Innovatie in de Hematologie het belang van onderzoek en toetsing Prof. Dr. P. Sonneveld Afdeling Hematologie Erasmus MC Rotterdam
Hematologie Ziekten van bloed, beenmerg en lymfeklieren Acute en chronische leukemie, ziekte van (non)-hodgkin en Multipel Myeloom (ziekte van Kahler) Sterke focus op laboratorium diagnostiek en onderliggende biologie, en benodigde specifieke aanpak per ziektebeeld Concentratie in grotere ziekenhuizen Behandelresultaten Veelal slechts beperkt curatie mogelijk Specifieke chemotherapie noodzakelijk, soms stamceltransplantatie in jongere patienten Genetische opmaak van tumoren (pharmacogenomics) en patienten Subgroepen, doelwit van therapie Tolerantie, toxiciteit Klinisch wetenschappelijk onderzoek Therapie ontwikkeling Individuele behandeling obv kenmerken
Voorkomen van NHL in Europese Unie Incidence (rate per 100,000) 80 60 40 20 0 Mannen Vrouwen 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 Age Ferlay J, et al. 2000.
Voorkomen van NHL in Europese Unie Incidence (rate per 100,000) 80 60 40 20 0 Mannen Vrouwen Onderzoek van EHA toont aan dat in 2020 hematologische maligniteiten de lijst van kankersoorten aanvoert 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 Age Ferlay J, et al. 2000.
Multipel Myeloom: een voorbeeld van kanker waar moleculaire pathogenese, diagnostiek en behandeling worden onderzocht in een klinische trial Incidentie 6/100.000/jr Kliniek: Infecties 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 CD38 APC -> RADEMAKER LWBM.005 Anemie Botbreuken Respons op therapie 40-80 % Overleving 3-7 jr
Figure 1. Major cytogenetic subgroups of acute myeloid leukemia (AML) (excluding acute promyelocytic leukemia) and associated gene mutations Dohner, K. et al. Haematologica 2008;93:976-982 Copyright 2008 Ferrata Storti Foundation
Micro Array
CEBPA EVI1 K-RAS N-RAS FLT3 TKD FLT3 ITD Karyoty pe FA B Op zoek naar nieuwe definities van ziekte 1 2 3 4 53% CEBPA mutant 5 6 7 8 9 100% inv(16) 10 1 1 12 100% t(15;17) 13 100% t(8;21) 1 1 4 1 5 6 Valk et al, NEJM 2004, 350: 1617-1628 63% CEBPA
Overall survival 1975 AML patients <60 years Four cytogenetic groups Breems, D. A. et al. J Clin Oncol; 26:4791-4797 2008
MicroRNA Profiling Karyotype Cytogenetics Toekomst Gene Expression Profiling GeneChips Primary AML/MM (subtype(s)) Mutation Detection Sequencing Epigenetics Promoter methylation Array CGH Affymetrix GeneChips Diagnostics of AML/MM Fundamental Research
Nieuwe targets voor therapie in Myeloom A MM cells B ICAM-1 C IL-6 TNFα IL-1β NH 2 O O N O H N Bone Marrow Stromal Cells O D VEGF bfgf Hideshima et al. Blood 96: 2943, 2000 Davies et al. Blood 98: 210, 2001 Gupta et al. Leukemia 15: 1950, 2001 Bone Marrow Vessels Dendritic Cells NFAT PKCζ PI3K CD8+ T Cells CD28 IL-2 IL-2 IFN γ E NK Cells Mitsiades et al. Blood 99: 4525, 2002 Lentzsch et al Cancer Res 62: 2300, 2002 LeBlanc R et al. Blood 103: 1787, 2004 Hayashi T et al. Brit J Hematol 128: 192, 2005
Nieuwe geneesmiddelen sinds 2002 Non-Hodgkin lymfoom Rituximab, Alemtuzumab, Ofatumumab Multipel Myeloom Bortezomib, Thalidomide, Lenalidomide Panobinostat, Bendamustine, Vorinostat, Carfilzomib Leukemie Clofarabine, Tosedostat, HDAC inhibitors Daarnaast nieuwe toepassingen en ruimere indicaties! Onderhoudstherapie Off-label toepassingen Weesgeneesmiddelen
Gerandomiseerde klinische trial organiseren design evalueren conclusies, rapporteren protocol, centra, ethics, pharma, financien, regelgeving Randomisatie Standaard therapie Experimentele therapie Klinische data verzamelen Checken/corrigeren data Statistische analyse Eindpunten: respons toxiciteit overleving
Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland Opgericht 1 October 1985
Acute en chronische leukemie Maligne lymfomen Multipel myeloom Stamcel transplantatie Meetings elke 3 maanden Werkgroepen Richtlijnen en behandeladviezen Advies naar CVZ, VWS, verzekeraars
Het spectrum van klinische trials anno 2010 Nieuwe inzichten in pathogenesis en gedrag van de ziekte Myeloom, leukemie en non-hodgkin lymfomen zijn elk een conglomeraat van aparte ziekten met enkele gemeenschappelijke klinische kenmerken Subgroepen van deze ziekten hebben verschillende pathogenese, beloop en prognose en dienen dus gediagnosticeerd te worden en hebben veelal een specifieke behandeling nodig Nieuwe targets voor behandeling Niet dezelfde chemotherapie voor alle myelomen en leukemie varianten Nieuwe medicijnen moeten worden getest in de context van de biologie van de ziekte Genetische constitutie van patienten (farmacogenetica) Metabolisme, tolerantie, toxiciteit Obstakels voor klinische trials Europese (EU) en nationale (CVZ, NFU) regelgeving Onafhankelijke financiering Beperkte steun industrie voor ontwikkeling medicijnen voor kleine groepen
Huidige en toekomstige ontwikkelingen binnen hemato-oncologie (1) PHAROS : Population based registry voor leukemie etc Naleven richtlijnen Implementatie nieuwe geneesmiddelen Kosten, effectiviteits, kwaliteitsonderzoek Echelonering Uitvoeren van zorg op de meest geschikte plaats Trials Leidende positie in klinische trials Vroege introductie van nieuwe medicijnen in NL, dmv trials Internationalisering Streven naar duurzaam financieringsmodel van trials door overheid/verzekeraars Sturende richtlijnen voor uniforme diagnostiek en behandeling
Huidige en toekomstige ontwikkelingen binnen hemato-oncologie (2) CTMM Ontwikkelen van diagnostische test voor leukemie en myeloom Parelsnoer Landelijke bank voor tumormateriaal en klinische (trial) data Centrale units voor fase 1 evaluatie van nieuwe middelen in subgroepen van ziekte entiteiten zoals leukemie (NL, EU) Biobank consortia Nodig voor analyse van medicijn effecten in genetische subgroepen Identificeren van nieuwe targets voor therapie Techniek Deep sequencen: bepalen van kleine, maar beslissende genetische kenmerken Geindividualiseerde behandeling obv diagnostiek
PHAROS Population based HAematological Registry for Observational Studies
Doelstelling 1. Epidemiologisch observationeel registratie onderzoek betreffende patiënten met NHL, CLL en MM. 2. Vergelijken diagnostiek, inzet behandeling, resultaten etc van: 3. - patiënten in trials vs patiënten niet in trials 4. - per regio / regionale verschillen 5. - academische centra vs algemene behandelcentra 6. Kosten-effectiviteit 7. Post-registratie onderzoek dure geneesmiddelen