Chapter 9. Samenvatting

Transcriptie

1 Samenvatting

2 Reumatoïde artritis (RA) wordt gekenmerkt door een chronische gewrichtsontsteking met gewrichtsbeschadiging. Ongeveer 1 % van de westerse bevolking krijgt ooit RA waarbij driemaal zoveel vrouwen als mannen de ziekte krijgen. De meeste mensen krijgen klachten tussen hun 40 e en 60 e levensjaar. Het optreden van de klachten verloopt vaak geleidelijk in een aantal weken tot maanden. In een kwart van de patiënten echter treedt een snel progressief ontstaan van gewrichtspijn en zwelling op in enkele dagen. Het ziektebeloop van RA is variabel en afhankelijk van de mate en duur van gewrichtsontsteking die door de jaren heen optreedt maar kenmerkt zich veelal door een langzame progressie. Sporadisch treedt spontane genezing op maar een veel grotere groep kent een snel progressieve vorm met voortgaande gewrichtsbeschadiging. Deze gewrichtsbeschadiging leidt uiteindelijk tot beperkingen voor de patiënt en vaak tot ziekteverzuim en arbeidsongeschiktheid. In ongeveer de helft van de patiënten (vaak met een ernstiger ziektebeloop en dus meer gewrichtsschade) doen zich zogenaamde extra-articulaire symptomen voor waarbij reumanoduli en vasculitis (bloedvatontsteking) het frequentst voorkomen. Door complicaties van de ziekte en de behandeling alsmede de aangetoonde snellere arteriosclerose bij RA patiënten is de levensverwachting ongeveer 4 jaar korter dan gemiddeld. RA wordt beschouwd als een auto-immuunziekte waarbij het afweersysteem in de war raakt en de eigen gewrichten ziet als vreemd en een reactie tegen die gewrichten initieert. Ook het voorkomen van de reumafactor, een antilichaam gemaakt door afweercellen, bij veel RA patiënten pleit voor de auto-immuun hypothese. Recent zijn hier de anti-ccp antilichamen als ondersteuning voor deze theorie bijgekomen. Dit zijn antilichamen die vooral worden gevonden in RA patiënten en gericht zijn tegen gecitrullineerde eiwitten. Dit houdt in dat in een eiwit een arginine aminozuur is vervangen door een citrulline aminozuur. Dit gebeurt bij allerlei vormen van ontsteking maar bijna alleen in RA patiënten worden antistoffen tegen deze gecitrullineerde eiwitten in een hoog percentage van de patiënten gevonden. Deze antistoffen zijn voorspellend voor een ernstiger beloop van de ziekte met meer gewrichtsschade. Synoviale ontsteking. De meeste gewrichten in het lichaam hebben als overeenkomst dat ze van binnen bedekt zijn met synovium. Dit is een 1-2 lagen dik weefsel bestaande uit synoviocyten die gewrichtsvloeistof maken wat zorgt voor een soepele beweging. Tevens geven synoviocyten zuurstof en voedingsstoffen via het synoviale (gewrichts) vocht door aan het bloedvatloze 136

3 Samenvatting kraakbeen. Het synovium bedekt het gehele gewricht behalve het kraakbeen. Het meest kenmerkende van een gewrichtontsteking is een verdikking van het synovium waarbij het weefsel wel 10 lagen dik kan worden. Onder of achter dit synovium ontstaat een ophoping van ontstekingscellen die naar het gewricht worden aangetrokken door zogenaamde chemokinen, dit zijn signaalstofjes voor ontstekingscellen om ergens heen te gaan. Het synovium produceert ook meer vocht wat zich uit in zwelling van het gewricht. Tegelijkertijd worden er in het ontstoken weefsel meer bloedvaatjes gemaakt om zo nog meer ontstekingscellen te kunnen aanvoeren. Vooral op de plaats van de overgang van synovium naar kraakbeen ontstaat bij RA een sterke toename van dikte van het synovium en ophoping van ontstekingscellen. Deze verdikking wordt pannus genoemd en dit weefsel kan enzymen produceren die kraakbeen aantasten en ook osteoclasten (botafbraakcellen) activeren wat uiteindelijk leidt tot de typische erosies die men kan vinden op de röntgenfoto s van RA patiënten. Ontstekingscellen Het synovium bestaat voornamelijk uit Fibroblast Like Synoviocytes (FLS). Bij een ontsteking zorgt afgifte van tumor necrosis factor- (TNF ) en interleukine-1 (IL-1) door macrofagen voor activatie van de FLS. TNF en IL-1 zijn belangrijke cytokinen in het lichaam betrokken bij ontsteking. De FLS gaan op hun beurt weer cytokinen afgeven die andere cellen activeren. Daarnaast produceren ze Matrix MetalloProteinases (MMP s) die kraakbeen kunnen afbreken. De ontsteking bestaat verder nog uit macrofagen, T-cellen en B- cellen. Macrofagen hebben een belangrijke taak in de afweer tegen bacteriën maar ook in RA. Het zijn de meest voorkomende cellen in het ontstekingsproces bij RA en ze produceren een overmaat aan TNF en IL-1. Deze cytokinen en daarmee macrofagen zijn cruciaal in het onderhouden van de ontsteking bij RA en de beschadiging van kraakbeen en bot. T-cellen zijn leukocyten waarvan verschillende subtypen bestaan met allemaal hun eigen taken. Zo zijn er T-cellen die antigenen presenteren aan andere afweercellen en T-cellen die een geheugenfunctie hebben en bij een volgende blootstelling aan een antigen de ontstekingsreactie veel sneller laten verlopen. B-cellen en in het bijzonder de rijpe B-cellen, ook wel plasmacellen genaamd, maken antistoffen die T-cellen kunnen activeren. Deze plasmacellen produceren bijvoorbeeld ook de eerder genoemde anti-ccp antistoffen en reumafactoren. 137

4 Veel van wat we nu weten van RA is onderzocht in synoviale weefselbiopten. Hiervoor worden bij RA patiënten kleine stukjes weefsel uit de ontstoken gewrichten (meestal de knie) genomen en onderzocht onder de microscoop na bewerking met bepaalde kleurtechnieken om de gewenste cellen zichtbaar te maken. Het nemen van deze biopten is na verdoving niet pijnlijk en in ervaren handen hebben patiënten er nauwelijks last van. Dankzij het bestuderen van deze biopten is aangetoond dat bij patiënten met RA in een vroeg stadium (ziekteduur korter dan 1 jaar) alle componenten van ontsteking al aanwezig zijn en de ontsteking in het synovium waarschijnlijk al ver voor het ontstaan van klinische verschijnselen begint. Ook bleek het ontstekingsproces in het pannusweefsel duidelijk anders dan in het overige synovium wat niet tegen het kraakbeen aan ligt. Maar vooral konden we de reactie van het synovium op therapieën onderzoeken. Zo is veel duidelijk geworden over de werking van medicijnen die TNF neutraliseren. Hierbij wordt een duidelijke afname van de ontsteking gezien, echter geen volledige genezing. Ook wordt de laatste tijd steeds meer duidelijk dat RA onder te verdelen is in enkele varianten met een duidelijk verschil in het synovitis-patroon oftewel de soort van ontsteking in het synovium. Ook het gevonden verschil in genen die tot expressie worden gebracht door het synovium draagt bij aan deze opvatting. RA is niet een diagnose op basis van een enkele bloeduitslag, röntgenfoto of biopsie uitslag. Het is een diagnose die gesteld wordt op basis van een aantal ziektespecifieke kenmerken zoals symmetrische zwelling van vooral kleine handen voetgewrichten, ochtendstijfheid, aanwezigheid van reumafactor en erosies op een röntgenfoto. Indien meerdere van deze symptomen gezamenlijk en meer dan zes weken aanwezig zijn, wordt gesproken van RA. Hoewel vooral bedoeld voor het classificeren van patiënten voor onderzoek zijn deze criteria toch ook goed bruikbaar in de medische praktijk. De doeltreffendheid van een therapie tegen RA wordt sinds enkele jaren bekeken aan de hand van klinische scores zoals de Disease Activity Score (DAS). Deze score is een soort van optelsom van het aantal gezwollen en pijnlijke gewrichten, de bezinking en hoe de patiënt zich voelt waarbij een hogere score gelijk staat aan een actievere ziekte. In onderzoeken bleek deze score betrouwbaar en reproduceerbaar. De behandeling van RA is de laatste jaren dramatisch veranderd. Enerzijds omdat de behandelend reumatologen steeds meer combinaties van medicijnen voorschreven met goede effecten. Anderzijds omdat er met de TNF antagonisten zeer effectieve middelen op de markt zijn gekomen waarmee een grote meerderheid van de patiënten een afname heeft van het aantal en de ernst van ontstoken gewrichten. Tevens kan in grote groepen patiënten de 138

5 Samenvatting röntgenbeschadiging tot staan worden gebracht. De keerzijde is wel dat door het remmen van het afweersysteem er meer infecties kunnen optreden, in het bijzonder tuberculose (TBC). Alle patiënten die gaan starten met deze medicatie worden dan ook nagekeken op eventueel dragerschap van de TBC-bacterie en zonodig hiervoor behandeld. Lokale behandeling. Ondanks de verbeterde therapieën kan het voorkomen dat patiënten last houden van een of enkele ontstoken gewrichten. Voor een dergelijk ontstoken gewricht wordt al vele jaren inspuiting van het gewricht met corticosteroïden toegepast. Corticosteroïden zijn ontstekingsremmers met een snel effect en het inspuiten van een gewricht is in ervaren handen vrijwel zonder risico s. Daarnaast zijn rust houden, pijnstillers en eventueel koude of warme pakkingen ook beproefde remedies. Hoewel niemand twijfelt aan het gunstige effect van corticosteroïdinjecties en het al vele tientallen jaren op grote schaal wordt toegepast is er nog onduidelijkheid over het maximale aantal injecties in en gewricht per jaar en de kans op lokale bijwerkingen. Studies hebben een gunstig effect aangetoond van rust houden na de injectie, het spoelen van het gewricht voor het toedienen van de corticosteroïden en het maximaal verwijderen van het ontstekingsvocht uit het gewricht. Dit proefschrift gaat over de waarde van synoviale biopten voor het begrijpen van de achterliggende pathofysiologie en de voorspellende waarde van synoviale biopten voor therapie en ziektebeloop. Na de inleiding in hoofdstuk 1 gaan hoofdstuk 2 en 3 over het therapeutisch effect van het spoelen van een ontstoken knie met daarna het achterlaten van corticosteroïden. Zowel in de retrospectieve studie, beschreven in hoofdstuk 2 als in de prospectieve, gerandomiseerde studie uit hoofdstuk 3 wordt een beter effect aangetoond van artroscopische lavage met achterlaten van corticosteroïden ten opzichte van de standaard gewrichtinjectie met corticosteroïden. In de retrospectieve analyse was een langere ziekteduur voorspellend voor een beter effect van de lavage. Wij hebben dit verklaard door het verwijderen van ontstekingsresten door het spoelen van het gewricht waardoor de corticosteroïden beter zouden werken. In de prospectieve studie was de respons na artroscopische lavage met corticosteroïden wat betreft tijdsduur tot een nieuwe kniezwelling twee maal zo goed als gewrichtspunctie met corticosteroïden en ruim drie maal beter dan artroscopische lavage met placebo (geen corticosteroïden en alleen oplosmiddel ingespoten). Wederom was dus spoeling van het gewricht met het achterlaten van corticosteroïd langer 139

6 effectief. Het uitgebreider voorkomen van fibrose bleek voorspellend voor een korter effect van de interventie na artroscopische lavage met corticosteroïden. Het spoelen van de knie zonder achterlaten van corticosteroïden was ineffectief, omdat alle patiënten, op één na, binnen afzienbare tijd weer een artritis van de knie hadden. Artroscopische lavage met achterlaten van corticosteroïden bleek effectief en veilig in de behandeling van een recidiverende artritis van de knie. In hoofdstuk 4 wordt een studie beschreven naar de effecten van de behandeling met de TNF antagonist infliximab. We bestudeerden de klinische en synoviale veranderingen tijdens therapie met infliximab bij patiënten met lang bestaande RA en in vier patiënten met een ziekteduur van slechts 1 maand die nog niet eerder met anti-reumatica waren behandeld. Er werd een goed klinisch resultaat gezien met afname van de DAS score bij alle patiënten. Ook op synoviaal niveau werd een duidelijke afname van het ontstekingsinfiltraat gezien. Er werden geen verschillen gevonden tussen lang bestaande en vroege RA. Voor het eerst werd in het synovium een afname van interleukine-18 (IL-18) aangetoond tijdens behandeling met infliximab. IL-18 is een pro-inflammatoir cytokine met nauwe verwantschap aan TNF. Opvallend was het feit dat in het synoviale weefsel tijdens behandeling met een goed klinisch effect nog zoveel ontsteking kon worden aangetoond. Vooral het aanwezig blijven van CXCL-12, een chemokine voor leukocyten zou hiervoor een verklaring kunnen zijn. Net als andere auteurs kunnen we concluderen dat er ook TNF onafhankelijke mechanismen een rol spelen in RA waardoor een sluimerende ontsteking aanwezig blijft. Tevens kan dit de reden zijn voor progressie van röntgenschade bij patiënten met een klinisch niet actieve RA. In hoofdstuk vijf bespreken we een patiëntencasus van een 44-jarige vrouw met ernstig destructieve RA die een syngene stamceltransplantatie ondergaat met haar eeneiïge tweelingzus als donor. Vanwege onvoldoende respons op eerdere therapieën werd tot deze belastende en experimentele behandeling overgegaan. Bij een stamceltransplantatie worden na intensieve chemotherapie, met een sterke onderdrukking van het eigen beenmerg, stamcellen uit het beenmerg van de donor aan de patiënt gegeven om weer een immuunsysteem op te bouwen. Na een aanvankelijke verbetering van de ziekte, trad al snel weer een toename van de RA op met opnieuw synovitis in de knie en gestegen ontstekingsparameters in het bloed. Testen wezen uit dat de plasmacellen van patiënte nooit weg zijn geweest na de chemotherapie waardoor deze eigen auto-immuuncellen de ziekte waarschijnlijk weer deden opvlammen. 140

7 Samenvatting Hoofdstuk zes beschrijft een studie naar synoviale verschillen tussen RA patiënten met en zonder anti-ccp antistoffen. Zoals genoemd komen deze antistoffen specifiek voor bij patiënten met RA. Deze antistoffen zijn geassocieerd met een ernstiger beloop van RA met meer röntgenschade in de loop van de ziekte. Waarom dit verschil in gewrichtsbeschadiging ontstaat, is nog niet duidelijk. In dit onderzoek werden bij anti-ccp positieve RA patiënten meer lymfocyten waargenomen in het synoviale infiltraat dan bij anti-ccp negatieve patiënten. Dit verschil was ook al aantoonbaar bij patiënten met een korte ziekteduur van ongeveer 1 jaar. Tevens hebben we gekeken naar de röntgenschade in de knieën van deze patiënten door middel van de Kellgren en Lawrence (K/L) score. Dit is een gevalideerde score voor de ernst van artrose in gewrichten die met name kijkt naar gewrichtsspleetversmalling, sclerose en het ontstaan van osteofyten. De K/L score was hoger in de anti-ccp positieve patiënten en was in de tijd tussen de biopten in meer toegenomen in de anti-ccp positieve patiënten. Dit suggereert een relatie tussen de lymfocyten en het ontstaan of verergeren van röntgenschade door de lymfocyten. Hoofdstuk zeven vervolgt het onderzoek naar synoviale verschillen in relatie tot CCPantistoffen. Zo blijkt er in anti-ccp negatieve RA gedurende de ziekte en dikkere synovial lining layer (SLL, het aantal lagen synoviumcellen) te ontstaan ten opzichte van anti-ccp positieve RA waarin de SLL gelijk blijft. Tevens is er in anti-ccp negatieve RA een sterkere toename van fibrose. Wellicht hebben beide veranderingen met elkaar te maken omdat studies aantonen dat fibroblasten onder invloed van ontsteking kunnen veranderen van functie. Zo is beschreven dat ze een rol kunnen hebben in het aanmaken van extra-cellulaire matrix, oftewel fibrose kunnen genereren. Ook toonde het synovium in anti-ccp positieve RA meer MMP-13 expressie wat samenhangt met mer gewrichtsschade. Samenvattend gaat dit proefschrift over de samenhang tussen pathofysiologische mechanismen en lokale en systemische effecten van therapie, in het bijzonder bestudeerd in het synoviale weefsel van RA patiënten. Synoviale verschillen beïnvloedden het effect van artroscopische lavage maar ook het verloop van de ziekte en progressie van radiologische schade. Andersom gaf systemische therapie een duidelijk effect te zien op synoviale inflammatie. Opmerkelijk genoeg vonden we toegenomen expressie van CXCL-12 in anti-ccp positieve RA patiënten wat waarschijnlijk bijdraagt aan het grotere aantal lymfocyten in het synovium terwijl de expressie van CXCL-12 vrijwel onveranderd bleef na behandeling met de TNF 141

8 antagonist infliximab. CXCL-12 staat bekend om zijn chemotactische eigenschappen en zou een TNF onafhankelijk mechanisme in de volhardende synoviale ontsteking in RA kunnen zijn. Fibrose, als een van de synoviale kenmerken in RA, beïnvloedde de uitkomst na artroscopische lavage met toedienen van corticosteroïden maar was ook negatief geassocieerd aan gewrichtdestructie. Anti-CCP negatieve RA patiënten vertoonden een toename van fibrose in het synoviale weefsel in vergelijking met anti-ccp positieve patiënten met minder toename van de K/L score. De toegenomen fibrose werd gezien in combinatie met een toegenomen aantal lagen synovium wat verantwoordelijk is voor een toegenomen productie van extracellulaire matrix. Met deze bevindingen zijn nieuwe argumenten aangedragen voor verschillen in pathofysiologische mechanismen tussen groepen RA patiënten. Vooralsnog lijkt het beste onderscheid te kunnen worden gemaakt op basis van antistofproductie maar er zijn nog geen aanknopingspunten om hierop het therapiebeleid aan te passen. 142