Legionellapneumonie in Nederland, 7 jaar na Bovenkarspel

Legionellapneumonie in Nederland, 7 jaar na Bovenkarspel Legionnaires disease in the Netherlands, 7 years after Bovenkarspel Auteurs Trefwoorden Key words K.D. Lettinga en P. Speelman epidemie, legionella, longontsteking, therapie, veteranenziekte legionnaires disease, legionella, outbreak, pneumonia, therapy Samenvatting Na de grote legionella-epidemie in Nederland in 1999, vond er onlangs een epidemie plaats in Amsterdam, waarbij een koeltoren de bron was. Sinds de epidemie in Bovenkarspel is er in Nederland veel veranderd op het gebied van de diagnostiek en de behandeling van een legionellapneumonie. Na 1999 is het aantal gemelde gevallen vervijfvoudigd en wordt meer aandacht besteed aan de opsporing van potentiële bronnen. Clinici zijn zich ervan bewust geworden dat een legionellapneumonie op grond van de kliniek niet van een pneumonie door een andere verwekker te onderscheiden is. Door het gebruik van de urineantigeentest is een infectie met Legionella pneumophila serogroep 1 eenvoudig, snel en met een specificiteit van 95-100% aan te tonen. De sensitiviteit ligt echter lager en de urinetest kan daarom andere diagnostische testen niet vervangen. Bij de behandeling van een legionellapneumonie zijn fluorchinolonen de antibiotica van keuze. (Tijdschr Infect 2006;1:148-54) Summary After the Legionnaires disease outbreak in the Netherlands in 1999, recently a new outbreak took place in Amsterdam, which was associated with a cooling tower. Since the outbreak in Bovenkarspel major changes have taken place in diagnostic testing and therapeutic options. The number of reported cases increased 5-fold after 1999 and much attention is paid to identify the source of a case. Clinicians are more aware of the fact that legionella pneumonia can not be distinguished from pneumonia caused by other microorganisms. The urine test can identify Legionella pneumophila serogroep 1 easily, quickly and with a high specificity of 95-100%. However, sensitivity is lower and thus the urine test can not replace other diagnostic tests. The fluoroquinolones are the treatment of choice for a patient with legionella pneumonia. Inleiding Legionellapneumonie (LP) of veteranenziekte is een pneumonie die wordt veroorzaakt door de bacterie L. pneumophila. Het is een gram-negatieve, aërobe en facultatief intracellulaire bacterie. Tot nu toe zijn 48 Legionella-speciës en 65 serogroepen beschreven. 1 Ongeveer de helft hiervan is pathogeen voor de mens. Meer dan 90% van de vastgestelde legionellapneumonieën wordt veroorzaakt door L. pneumophila. In ongeveer 80% van de gevallen behoort de L. pneumophila tot serogroep 1. 2 Legionellabacteriën komen van nature voor in het oppervlaktewater, maar ook in door mensen ontworpen watersystemen en installaties met een voor de bacterie kritische watertemperatuur tussen 20-43ºC. Bekende bronnen zijn koeltorens, airconditioners, whirlpools, sauna s en douches. 3,4 De transmissie vindt meestal plaats door inhalatie van besmette aërosolen of door aspiratie van besmet drinkwater. Transmissie van persoon op persoon komt niet voor. Een LP wordt meestal opgelopen in de open bevolking (in Nederland in meer dan 90% van de gevallen), maar het komt ook voor dat de besmetting in het ziekenhuis plaatsvindt. De incidentie van vetera- 148

nenziekte als oorzaak van een buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie ( community acquired-pneumonia, CAP) is in Nederland laag en varieert in Nederlandse studies van 2-5%. Dit is echter waarschijnlijk een onderschatting. 5,6 Ongeveer 10-20% van de gevallen maakt onderdeel uit van een epidemie of cluster, maar het merendeel van de besmettingen betreft incidentele gevallen. Ongeveer de helft van de infecties wordt opgelopen in het buitenland. 7 Hierbij moet wel rekening worden gehouden met een vertekend beeld van de informatie, omdat artsen eerder aan legionella denken als de patiënt op reis is geweest. Bovendien is er na een vakantie een groter risico op het krijgen van LP door besmetting thuis. 8 Legionella-epidemieën in Nederland Na de eerste grote gedocumenteerde legionellaepidemie in Nederland in 1999 te Bovenkarspel, vond deze zomer een epidemie plaats in Amsterdam. In de periode van 6 tot en met 27 juli 2006 werden 30 patiënten met een LP bij de GGD gemeld. Tot op heden zijn 2 patiënten overleden. Er werd snel alarm geslagen en binnen 2 weken werd de bron geïdentificeerd. Uit de koeltoren van het postgebouw naast het centraal station in Amsterdam werd L. pneumo-phila serogroep 1 gekweekt, die identiek was aan de bacterie gekweekt uit het sputum van 3 van de patiënten. Dit artikel geeft een overzicht van een aantal klinische studies die in Nederland zijn verricht naar aanleiding van de epidemie in Bovenkarspel, en bespreekt wat er sindsdien is veranderd ten aanzien van de incidentie, de opsporing, de diagnostiek en de behandeling in Nederland. De legionella-epidemie in februari 1999 te Bovenkarspel Een nieuw geïnstalleerde whirlpool was de belangrijkste bron van een van de grootste LP-epidemieën in de geschiedenis. In totaal werd bij 188 personen de diagnose LP gesteld, waarvan 21 patiënten zijn overleden aan de directe gevolgen van de ziekte (mortaliteit 11%). Met behulp van 3 verschillende epidemiologische benaderingen, een case-controlonderzoek, een omgevingsrisico-onderzoek en een cohortonderzoek, kon in korte tijd met grote nauwkeurigheid de bron worden geïdentificeerd. 9 Het was opmerkelijk dat pas 14 dagen nadat de eerste patiënt werd opgenomen, duidelijk werd dat er sprake was van een epidemie. Deze late detectie heeft deels te maken met het feit dat legionella door clinici als een zeldzame oorzaak van een CAP werd gezien met mogelijk een atypische presentatie. Bovendien werd op dat moment de urineantigeentest nog niet veel gebruikt. Er waren ten tijde van de epidemie geen richtlijnen voor het gebruik van apparaten die in staat zijn aërosolen te genereren. Inmiddels zijn door de overheid beheersplannen opgesteld (Waterleidingwet) met daarin onder andere richtlijnen ten aanzien van de hoeveelheid legionellabacteriën die er in het leidingwater mag voorkomen (maximaal 50 KVE/l). De incidentie van legionella vóór en na de epidemie in Bovenkarspel Sinds juni 1987 bestaat voor LP in Nederland een meldingsplicht. Het vóórkomen van LP wordt aan de hand van de gemelde getallen beschreven in jaarlijkse rapportages van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Het aantal gerapporteerde gevallen steeg van gemiddeld 45 per jaar voor 1999 naar ongeveer 250-300 per jaar nu. De laatste jaren is het aantal meldingen redelijk constant. Het is niet waarschijnlijk dat de incidentie van LP plotseling is gestegen. Aannemelijker is dat sprake was van onderdiagnose en onderrapportage. In 2002 is in Nederland een project gestart onder de naam Bemonstering Eenheid Legionellapneumonie (BEL-project), waaraan alle 39 GGD s deelnemen. Het doel van dit project is om potentiële bronnen waarmee LP-patiënten in contact zijn geweest, te elimineren. Het ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieu (VROM) ziet er op toe dat leidingwaterinstallaties voldoen aan de wettelijke eisen. Hierdoor is het mogelijk om in te grijpen bij (dreigende) epidemieën. Tot juni 2006 zijn er 538 patiënten geïncludeerd en werden ongeveer 910 objecten bemonsterd. Bij 22% van de patiënten kon een genotypische match of een epidemiologisch cluster worden aangetoond. 10,11 Het is dus essentieel dat een patiëntenisolaat aanwezig is en moet er naar worden gestreefd om bij iedere patiënt een kweek af te nemen. Kliniek Een LP kan een zeer ernstig beloop hebben. Snelle diagnostiek en het snel starten van adequate therapie is daarom essentieel. 12 Diverse studies hebben aangetoond dat een longontsteking veroorzaakt door L. pneumophila op grond van de klinische presentatie, 149

oriënterend laboratoriumonderzoek en röntgenonderzoek, niet van een longontsteking door een andere verwekker kan worden onderscheiden. 13-16 De presentatie van patiënten met een LP is dus niet atypisch, zoals in het verleden werd verondersteld. Toch zijn er in de anamnese wel aanwijzigingen die een behandelaar op het spoor kunnen zetten van een mogelijke legionella-infectie. De woon- en werkomstandigheden en de reisanamnese zijn zeer belangrijk. Hierbij moet rekening worden gehouden met een incubatietijd van 2-19 dagen. Mensen die roken, ouderen en personen met een verminderde weerstand hebben een groter risico op het krijgen van een legionella-infectie. LP is een ziektebeeld met een breed klinisch spectrum, variërend van een lichte pneumonie, waarvoor ziekenhuisopname niet nodig is, tot een ernstige pneumonie met respiratoire insufficiëntie en multipel orgaanfalen. Bij patiënten met een ernstige LP die opgenomen zijn op een intensive care, bedraagt de mortaliteit 30 tot 36%. 17,18 Onafhankelijke prognostische factoren die bij de presentatie patiënten met een groter risico op een opname op de intensive care en/of overlijden kunnen identificeren, zijn roken, een hoge lichaamstemperatuur en bilaterale infiltraten op de thoraxfoto (zie Figuur 1). 18 Een andere belangrijke factor die de prognose beïnvloedt, is het uitstellen van de toediening van adequate antibiotica. Dit werd ook gezien bij de epidemie in Bovenkarspel in 1999, toen 70 patiënten waren opgenomen voordat de epidemie werd herkend. Slechts 63% van deze patiënten werd adequaat behandeld, met een mediane vertraging van 1,5 dag. 18 Uit een follow-uponderzoek dat 1,5 jaar na de epidemie werd uitgevoerd, bleek dat de meerderheid van de patiënten aanhoudende lichamelijke klachten had. Er was een duidelijke afname van de kwaliteit van leven vergeleken met een voor leeftijd en geslacht vergelijkbare referentiepopulatie. 19 Door de observationele opzet van deze studie was het niet mogelijk de oorzaak van deze klachten aan te tonen. Hoewel 15% van de patiënten klachten had die pasten bij een posttraumatische stressstoornis en er bij 20% van de patiënten resterende longafwijkingen en een verlaagde diffusiecapaciteit werden vastgesteld, konden hiermee de klachten niet volledig worden verklaard. 20 Uit een follow-uponderzoek bij patiënten met een CAP (31% pneumokokken, geen patiënten met een LP), waarbij gebruik werd gemaakt van dezelfde vragenlijsten, afgenomen op dezelfde tijdstippen als bij de patiënten met een LP, A. B. Figuur 1. A. X-thorax en B. CT-thorax bij een 55-jarige man met ernstige legionellapneumonie. bleek vanaf 6 maanden na de ziekteperiode een duidelijk herstel van de lichamelijke klachten en van de kwaliteit van leven op te treden. 21 In deze studie waren echter alleen patiënten met een milde pneumonie geïncludeerd (Finescore <110), terwijl bij de legionella-epidemie in Bovenkarspel 33% van de patiënten een ernstige pneumonie had. Er zijn steeds meer patiënten die zich melden met persisterende klachten nadat zij een incidentele LP hebben doorgemaakt. De vraag blijft bestaan of L. pneumophila zelf de oorzaak is van de persisterende klachten, of dat de aanhoudende klachten een gevolg zijn van de ernstige pneumonie. Zorgverleners moeten hiervan op de hoogte zijn, omdat patiënten hulp zoeken voor deze langetermijnklachten. Diagnostiek Na 1999 ontstond er een grote alertheid op legionella-infecties. De introductie van de urineantigeentest heeft een rol gespeelt in de toename van het aantal gemelde gevallen. In een studie van De Boer et al. werd gevonden dat in de periode tot 1998 de diagnose LP bij 50,3% van de patiënten 150

Figuur 2. Legionella-urineantigeentest. werd gesteld door een eenmalige antistoftiter, bij 36% door een positieve kweek, bij 20% door een viervoudige titerstijging en bij 0,4% door een positieve urineantigeentest. In 1999-2000 veranderde deze percentages in respectievelijk 23, 30, 11,3 en 60,1%. 6 Artsen overwegen dus vaker de mogelijkheid van een legionella-infectie. Door het gebruik van de urineantigeentest is een L. pneumophila serogroep 1-infectie eenvoudig, snel en met een specificiteit van 95-100% aan te tonen. De sensitiviteit van de urineantigeentest Binax Now (zie Figuur 2), een immunochromatografische test die een snel testresultaat geeft, is onderzocht bij de patiënten van de epidemie in Bovenkarspel. 22 Over het geheel genomen was de sensitiviteit van de Binax Now -test slechts 72%. Andere urineantigeentesten (ELISA) toonden vergelijkbare resultaten. Als patiënten werden onderverdeeld naar ernst van de pneumonie, blijkt de sensitiviteit te stijgen naar bijna 100% bij ernstig zieke patiënten. Bij patiënten met milde tot matig-ernstige klachten ligt de sensitiviteit tussen 42 en 75%. De sensitiviteit is slechts enkele procenten hoger als de urine wordt geconcentreerd. 22,23 Het merendeel van de urinetesten is ontwikkeld voor de detectie van L. pneumophila serogroep 1, met enige kruisreactiviteit voor andere serogroepen. Hoewel de meeste LP s worden veroorzaakt door L. pneumophila serogroep 1, wordt bij gebruik van alleen de urineantigeentest bij 30-40% van de patiënten met een bewezen LP de diagnose gemist. Dit betekent dat de urineantigeentest andere legionellatesten zoals sputumkweek en serologie niet kan vervangen. Voor het kweken van L. pneumophila is een speciaal kweekmedium vereist (zie Figuur 3). Optimale antibiotische therapie voor LP De afgelopen jaren vonden er nog diverse epidemieën plaats. In Spanje vond een epidemie plaats met 449 bewezen gevallen en een mortaliteit van 1%. 24 In Australië vond een epidemie plaats met 125 bewezen gevallen en een mortaliteit van 3,2%. 25 Het is opmerkelijk dat de mortaliteit bij deze epidemieën lager was dan in Nederland. Het verschil kan verklaard worden door diverse factoren zoals de virulentie van de legionellastam, de gastheerfactoren, het gebruik van diagnostische testen en het tijdig instellen van therapie gericht tegen legionella. Voor deze laatste factor pleit dat de empirische antibioticakeuze voor de behandeling van een CAP verschilt. In Australië en Spanje wordt legionella empirisch meebehandeld, terwijl in Nederland b-lactamantibiotica worden toegepast, tenzij er sprake is van een ernstige pneumonie. 26 In de Verenigde Staten is de mortaliteit van veteranenziekte sinds 1990 gedaald, nadat de empirische behandeling voor CAP is uitgebreid en de urineantigeentest is geïntroduceerd. 27 De vraag rijst of de huidige Nederlandse richtlijn voor de behandeling van een CAP niet moet worden herzien. Een legionella-infectie blijft echter relatief zeldzaam in Nederland en met het aantonen van legionella-antigeen in de urine, kan een infectie met L. pneumophila serogroep 1 snel worden aangetoond. Bij patiënten met een ernstige CAP dient de diagnose LP altijd direct bij de presentatie in het ziekenhuis te worden overwogen. Er moet direct een urineantigeentest en een kweek worden verricht. Bij patiënten met een minder ernstige CAP, voor wie een ziekenhuisopname geïndiceerd is, kan de Figuur 3. Kolonies van L. pneumophila op buffered charcoal yeast extract (BCYE)-kweekmedium. 151

Tabel 1. Aanbevolen therapie en doseringen bij patiënten met een legionellapneumonie. Antibioticum Dosering intraveneus Dosering oraal Fluorchinolonen levofloxacine* 1-2 dd 500 mg 1-2 dd 500 mg moxifloxacine 1 dd 400 mg 1 dd 400 mg ciprofloxacine 2-3 dd 400 mg 2 dd 750 mg Macroliden azitromycine claritromycine 1 dd 500 mg 2 dd 500 mg *=indien ook dekking tegen pneumokokken gewenst is, moet de dosis worden verhoogd naar 2 dd 500 mg. urineantigeentest laagdrempelig worden ingezet. Dit geldt met name voor patiënten met epidemiologische aanwijzingen voor een LP (bijvoorbeeld een recente vakantie) of wanneer de patiënt na 24 uur empirische therapie niet opknapt en er geen andere verwekker is aangetoond. Een negatieve urineantigeentest sluit een legionella-infectie echter niet geheel uit. Als de patiënt empirische therapie krijgt en zijn klinische toestand verslechtert, moet therapie gericht tegen legionella worden toegevoegd. Op deze manier kan het onnodige gebruik van breedspectrumantibiotica bij opgenomen patiënten met een CAP worden voorkomen en worden patiënten met een LP niet langdurig onderbehandeld. Bij de epidemie in Bovenkarspel is bovendien gebleken dat, indien de urineantigeentest negatief is, de behandeling van een eventuele legionella-infectie 24 uur kan worden uitgesteld, zonder dat dit een nadelig effect heeft op de mortaliteit en het risico op een opname op de intensive care. 18 Erytromycine was historisch gezien het antibioticum van eerste keuze bij LP-patiënten. De laatste jaren zijn effectievere antibiotica die minder bijwerkingen geven, ontwikkeld. De effectiviteit van deze antibiotica is vastgesteld met in-vitro- en in-vivotesten en in diermodellen. L. pneumophila is een intracellulair levend organisme en antibiotica met adequate intracellulaire penetratie zijn waarschijnlijk het meest effectief. Fluorchinolonen bereiken een hoge intracellulaire concentratie en hebben een lagere minimale inhiberende concentratie (MIC) vergeleken met erytromycine. Van de macrolide antibiotica lijkt azitromycine het meest effectief in vivo en in de meeste diermodellen. 28,29 Azitromycine is als enige bactericide en heeft een postantibiotisch inhiberend effect. De MIC van claritromycine is echter lager dan die van azitromycine. Van beide middelen is in Nederland geen intraveneuze vorm verkrijgbaar, zodat oraal voldoende hoog gedoseerd moet worden (zie Tabel 1). Het is onduidelijk of er een verschil is in klinische respons tussen deze 2 macroliden. Er zijn geen vergelijkende studies, omdat honderden LP-patiënten nodig zijn om een verschil in mortaliteit aan te kunnen tonen. In een recente studie werden de fluorchinolonen levofloxacine en ofloxacine vergeleken met erytromycine en claritromycine. 30 Hoewel geen significant verschil in mortaliteit kon worden aangetoond in deze kleine, niet-gerandomiseerde studie, waren de patiënten die behandeld werden met een fluorchinolon significant eerder koortsvrij dan de patiënten die behandeld werden met een macrolide. Zij konden daardoor eerder worden overgezet op orale medicatie en de opnameduur was korter. De fluorchinolonen, met name de nieuwe generatie chinolonen levofloxacine en moxifloxacine, zijn inmiddels de eerste keuze bij legionella-infecties. Met ciprofloxacine zijn ook goede resultaten beschreven. Azitromycine en claritromycine zijn goede alternatieven bij patiënten die niet ernstig ziek zijn. Over de combinatie van fluorchinolonen of een macrolide met rifampicine zijn geen gegevens. De duur van de behandeling is afhankelijk van een aantal factoren: 1) de immuunstatus van de patiënt, 2) de ernst van de ziekte, 3) initiële therapeutische vertraging, 4) de farmacokinetiek en -dynamiek van het gekozen antibioticum en 5) de respons. Een 10- tot 14-daagse kuur is gemiddeld voldoende. Bij patiënten met een ernstige LP of comorbiditeit wordt een behandelingsduur van 3 weken geadviseerd. Conclusie Na de legionella-epidemie in Nederland in februari 1999 is er veel veranderd op het gebied van de bronopsporing, de diagnostiek en de behandeling. De maatregelen zijn aangescherpt en clinici zijn alerter en verrichten vaker adequate diagnostiek om een legionel- 152

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Een legionellapneumonie (LP) is klinisch niet te onderscheiden van een pneumonie veroorzaakt door een andere verwekker, bijvoorbeeld door pneumokokken. 2. Bij een ernstige community-acquired pneumonia (CAP) moet een LP worden overwogen en direct een urineantigeentest worden verricht. 3. De urineantigeentest moet laagdrempelig worden ingezet om het onnodige gebruik van breedspectrumantibiotica bij de behandeling van een CAP te voorkomen. 4. Een negatieve urineantigeentest sluit een LP niet uit, met name bij patiënten met een milde pneumonie. 5. Naast het uitvoeren van een urineantigeentest, is het verrichten van sputumkweken in het belang van de patiënt en de volksgezondheid. Alleen met een positieve kweek kan betrouwbare bron- en contactopsporing worden verricht. 6. Een patiënt met een LP dient te worden behandeld met een fluorchinolon zoals levofloxacine, moxifloxacine of ciprofloxacine. Bij patiënten die niet immuungecompromitteerd zijn en een milde pneumonie hebben, is azitromycine of claritromycine een goed alternatief. la-infectie aan te tonen. Hoewel legionella een relatief zeldzame oorzaak van een CAP in Nederland is, blijkt uit de recente epidemie in Amsterdam dat waakzaamheid geboden blijft. Overbehandeling van patiënten met een CAP kan worden voorkomen door de urineantigeentest laagdrempelig in te zetten. Vanwege de relatief beperkte sensitiviteit van deze test en voor de bron- en contactopsporing blijft het aantonen van L. pneumophila in het sputum met kweek van groot belang. Fluorchinolonen zijn de antibiotica van keuze. Referenties 1. Fields BS, Benson RF, Besser RE. Legionella and legionnaires disease: 25 years of investigation. Clin Microbiol Rev 2002;15:506-26. 2. Yu VL, Plouffe JF, Pastoris MC, Stout JE, Schousboe M, Widmer A, et al. Distribution of Legionella species and serogroups isolated by culture in patients with sporadic community-acquired legionellosis: an international collaborative survey. J Infect Dis 2002;186:127-8. 3. Nguyen TM, Ilef D, Jarraud S, Rouil L, Campese C, Che D, et al. A community-wide outbreak of legionnaires disease linked to industrial cooling towers--how far can contaminated aerosols spread? J Infect Dis 2006;193:102-11. 4. Den Boer JW, Yzerman E, Van Belkum A, Vlaspolder F, Van Breukelen FJ. Legionnaire s disease and saunas. Lancet 1998;351:114. 5. Bohte R, Van Furth R, Van den Broek PJ. Aetiology of community-acquired pneumonia: a prospective study among adults requiring admission to hospital. Thorax 1995;50:543-7. 6. Den Boer JW, Friesema IH, Hooi JD. Reported cases of Legionella pneumonia in the Netherlands, 1987-2000. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:315-20. 7. Joseph CA, Harrison TG, Ilijic-Car D, Bartlett CL. Legionnaires disease in residents of England and Wales 1998. Commun Dis Public Health 1999;2:280-4. 8. Verhoef LP, Yzerman EP, Bruin JP, Den Boer JW. Domestic exposure to legionellae for Dutch Legionnaires disease patients. Arch Environ Health 2004;59:597-603. 9. Den Boer JW, Yzerman EP, Schellekens J, Lettinga KD, Boshuizen HC, Van Steenbergen JE, et al. A large outbreak of legionnaires disease at a flower show, the Netherlands, 1999. Emerg Infect Dis 2002;8:37-43. 10. Nieuwsbrief GGD Kennemerland. 2005;3:(7). 11. Persoonlijke informatie drs. J.W. den Boer, GGD Zuid-Kennemerland. 12. Heath CH, Grove DI, Looke DF. Delay in appropriate therapy of Legionella pneumonia associated with increased mortality. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15:286-90. 13. Torres A, Serra-Batlles J, Ferrer A, Jimenez P, Celis R, Cobo E, et al. Severe community-acquired pneumonia. 153

Epidemiology and prognostic factors. Am Rev Respir Dis 1991;144:312-8. 14. Sopena N, Sabria-Leal M, Pedro-Botet ML, Padilla E, Dominguez J, Morera J, et al. Comparative study of the clinical presentation of Legionella pneumonia and other communityacquired pneumonias. Chest 1998;113:1195-200. 15. Edelstein PH. Legionnaires disease. Clin Infect Dis 1993;16:741-7. 16. Tan MJ, Tan JS, Hamor RH, File TMJ, Breiman RF. The radiologic manifestations of Legionnaire s disease. The Ohio Community-Based Pneumonia Incidence Study Group. Chest 2000;117:398-403. 17. E el-ebiary M, Sarmiento X, Torres A, Nogue S, Mesalles E, Bodi M, et al. Prognostic factors of severe Legionella pneumonia requiring admission to ICU. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1467-72. 18. Lettinga KD, Verbon A, Weverling GJ, Schellekens JF, Den Boer JW, Yzerman EP, et al. Legionnaires disease at a Dutch flower show: prognostic factors and impact of therapy. Emerg Infect Dis 2002;8:1448-54. 19. Lettinga KD, Verbon A, Nieuwkerk PT, Jonkers RE, Gersons BP, Prins JM, et al. Health-related quality of life and posttraumatic stress disorder among survivors of an outbreak of Legionnaires disease. Clin Infect Dis 2002;35:11-7. 20. Jonkers RE, Lettinga KD, Pels Rijcken TH, Prins JM, Roos CM, Van Delden OM, et al. Abnormal radiological findings and a decreased carbon monoxide transfer factor can persist long after the acute phase of Legionella pneumophila pneumonia. Clin Infect Dis 2004;38:605-11. 21. El Moussaoui et al. Long-term symptom recovery and health related quality of life in patients with mild to moderate community acquired pneumonia. Chest, in druk. 22. Yzerman EP, Den Boer JW, Lettinga KD, Schellekens J, Dankert J, Peeters M. Sensitivity of three urinary antigen tests associated with clinical severity in a large outbreak of Legionnaires disease in The Netherlands. J Clin Microbiol 2002;40:3232-6. 23. Dominguez JA, Gali N, Pedroso P, Fargas A, Padilla E, Manterola JM, et al. Comparison of the Binax Legionella urinary antigen enzyme immunoassay (EIA) with the Biotest Legionella Urin antigen EIA for detection of Legionella antigen in both concentrated and nonconcentrated urine samples. J Clin Microbiol 1998;36:2718-22. 24. Garcia-Fulgueiras A, Navarro C, Fenoll D, Garcia J, Gonzalez-Diego P, Jimenez-Bunuales T, et al. Legion- naires disease outbreak in Murcia, Spain. Emerg Infect Dis 2003;9:915-21. 25. Greig JE, Carnie JA, Tallis GF, Ryan NJ, Tan AG, Gordon IR, et al. An outbreak of Legionnaires disease at the Melbourne Aquarium, April 2000: investigation and case-control studies. Med J Aust 2004;180:566-72. 26. Schouten JA, Prins JM, Bonten MJ, Degener J, Janknegt RE, Hollander JM, et al. Revised SWAB guidelines for antimicrobial therapy of community-acquired pneumonia. Neth J Med 2005;63:323-35. 27. Benin AL, Benson RF, Besser RE. Trends in Legionnaires disease, 1980-1998: declining mortality and new patterns of diagnosis. Clin Infect Dis 2002;35:1039-46. 28. Roig J, Rello J. Legionnaires disease: a rational approach to therapy. J Antimicrob Chemother 2003;51:1119-29. 29. Fitzgeorge RB, Lever S, Baskerville A. A comparison of the efficacy of azithromycin and clarithromycin in oral therapy of experimental airborne Legionnaires disease. J Antimicrob Chemother 1993;31 Suppl E:171-6. 30. Sabria M, Pedro-Botet ML, Gomez J, Roig J, Vilaseca B, Sopena N, et al. Fluoroquinolones vs macrolides in the treatment of Legionnaires disease. Chest 2005;128:1401-5. Ontvangen 27 juli 2006, geaccepteerd 10 augustus 2006. C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Mw. dr. K.D. Lettinga, internist-infectioloog in opleiding Prof. dr. P. Speelman, internist-infectioloog Academisch Medisch Centrum Amsterdam Afdeling Infectieziekten, Tropische Geneeskunde en Aids Postbus 22660 1100 KD v Amsterdam Tel.: 020 566 43 80 E-mailadres: k.d.lettinga@amc.uva.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 154