaakt. De belangrijkste motieven voor deze investering bleken de volgende: bijdragen aan de wetenschap en aan de maatschappij, toekomstige patiënten helpen, meer leren over de ziekte en de behandeling, een goede relatie met de onderzoeksverpleegkundige en de hoop op persoonlijk voordeel (hoofdstuk 9). Dat laatste motief sluit aan bij de belangrijkste reden om voortijdig de studie te verlaten, namelijk medicatievrije remissie. Het is voor te stellen dat patiënten in langdurige medicatievrije remissie het persoonlijke voordeel van frequente visites niet meer zien. Op dezelfde wijze is te verklaren dat patiënten met weinig radiologische schade(progressie) en weinig bijwerkingen vaker voortijdig stopten met de studie. Andere voorspellers voor het voortijdig beëindigen van de studie waren een hogere leeftijd en een slechter functioneren. Beide zouden gerelateerd kunnen zijn aan comorbiditeit, waardoor patiënten mogelijk eerder de studie verlaten. Patiënten vonden de benodigde tijd voor het invullen van de vragenlijsten, de moeilijkheidsgraad van de vragen en de extra onderzoeken tijdens de jaarvisites tegenvallen tijdens studiedeelname. De onderzoeken door en communicatie met de onderzoeksverpleegkundige daarentegen werden beoordeeld als boven verwachting. Uit deze resultaten concluderen we dat patiënten bereid zijn deel te nemen aan een studie, ook met frequente ziekenhuisbezoeken, als deze maar niet te lang duren, en dat patiënten de inzet van de onderzoeksverpleegkundige waarderen. Als deze motieven en risicofactoren voor uitval in acht worden genomen tijdens toekomstige studies, zullen mogelijk nog meer patiënten studiedeelname volhouden tot het einde. Zoals patiënten in de BeSt studie noemden was het leren over de ziekte en bijbehorende 188 Chapter 12

10 behandeling een belangrijk motief om mee te doen. Hierin zouden zij kunnen verschillen van patiënten die niet meedoen aan een studie. Zij zijn misschien niet op de hoogte van de nieuwe behandelinzichten en kunnen daardoor onwillig zijn hun medicatie telkens aan te passen (met name als het om afbouwen gaat). Daarom hebben we een kwalitatief onderzoek uitgevoerd, waarin we patiënten op reguliere polispreekuren geïnterviewd hebben (hoofdstuk 10). Veel patiënten waren positief over de optie van afbouwen en stoppen met medicatie. Dit gevoel werd echter overheerst door angst voor een opvlamming van de ziekte na afbouwen of stoppen en de tijd die medicatie na herstart nodig heeft om opnieuw effect te bewerkstelligen. In het algemeen beschouwden deze patiënten medicatievrije remissie niet als een optie voor zichzelf. Deze resultaten laten zien hoe belangrijk het is om patiënten te informeren over nieuwe inzichten in de behandeling en prognose, en om ook aandacht te besteden aan de verwachtingen en gevoelens van de patiënt voordat gestart wordt met het afbouwen van medicatie. TOEKOMSTIG ONDERZOEK Hoewel we in dit proefschrift beschrijven dat behandeling afgestemd op de individuele patiënt nu nog niet mogelijk is, betekent dit niet dat we dit niet zouden moeten nastreven. Patiënten met RA vormen een heterogene groep. De aanwezigheid van autoantistoffen zou ons kunnen helpen om patiënten onder te verdelen. In de BeSt studie hadden zowel patiënten met als zonder anti-ccp een voordeel bij initiële therapie, dus op basis van anti-ccp kunnen we geen onderscheid maken. Mogelijk is dat anders voor anti-carp (antistof tegen gecarbamyleerde eitwitten), een recent ontdekte antistof. De eerste resultaten zijn veelbelovend. Ook andere biomarkers, waarvan de MBDA score een voorbeeld is, kunnen in de toekomst mogelijk differentiëren tussen subgroepen patiënten die verschillende behandelingen nodig hebben. Eerder in de BeSt studie is aangetoond dat een deel van de patiënten goed reageert op methotrexaat monotherapie. We zouden deze patiënten graag kunnen identificeren om hen combinatietherapie, met meer kans op bijwerkingen en in geval van biologicals ook hogere kosten, te onthouden. Net zo goed willen we patiënten kunnen identificeren die het best zullen reageren op een biological, aangezien deze behandeling belastend is voor de patiënt (met intraveneuze of parenterale toediening) en duur voor de maatschappij. Tot nu toe zijn we niet in staat om de respons op therapie te voorspellen, dus toekomstig onderzoek zal dit moeten ophelderen. Op groepsniveau kunnen we bij de meeste patiënten ernstige gewrichtsschade voorkomen, maar enkele patiënten ontwikkelen nog steeds (zeer) uitgebreide schade, ondanks de treat-to-target behandeling. We zouden deze patiënten graag in een vroeg stadium willen herkennen, zodat zij een nog striktere behandeling kunnen krijgen, waarmee de schade voorkomen zou kunnen worden. Hoewel autoantilichamen, roken en bepaalde genetische factoren een rol spelen, zijn we nog onvoldoende in staat te voorspellen welke patiënten we een nog striktere behandeling zouden moeten voorschrijven. 12 Nederlandse samenvatting 189

11 De BeSt studie heeft laten zien dat combinatietherapie in behandelstrategie 3 (2 csdmard en prednison) net zo effectief is als in behandelstrategie 4 (methotrexaat en infliximab). Gebaseerd hierop, is de IMPROVED studie opgezet. Patiënten met RA en ongedifferentieerde artritis (gewrichtsontsteking die nog niet voldoet aan de classificatiecriteria van RA) werden behandeld met methotrexaat en prednison, sturend op remissie. Het voordeel van remissie als doel van de behandeling (in vergelijking met lage ziekteactiviteit in de BeSt studie), is de nog striktere onderdrukking van ziekteactiviteit. Daartegenover staat het risico op overbehandeling. Zijn patiënten die wél lage ziekteactiviteit bereiken, maar geen remissie, slechter af dan patiënten in remissie? Wat buiten kijf staat, is dat de kans op overbehandeling, met bijbehorende bijwerkingen en toenemende kosten, toeneemt met remissie als doel van de behandeling. Hoewel er geen vergelijkende studies zijn gedaan, waarbij behandeling in de ene groep op lage ziekteactiviteit gestuurd werd en behandeling in de andere groep op remissie, bevelen huidige richtlijnen aan om remissie als doel te kiezen. Daarmee is de kans dat een dergelijke studie nog opgezet zal worden, klein geworden. In de PROMPT studie hebben patiënten met ongedifferentieerde artritis geloot voor behandeling met methotrexaat of behandeling met placebo. Methotrexaat kon de ontwikkeling tot RA vertragen in patiënten met anti-ccp, maar niet voorkomen en had geen effect in patiënten zonder anti-ccp. Blijkbaar moeten we nóg eerder ingrijpen om RA te kunnen voorkomen. Daarom is er een groep patiënten gevolgd met klinisch verdachte gewrichtspijn, waarbij verdacht duidt op de verdenking dat deze gewrichtspijn zich wel eens tot een gewrichtsontsteking (artritis) zou kunnen ontwikkelen. Ongeveer 1 op de 5 patiënten ontwikkelde artritis. In aansluiting hierop wordt momenteel een studie opgezet waarin deze groep patiënten gaat loten voor methotrexaat of placebo. Hieruit hopen we te leren of het mogelijk is om te voorkomen dat gewrichtspijn zich ontwikkelt tot artritis en uiteindelijk RA. Uiteindelijk is het ultieme doel van onderzoek in het veld van RA om het karakter van de ziekte te veranderen. Waar het vroeger een chronische, invaliderende aandoening was, is het nu een ziekte met een wisselend beloop. Periodes van (medicatievrije) remissie worden afgewisseld door periodes van opvlamming. De meeste patiënten ondervinden lange periodes geen last van de ziekte, hoewel we dit nog niet in alle patiënten kunnen bereiken. In de toekomst zou RA een ziekte kunnen zijn die slechts kortdurende behandeling nodig heeft en vervolgens genezen kan worden. Of beter nog, een ziekte die herkend kan worden voordat de klinische symptomen tot uiting komen. In dat geval kan er op tijd worden ingegrepen door, al voordat er artritis aanwezig is, de behandeling te starten. Op dit moment is dat nog toekomstmuziek. Maar als we terugkijken op alle vooruitgang die de afgelopen jaren geboekt is in de behandeling van reumatoïde artritis, is het gerechtvaardigd om voor het hoogste doel te gaan. 190 Chapter 12

12 12 Nederlandse samenvatting 191

13