ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND 1

Colofon Deze Richtlijn is tot stand gekomen onder verantwoordelijkheid van de Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren (NVAB). Voor de richtlijnen met betrekking tot maatregelen die de therapietrouw bevorderen is dankbaar gebruik gemaakt van de suggesties van de Werkgroep Verpleegkundig Aids Consulenten (WVAC). Om de bruikbaarheid van de richtlijn te vergroten is naast de integrale tekst van de consensus een zakboekje uitgegeven met daarin opgenomen het praktische gedeelte van de richtlijn (schema's, tabellen en beslisbomen voor de behandeling van HIV-infectie). December 2000 ISBN 90-76906-01-7 Een uitgave van: In samenwerking met: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren Postbus 20064 Universitair Medisch Centrum Utrecht 3502 LB Utrecht Afd. Interne Geneeskunde Tel: 030-2843922 Heidelberglaan 100 Fax: 030-2943644 3584 CX Utrecht E-mail: mwr@cbo.nl Internet: http://www.cbo.nl Productie en realisatie: Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122, 2400 CC Alphen aan den Rijn Tel: 0172-476191 Deze publicatie is mede mogelijk gemaakt door een financiële bijdrage van Abbott Nederland B.V., Boehringer Ingelheim B.V., Bristol-Myers Squibb B.V., Glaxo Wellcome, Merck Sharp & Dohme B.V. en Roche Nederland B.V. SAMENSTELLING VAN DE COMMISSIE De Commissie Richtlijnen van de NVAB bestond uit de volgende leden: Dr. J.C.C. Borleffs, internist, Universitair Medisch Centrum, Utrecht, voorzitter. Dr. K. Boer, gynaecoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Dr. C.A.B. Boucher, viroloog, Universitair Medisch Centrum, Utrecht. Dr. K. Brinkman, internist, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam. Dr. D. Burger, ziekenhuisapotheker, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen. Prof. dr. S.A. Danner, internist, Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam. Mw. dr. M.E. van der Ende, internist, Ziekenhuis Dijkzigt,Academisch Ziekenhuis, Rotterdam. Prof. dr. R. de Groot, kinderarts, Sophia Kinderziekenhuis,Academisch Ziekenhuis, Rotterdam. Dr. R.H. Kauffmann, internist, Leyenburg Ziekenhuis, Den Haag. Dr. P. Koopmans, internist, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen. Dr. F. Kroon, internist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Prof. dr. J.M.A. Lange, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Dr. P. Reiss, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Mw. dr. M.M.E. Schneider, internist, Universitair Medisch Centrum, Utrecht. Dr. G. Schrey, internist, Academisch Ziekenhuis, Maastricht. Dr. F. de Wolf, viroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. 2 3

INHOUDSOPGAVE 1. RICHTLIJN ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND? 1.1 Voorwoord? 1.2 Therapie bij volwassenen? 1.2.1 Criteria voor start? 1.2.2 Uitgangspunten? 1.2.3 Karakteristieken en doseringsschema's van de verschillende antiretrovirale middelen? 1.2.4 Combinatiebehandeling? 1.2.5 Plaats van 'drug holidays'? 1.2.6 Salvagetherapie? 1.3 Therapie bij kinderen? 1.3.1 (Laboratorium-)criteria voor start? 1.3.2 Uitgangspunten? 1.3.3 Doseringsschema's bij kinderen? 1.3.4 Combinatiebehandeling? 1.4 Monitoring? 1.4.1 Algemene uitgangspunten? 1.4.2 Definitie van falen? 1.4.3 Beslisboom bij eerste- en tweedelijnstherapie? 1.4.4 Beleid bij derde- en verderelijnstherapie? 1.5 Laag aantal CD 4+ -cellen bij goede virussuppressie? 1.6 Behandeling acute HIV-infectie? 1.7 Therapietrouwbevorderende maatregelen? 1.8 Behandeling tijdens zwangerschap? 1.8.1 Behandeling van de zwangere: uitgangspunten? 1.8.2 Stroomdiagram met betrekking tot het antiretrovirale beleid? 1.8.3 Behandeling van de pasgeborene: uitgangspunten? 1.8.4 Keuze van antiretrovirale medicatie bij de pasgeborene? 1.8.5 Laboratoriumonderzoek bij pasgeborene van HIV-seropositieve moeder? 1.9 Behandeling HIV-2 bij volwassenen? 1.9.1 (Laboratorium-)criteria voor start? 1.9.2 Monitoring bij patiënten met antiretrovirale therapie? 1.9.3 Monitoring bij patiënten zonder antiretrovirale therapie? 1.10 Bijzondere omstandigheden? 1.10.1 Adviezen m.b.t. inname na braken? 1.10.2 Adviezen m.b.t. inname bij vergeten van 'slikmoment'? 1.10.3 Adviezen m.b.t. gebruik antiretrovirale middelen door de sonde? 1.11 Behandeling hepatitiden in combinatie met HIV-behandeling? 1.12 Behandeling tuberculose? 1.13 Bijwerkingen? 1.13.1 Verandering lipiden- en glucosespectrum? 1.13.2 Lipodystrofie? 1.13.3 Management van mitochondriale toxiciteit ten gevolge van NRTI's? 1.14 Interacties? 1.15 Profylaxe van opportunistische infecties? 1.15.1 Primaire profylaxe? 1.15.2 Secundaire profylaxe? 1.16 Post Exposure Profylaxe na prikaccident en onveilig seksueel contact? 1.17 Vaccinatiebeleid? 1.18 Routinelaboratoriumonderzoek en ander onderzoek? Bijlage 1: Toelichting / noten? Bijlage 2: Literatuur? Het CBO: Richtlijnontwikkeling - elke schakel telt? 4 5

1. RICHTLIJN ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND 6 7

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND 1.1 VOORWOORD Inleiding Inzichten over de beste diagnostiek en therapie bij HIV-infectie veranderen snel. In navolging van andere westerse landen kende ook Nederland sinds 1996 richtlijnen voor antiretrovirale behandeling. Sindsdien zijn er zoveel nieuwe ontwikkelingen geweest dat een uitgebreide revisie nodig was. De consensus is tot stand gekomen onder verantwoordelijkheid van de Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren (NVAB). Doelstelling De doelstelling van deze richtlijn is om op grond van de wetenschappelijke stand van zaken gefundeerde aanbevelingen te doen voor het antiretrovirale beleid bij patiënten met een HIV infectie.anders dan bij de voorgaande richtlijnen heeft de NVAB ervoor gekozen om iets bredere richtlijnen uit te geven dan uitsluitend de antiretrovirale therapie in engere zin. Zo wordt ook aandacht geschonken aan de behandeling van kinderen, het beleid bij bijwerkingen, de behandeling van zwangeren ter voorkoming van HIV transmissie van moeder naar kind, profylaxe van opportunistische infecties, vaccinatie en post-exposure profykaxe. Op deze manier wil de NVAB bijdragen tot een zo goed mogelijke patiëntenzorg. Gebruikers richtlijn De gebruikers van de richtlijn zijn medisch specialisten die patiënten met HIVinfectie behandelen. De medische zorg rond HIV-infectie kent een duidelijke infrastructuur in Nederland. Er zijn in totaal twaalf centrumziekenhuizen noot 1 en tien daaraan geaffilieerde ziekenhuizen waar ook relatief veel patiënten met HIVinfectie worden gezien. Naar schatting nemen deze instellingen meer dan 80% van alle patiënten die tweedelijns zorg zoeken, voor hun rekening. De centrale behandelaars in deze ziekenhuizen zijn allen lid van de NVAB; de in HIV-infectie gespecialiseerde verpleegkundigen (deels ook aids-consulenten genoemd) zijn verenigd in de Werkgroep Verpleegkundig Aids Consulenten (WVAC). Het grootste deel van het klinisch onderzoek gebeurt onder auspiciën van het Nationaal Aids Therapie Evaluatie Centrum (NATEC). Werkwijze commissie De aanbevelingen zijn opgesteld door een commissie van de NVAB, waarin alle voor deze aanbevelingen belangrijke beroepsgroepen vertegenwoordigd waren (internisten, kinderartsen, gynaecologen, virologen en farmacologen). De respectievelijke wetenschappelijke verenigingen (Nederlandsche Internisten Vereeniging, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie en Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers) ondersteunden de richtlijnontwikkeling en de samenstelling van de commissie. In een periode van vier maanden heeft de commissie in enkele vergaderingen een conceptrichtlijn opgesteld. Op grond van specifieke deskundigheid schreven leden van de commissie, afzonderlijk of in subgroepen, teksten die in de vergaderingen werden besproken en geaccordeerd.tevens werd daarbij door de auteurs de recente wetenschappelijke literatuur op dat terrein besproken. De teksten zijn samengevoegd in een document dat vervolgens aan alle leden van de NVAB is toegestuurd. In een speciaal daarvoor uitgeschreven vergadering op 30 mei 2000 is het document besproken, op sommige punten aangepast en goedgekeurd. De aanbevelingen zijn voor een belangrijk deel gebaseerd op de Amerikaanse richtlijnen zoals die onlangs zijn gepubliceerd (Carpenter CCJ, Cooper DA, Fischl MA et al. Antiretroviral Therapy in Adults. Updated Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2000;283:381-390). Voor hoofdstuk 7 (therapietrouwbevorderende maatregelen) is dankbaar gebruik gemaakt van een verpleegplan ontwikkeld door de WVAC. In de aanbevelingen wordt uitgegaan van de momenteel in Nederland geregistreerde antiretrovirale middelen. Nieuwere middelen die reeds op 'compassionate-use'- basis verkrijgbaar zijn, worden niet besproken. De NVAB is zich ervan bewust dat deze aanbevelingen een beperkte 'halfwaardetijd' hebben (de verwachting is dat in 2002 een aanvulling op de aanbevelingen nodig zal zijn), want zowel nieuwe inzichten in de pathogenese van de HIV-infectie als de komst van krachtiger en patiëntvriendelijker middelen zullen regelmatig noodzaken tot bijstelling. Gelukkig maar. Om het gebruik van de aanbevelingen te vergroten is naast de integrale tekst van de consensus een zakboekje uitgegeven met daarin opgenomen het praktische gedeelte van de consensus (schema's, tabellen en beslisbomen voor de behandeling van HIV-infectie). De aanbevelingen in deze richtlijn worden als volgt geclassificeerd: A De behandeling moet in alle gevallen worden aangeboden B De behandeling moet in het algemeen worden aangeboden C De behandeling is optioneel D De behandeling wordt in het algemeen niet aangeboden E De behandeling moet nooit worden aangeboden I Bewezen op grond van ten minste één gerandomiseerde studie met klinische eindpunten II Bewezen op grond van klinische studies met surrogaatmarkers als eindpunt III Voorgesteld op grond van de mening van experts Prof. dr. S.A. Danner, voorzitter NVAB Dr. J.C.C. Borleffs, voorzitter Commissie Richtlijnen van de NVAB 8 9

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND 1.2 THERAPIE BIJ VOLWASSENEN 1.2.1 Criteria voor start noot 2 Wanneer beginnen met antiretrovirale therapie? Kliniek CD4 + -cellen, per mm 3 HIV-1-RNA, kopieën per ml Behandeling a Motivatie b CDC categorie B, C elke uitslag elke uitslag ja AI CDC categorie A <350 elke uitslag ja AI 350-500 <5.000 overwegen c BIII 5.000-30.000 ja BII >30.000 ja BII >500 <5.000 nee CIII 5.000-30.000 overwegen c CIII >30.000 ja CII a. De standaardbehandeling is triple-therapie. Bij een hoge viral load (>300.000 kopieën/ml) valt quadruple-therapie te overwegen [Montaner, persoonlijke mededeling, zie literatuurreferentie 1]. b. De aanbevelingen worden als volgt gemotiveerd: A, behandeling moet in alle gevallen worden aangeboden; B, behandeling moet in het algemeen worden aangeboden; C, behandeling is optioneel; D, behandeling wordt in het algemeen niet aangeboden; E, behandeling moet nooit worden aangeboden; I, bewezen op grond van tenminste één gerandomiseerde studie met klinische eindpunten; II, bewezen op grond van klinische studies met surrogaatmarkers als eindpunt; III, voorgesteld op grond van de mening van experts. N.B. Deze classificatie van aanbevelingen wordt in alle adviezen van deze consensus toegepast. c. Afhankelijk van kliniek, kans op adequate therapietrouw, te verwachten toxiciteit van de anti-hiv-behandeling (in geval van co-medicatie). 1.2.2 Uitgangspunten De volgende afwegingen spelen een rol bij de beslissing over antiretrovirale behandeling: - langetermijneffecten en bijwerkingen zijn onbekend; - goede motivatie en compliance nodig; - eerste cocktail is het meest effectief; - bij voorkeur een 2 dd doseringsschema; - combinatie van twee NRT-remmers plus één proteaseremmer is even effectief als combinatie van twee NRT-remmers plus één NNRT-remmer; - bij DOT-indicatie 1 dd doseringsschema overwegen; - bij hoge viral load (>300.000 kopieën/ml) quadruple-therapie overwegen. De volgende criteria spelen een rol bij de therapiekeuze: - effectiviteit; - toedieningsgemak; - toxiciteit / interacties; - zwangerschap; - resistentieprofiel (indien voorhanden). 1.2.3 Karakteristieken en doseringsschema's van de verschillende geregistreerde antiretrovirale middelen Mg per Pillen (n) Wel of Toxiciteit a,b,c Interacties d Standaard- Afwijkende tablet/ per 24 niet met dosering dosering capsule uur maaltijd (mg) (mg) Retrovir 100 6 n.v.t. neutropenie - 2 dd 300 zidovudine 300 2 anemie AZT Zerit 30 2 n.v.t. neuropathie - 2 dd 40 2 dd 30 bij <60 kg stavudine 40 d4t Videx 100 4 nuchter pancreatitis - 1 dd 400 1 dd 250 bij <60 kg didanosine neuropathie ddi Hivid 0,75 3 n.v.t. neuropathie - 3 dd 0,75 2 dd 1,5 tablet zalcitabine orale ulcera ddc Epivir 150 2 n.v.t. hoofdpijn - 2 dd 150 1 dd 300 bij 1 dd lamivudine doseringsschema 3TC Combivir 300/150 2 n.v.t. zie AZT en 3TC - 2 dd 300/150 Ziagen 300 2 n.v.t. ernstige allergische - 2 dd 300 abacavir reactie ABC Viramune 200 2 n.v.t. exantheem + 2 dd 200 1 dd 400 bij 1 dd nevirapine stijging leverenzymen doseringsschema NVP toxische hepatitis Stocrin 200 3 n.v.t. exantheem + 1 dd 600 efavirenz CSZ-afwijkingen EFZ Crixivan 400 6 nuchter nephrolithiasis + 3 dd 800 indinavir hyperbilirubinemie IDV Norvir 100 12 met voedsel diarree ++ 2 dd 600 (7,5 cc) ritonavir tintelingen mond RTV hypertriglyceridemie Invirase 200 met vetrijk diarree + n.v.t. e saquinavir-hgc voedsel SQV-hgc Fortovase 200 18 met vetrijk diarree + 3 dd 1200 saquinavir-sgc voedse SAQ-sgc Viracept 250 10 met voedsel diarree + 2 dd 1250 nelfinavir NFV Agenerase 150 16 geen vetrijk diarree + 2 dd 1200 mg 2 dd 20/kg bij amprenavir voedsel hoofdpijn <50 kg APV exantheem a. Dit betreft uitsluitend de meest voorkomende toxiciteit. Zie voorts de bijsluitertekst van de betreffende middelen. b. Voor mitochondriale toxiciteit van de NRTI's: zie paragraaf 1.13.3. c. Algemene toxiciteit van proteaseremmers: diabetes mellitus, stoornissen in lipidenspectrum, lipodystrofie. Zie voorts de bijsluitertekst van de betreffende middelen. d. Dit betreft interacties met zowel andere anti-hiv-middelen als niet-anti-hiv-middelen. e. Er is geen indicatie voor saquinavir-hgc als enige proteaseremmer bij triple-therapie. 10 11

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND NB. Als onderdeel van de antiretrovirale behandeling wordt soms hydroxyurea voorgeschreven (2 dd 500 mg).behoudens hematotoxiciteit kan mitochondriale toxiciteit ten gevolge van hydroxyurea optreden. Doseringsschema's bij combinatie met proteaseremmers Pillen (n) Wel of Toxiciteit Interacties Standaard Afwijkende per 24 niet met dosering (mg) dosering (mg) uur maaltijd indinavir plus 8 met voedsel a zie individuele zie individuele 2 dd 800 IDV plus 2 1 dd 1200 IDV plus 1 ritonavir middelen middelen dd 100 RTV dd 400 RTV bij 1 dd (800/100) doseringsschema indinavir plus 10 met voedsel a zie individuele zie individuele 2 dd 400 IDV plus 2 ritonavir middelen middelen dd 400 RTV (400/400) saquinavir plus 12 met vetrijk zie individuele zie individuele 2 dd 400 SQV-hgc 1 dd 1600 SQV-hgc plus ritonavir voedsel middelen middelen plus 2 dd 400 RTV 1 dd 100 RTV bij (400/400) 1 dd doseringsschema a. Inname met voedsel wordt geadviseerd omdat daardoor de indinavir-piekspiegel wordt verlaagd zonder invloed op de AUC of dalspiegel, waardoor de kans op nierstenen afneemt. 1.2.4 Combinatiebehandeling noot 3 Aanbevolen 2 NRT-remmers plus 1 proteaseremmer combinaties met 3 AZT + 3TC (AI) RTV (AI) antiretrovirale middelen AZT + ddi (AI) NFV (AII) d4t + 3TC (AII) SAQ/RTV (BII) d4t + ddi (AII) IDV/RTV (BII) 2 NRT-remmers plus 1 NNRT-remmer AZT + 3TC (AI) EFZ (AII) AZT + ddi (AI) NVP (BII) d4t + 3TC (AII) d4t + ddi (AII) 3 NRT-remmers AZT + 3TC + ABC (BII) d4t + 3TC + ddi (CII) Alternatieve combinaties 2 NRT-remmers plus 1 proteaseremmer plus 1 NNRT-remmer (CIII) van 4 antiretrovirale AZT + 3TC RTV EFZ middelen bij patiënten AZT + ddi NFV NVP een hoge viral load SAQ/RTV (HIV-RNA >300.000 IDV/RTV kopieën/ml) 3 NRT-remmers plus 1 proteaseremmer (CIII) AZT + 3TC + ABC RTV NFV SAQ/RTV IDV/RTV 3 NRT-remmers plus 1 NNRT-remmer (CIII) AZT + 3TC + ABC EFZ NVP Alternatieve combinaties 2 NRT-remmers plus 1 NNRT-remmer (CIII) bij indicatie voor een ddi + 3TC EFZ 1 dd doseringsschema NVP 2 NRT-remmers plus 2 proteaseremmers (CIII) ddi + 3TC SAQ/RTV IDV/RTV 1.2.5 Plaats van drug holidays noot 4 Advies Met de huidige kennis van zaken wordt afgeraden een succesvolle therapie tijdelijk te onderbreken. 12 13

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND 1.2.6 Salvagetherapie noot 5 Advies Indien alle antiretrovirale opties verspeeld zijn, is er weinig kans dat een salvage-regime samengesteld uit niet-experimentele middelen werkzaam zal zijn. Duidelijke richtlijnen voor salvagetherapie kunnen dan ook niet worden gegeven. 1.3 THERAPIE BIJ KINDEREN noot 6 1.3.1 (Laboratorium)criteria voor start Leeftijd (jaren) CD4 + -cellen, Plasma HIV-1-RNA, Behandeling? Motivatie per mm 3 kopieën/ml <1 <1.750 >5.000 ja AIII 1-2 <1.000 3-6 <750 >6 <500 <1 >1.750 >5.000 ja AIII 1-2 >1.000 3-6 >750 >6 >500 <1 >1.750 <5.000 nee DIII 1-2 >1.000 3-6 >750 >6 >500 1.3.2 Uitgangspunten worden aangepast om een AUC te bereiken die vergelijkbaar is met de AUC's zoals die bij volwassenen worden bereikt. Middel Neonataal Pediatrisch zidovudine Retrovir AZT tot 6 wkn: 4 dd 2 mg/kg 3 dd 120 mg/m 2 stavudine Zerit d4t onbekend tot 30 kg: 2 dd 1 mg/kg 30-60 kg: 2 dd 30 mg didanosine Videx ddi tot 3 mnd: 2 dd 1 dd 240 mg/m 2 of 250 mg/m 2 2 dd 120 mg/m 2 zalcitabine Hivid ddc onbekend 3 dd 0,01 mg/kg lamivudine Epivir 3TC tot 4 wkn: 2 dd 2 mg/kg 2 dd 4 mg/kg Combivir AZT/3TC nvt nvt abacavir Ziagen ABC onbekend 2 dd 8 mg/kg, max 2 dd 300 mg nevirapine Viramune NVP onbekend 2 dd 200 mg/m 2,1 e 14 dgn 1 dd 120 mg/m 2 efavirenz Stocrin EFV onbekend 1 dd 14 mg/kg indinavir Crixivan IDV onbekend 3 dd 600 mg/m 2 ritonavir Norvir RTV onbekend 2 dd 400 mg/m 2 saquinavir-hgc Invirase SQV-hgc onbekend onbekend saquinavir-sgc Fortovase SQV-sgc onbekend onbekend nelfinavir Viracept NFV onbekend 3 dd 30 mg/kg 1.3.4 Combinatiebehandeling Aanbevolen combinaties met drie antiretrovirale middelen 2 NRT-remmers plus 1 proteaseremmer AZT + 3TC (AI) IDV (AI) AZT + ddi (AI) NFV (AII) d4t + 3TC (AII) d4t + ddi (AII) 2 NRT-remmers plus 1 NNRT-remmer AZT + 3TC (AI) EFZ (>3 jaar; AII) AZT + ddi (AI) NVP (BII) d4t + 3TC (AII) d4t + ddi (AII) Zie de uitgangspunten bij volwassenen, met dien verstande dat er bij kinderen geen indicaties zijn voor quadruple-therapie of eenmaaldaagse dosering omdat data bij kinderen hierover ontbreken. 1.3.3 Doseringsschema's bij kinderen N.B. De plasmaspiegels kunnen sterk variëren met de leeftijd.voor de juiste dosering van proteaseremmers dient vier weken na start van de therapie een farmacokinetische dagcurve te worden gemaakt. Afhankelijk van deze curve zal de dosering moeten 14 15

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND 1.4 MONITORING Parameter 1.4.1 Algemene uitgangspunten noot 7 kliniek aantal + CD4 -cellen HIV-1-RNA plasmaspiegel HIV-1-resistentie (genotypisch; fenotypisch na consultatie CAAM b ) Frequentie continu 4 x per jaar 2 x per jaar indien HIV-1-RNA <50 kopieën/ml en CD4 + -cellen >300/mm 3 voor aanvang therapie a en 1, 3 en 6 maanden na start therapie, vervolgens 4 x per jaar 1, 3 en 6 maanden na start therapie, vervolgens op indicatie - bij falen eerste- en tweedelijnstherapie en indien goede plasmaspiegel - bij falen derde- en volgende-lijnstherapie op indicatie - voorafgaand aan therapie bij patiënten met een recente infectie (<6 maanden) a. Materiaal bewaren om in geval van later resistentieonderzoek een uitgangsmonster (tijdstip 0) te hebben. b. CAAM: Consultatiegroep voor Advies Antiretrovirale Middelen van de NVAB. HIV-1-RNA > 1,3 log HIV-1-RNA en plasmaspiegel t=3 mnd <400 k/ml >400 k/ml HIV-1-RNA en plasmaspiegel t=1 mnd HIV-1-RNA < 1,3 log bepaling resistentie a 1.4.2 Definitie van virologisch falen noot 8 Parameter HIV-1-RNA bij eerste- en tweedelijnstherapie Criteria <1,3 log reductie (factor 20) na 1 maand >400 kopieën/ml na 3 maanden >50 kopieën/ml na 6 maanden HIV-1-RNA en plasmaspiegel t=6 mnd <50 k/ml >50 k/ml compliance? uitslag plasmaspiegel 1.4.3 Beslisboom bij eerste- en tweedelijnstherapie noot 9 lage plasmaspiegel goede plasmaspiegel Advies Bij een eerste- en tweedelijnstherapie dient de viral load na 24 weken ondetecteerbaar te zijn (<50 kopieën/ml). Op de tijdstippen 1 en 3 maanden na het starten van de behandeling dient duidelijk te zijn dat de behandeling effectief is (viral load resp. gereduceerd met 1,3 (factor 20) en <400 kopieën/ml). t=6-12 mnd: HIV-1-RNA en CD 4 + 4/jr t>12 mnd: HIV-1-RNA 4/jr CD 4 + 2/jr indien >300/mm 3 compliance evalueren dosering(sschema) aanpassen succes geen succes resistentie-advies CAAM therapie aanpassen a. Resistentieonderzoek is pas mogelijk bij een viral load van ca. 1.000 kopieën/ml. 16 17

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND 1.4.4 Beleid bij derde- en verderelijnstherapie 1.7 THERAPIETROUWBEVORDERENDE MAATREGELEN * Advies Bij derde- en vierdelijnstherapie is het doel van de behandeling een stabilisering van het aantal CD 4+ -cellen te bereiken en een verdere daling te voorkomen. Met de momenteel beschikbare antiretrovirale middelen is het niet realistisch een langdurige virale suppressie na te streven. Resistentiebepaling vindt plaats na CAAM-advies. * Advies van de landelijke Werkgroep Verpleegkundig Aids Consulenten (WVAC). Het Stappenplan is verkrijgbaar bij de WVAC. De hier beschreven maatregelen zijn ontleend aan het 'Stappenplan antiretrovirale therapie'. Dit plan is ontwikkeld onder regie van de Werkgroep Verpleegkundig Aids Consulenten (WVAC). Het is gebaseerd op het standaardverpleegplan 'Bekende seropositieve patiënt die gaat starten met antiretrovirale therapie' van het Medisch Centrum Haaglanden (Wildenbeest 1997) en het 'Concept Stappenplan' van het Aids-fonds (1998). 1.5 LAAG AANTAL CD + 4 -CELLEN BIJ GOEDE VIRALE SUPPRESSIE Advies Het algemene principe is dat bij een goede virale suppressie maar onvoldoende of uitblijvende stijging van het aantal CD 4+ -cellen een expectatief beleid wordt gevoerd. Eventueel valt in onderzoeksverband het gebruik van interleukine-2 te overwegen. noot 10 1.6 BEHANDELING ACUTE HIV-INFECTIE Advies Op dit moment is er geen eenduidig advies met betrekking tot de behandeling van acute HIV-infectie.Vooralsnog dient eventuele behandeling in onderzoeksverband plaats te vinden. Het uitgangspunt van het stappenplan is dat het goed geïnformeerd zijn van een patiënt een belangrijke voorwaarde is voor therapietrouw van deze patiënt. Het geven van informatie over therapie aan de patiënt is, naast het ondersteunen van de patiënt bij de therapietrouw, ook een taak van de verpleegkundig consulent. De verpleegkundig consulent heeft kennis van zaken betreffende de medicamenteuze behandeling, is laagdrempelig en is op de hoogte van de sociale en persoonlijke omstandigheden van de patiënt. Het geven van informatie en instructie aan de patiënt zou tijdens drie of vier consulten bij de verpleegkundig consulent moeten plaatsvinden. Een deel van de consulten is gekoppeld aan een afspraak bij de aids-behandelaar. Het plan kent vier fasen die elk hun specifieke aandachtspunten hebben. Deze aandachtspunten worden hier kort beschreven. Fase 1: basisinformatie start antiretrovirale therapie De patiënt krijgt het advies met behandeling te beginnen. Er wordt uitleg gegeven over: - het waarom van dit advies; - wat met de behandeling wordt beoogd; - de voor- en nadelen van (niet) behandelen; - de medicatie zelf; bijwerkingen, noodzaak tot nauwgezet opvolgen van voorschriften, duur van de behandeling; - de noodzaak om medicijnen te combineren, resistentieontwikkeling; - de gevolgen van de behandeling voor het dagelijks leven; - de huidige standaardbehandeling en eventuele alternatieven. Het is van belang dat de patiënt de tijd en de ruimte krijgt om na te denken over het al dan niet starten van de therapie. Eventueel kan de patiënt foldermateriaal of andere beschikbare informatie mee naar huis nemen. 18 19

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND Fase 2: terugkoppeling/besluitvorming antiretrovirale therapie In deze fase krijgt de patiënt de gelegenheid vragen te stellen over de behandeling. Daarnaast krijgt hij de ruimte om zijn verwachtingen en gevoelens te uiten over de behandeling. Besproken dienen te worden: - de motivatie om te starten; - de verwachtingen en eventueel eerdere ervaringen omtrent therapietrouw; - het innameschema en de voorschriften. Fase 3: start antiretrovirale therapie In deze fase maakt de patiënt samen met de behandelaar een keuze voor een combinatietherapie. De volgende punten komen aan bod: - het opstellen van een innameschema, bijvoorbeeld met behulp van het computerprogramma TOP of stickerkaarten; - het geven van specifieke informatie over de voorgeschreven medicatie; - nogmaals benadrukken van het belang van therapietrouw; - het advies om alarm, pillenwekker en pillendoos te gebruiken; - uitleggen wat de patiënt moet doen in geval van bijwerkingen. Fase 4: vervolg antiretrovirale therapie Deze fase is bedoeld om patiënten te ondersteunen bij hun medicijngebruik en om advies te geven over hoe voorkomende problemen met betrekking tot de medicatie opgelost kunnen worden. Besproken dient te worden: - hoe het met de therapie gaat; - het innameschema en de voorschriften, de bijwerkingen, klachten en de mate van therapietrouw; - eventuele aanpassingen die nodig zijn om bijwerkingen te verminderen of de therapietrouw te verhogen. Behandelaar en verpleegkundig consulent stemmen hun zorg in deze vier fasen uiteraard helemaal af op de individuele behoeften en omstandigheden van de patiënt. Succes bij het bevorderen van therapietrouw zal in hoge mate worden bepaald door deze afstemming van zorg op de individuele patiënt. 1.8 BEHANDELING TIJDENS ZWANGERSCHAP noot 11 1.8.1 Behandeling van de zwangere: uitgangspunten - De indicaties voor behandeling zijn niet anders dan bij niet-zwangere vrouwen. - Bij therapie-naïeve zwangeren en een indicatie voor behandeling: na het eerste trimester van de zwangerschap starten met de combinatie AZT, 3TC en NFV of de combinatie AZT, 3TC en NVP. - Bij vrouwen die zwanger worden tijdens gebruik van antiretrovirale middelen kan de behandeling worden voortgezet, tenzij de therapietrouw door hyperemesis gravidarum wordt bemoeilijkt. noot 12 1.8.2 Stroomdiagram m.b.t. tot het antiretrovirale beleid HIV-RNA bij zwangerschap antiretroviraal-naïef <10.000 k/ml >10.000 k/ml zwangerschap >12 wk HIV-RNA 24, 28, 32, 36 wk graviditeit <400 k/ml >400 k/ml anti-hiv-therapie <400 k/ml à terme <400 k/ml 400-1000 k/ml >1000 k/ml weigering anti- HIV-therapie partus per vaginam sectio overwegen electieve sectio 20 21

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND 1.8.3 Behandeling van de pasgeborene: uitgangspunten De volgende uitgangspunten zijn van belang bij de preventie van verticale transmissie: - antiretrovirale profylaxe wordt zo snel mogelijk gestart, in elk geval <8 uur postpartum; - start tot uiterlijk 48 uur na de geboorte is zinvol; - antiretrovirale profylaxe is zinvol, ongeacht het effect van de antiretrovirale behandeling van de moeder tijdens de zwangerschap; - in principe wordt de antiretrovirale profylaxe voortgezet tot vier weken postpartum; - geen borstvoeding of moedermelk aanbieden; - pasgeborene kan bij moeder blijven indien er geen complicaties zijn en goede observatie van medicatie-inname mogelijk is. noot 13 1.8.4 Keuze van antiretrovirale medicatie bij pasgeborene Moeder tijdens zwangerschap behandeld met AZT/3TC/NFV met goede reactie (HIV-1-RNA <400 kopieën/ml) In dit geval is de keuze van medicatie voor de pasgeborene mede afhankelijk van de medicatie van moeder tijdens de zwangerschap, de hoogte van de HIV-1-RNA load tijdens de zwangerschap en, zo mogelijk, ook van de uitslag van HIV-1 resis- tentiebepaling bij moeder (genotypering). In voorkomende gevallen zal soms worden gekozen voor profylaxe met drie antiretrovirale geneesmiddelen of voor andere antiretrovirale geneesmiddelen dan aangegeven in de bovengenoemde schema's. Geadviseerd wordt te overleggen met één van de kinderartsen van de drie kindercentra (Amsterdam, Rotterdam of Utrecht). Moeder tijdens zwangerschap niet behandeld, maar HIV-1-RNA <400 kopieën/ml Moeder tijdens zwangerschap behandeld met antiretrovirale therapie met onvoldoende reactie (HIV-1-RNA >400 kopieën/ml) of moeder tijdens zwangerschap niet behandeld en onbekende of verhoogde HIV-1-RNA - À terme neonaat: AZT 4 dd 2 mg/kg oraal en 3TC 2 dd 2 mg/kg oraal (indien AZT oraal niet mogelijk is, AZT intraveneus: 4 dd 1,5 mg/kg i.v.; 3TC is niet i.v. beschikbaar) - Premature neonaat: AZT 2 dd 1,5 mg/kg oraal van geboorte tot 2 weken postpartum, aansluitend 3 dd 2 mg/kg oraal Behandeling neonaat conform bovenstaande schema's 1 x volledig bloedbeeld, ASAT, ALAT, creatinine, amylase HIV-1-DNA PCR of HIV-1-RNA PCR - 3 maanden postpartum: HIV-1-DNA PCR of HIV-1-RNA PCR - 18 maanden postpartum bij niet-besmette baby: serumonderzoek op HIV-antistoffen om te bevestigen dat die niet meer aantoonbaar zijn 1.9 BEHANDELING HIV-2 BIJ VOLWASSENEN noot 15 1.9.1 (Laboratorium)criteria voor start Plasma HIV-2-RNA a CD4 + -cellen per mm 3 <5.000 5.000-30.000 >30.000 <350 therapie overwegen b therapie therapie 350-500 geen therapie therapie overwegen b therapie >500 geen therapie geen therapie therapie overwegen b a. Bepaling wordt verricht in Rotterdam (afdeling Virologie, Academisch Ziekenhuis Dijkzigt Rotterdam) b. Afhankelijk van kliniek, kans op adequate therapietrouw, te verwachten toxiciteit van de anti-hiv-behandeling (in geval van co-medicatie). 1.9.2 Monitoring bij patiënten met antiretrovirale therapie Indien een patiënt met HIV-2-infectie wordt behandeld, gelden dezelfde richtlijnen voor de bepaling van CD 4+ -cellen en plasma HIV-2-RNA als bij de behandeling van HIV-1 (zie paragraaf 1.4.1). 1.8.5 Laboratoriumonderzoek bij pasgeborene van HIV-seropositieve noot 14 moeder - 1e week postpartum: 2 x volledig bloedbeeld en ASAT, ALAT, creatinine, amylase <48 uur postpartum: HIV-1-DNA-PCR (eventueel HIV-1-RNA-PCR) op indicatie: plasmaspiegel medicatie (niet noodzakelijk bij AZT en 3TC) - 2e-4e week postpartum: 1 x volledig bloedbeeld, ASAT, ALAT, creatinine, amylase plasmaspiegel medicatie: zie week 1-5e en 6e week postpartum (na stoppen antiretrovirale medicatie): 1.9.3 Monitoring bij patiënten zonder antiretrovirale therapie Bij het vervolgen van het aantal CD 4+ -cellen en de plasma HIV-2-RNA-load bij patiënten die niet worden behandeld, gelden de volgende richtlijnen. Er wordt hierbij van uitgegaan dat patiënten met <200 CD 4+ -cellen/mm 3 worden behandeld ongeacht hun HIV-2-RNA-load. CD4 + -cellen, per mm 3 HIV-2-RNA, kopieën/ml Frequentie van bepalingen, per jaar (CD4 + en HIV-2-RNA) >500 <500 1 200-500 <500 2 >500 4 22 23

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND 1.10 BIJZONDERE OMSTANDIGHEDEN 1.10.3 Adviezen m.b.t. gebruik antiretrovirale middelen door de sonde (BII) noot 16 1.10.1 Adviezen m.b.t. inname na braken (BIII) Advies - Als geneesmiddel nuchter is ingenomen (bijv. didanosine, indinavir): binnen 1 uur na inname: opnieuw medicatie innemen langer dan 1 uur na inname: niets innemen bij aanwezigheid van restanten medicatie in braaksel: altijd medicatie opnieuw innemen - Als geneesmiddel met voedsel is ingenomen: binnen 3 uur na inname: opnieuw medicatie innemen langer dan 3 uur na inname: niets innemen bij aanwezigheid van restanten medicatie in braaksel: altijd medicatie opnieuw innemen Middel Drank (sterkte) Poeder voor Tablet vermalen Capsule Opmerkingen suspensie openmaken zidovudine ja (10 mg/ml) nee ja ja voorkeur voor drank didanosine nee nee ja n.v.t. nuchter innemen zalcitabine nee ja ja n.v.t. stavudine nee ja n.v.t. ja lamivudine ja (10 mg/ml) nee ja n.v.t. voorkeur voor drank abacavir nee nee ja n.v.t. ritonavir ja (80 mg/ml) nee n.v.t. nee saquinavir nee nee n.v.t. nee indinavir ja (10 mg/ml)* nee n.v.t. ja alleen maagsonde**; nuchter innemen nelfinavir nee ja ja n.v.t. nevirapine nee ja ja n.v.t. efavirenz nee nee n.v.t. ja hydroxyurea nee nee n.v.t. ja * Voorschrift te verkrijgen bij P.W.H. Hugen of D.M. Burger, Apotheek/Klinische Farmacie, UMC St. Radboud. ** Indinavir heeft maagzuur nodig voor een goede oplosbaarheid; als de capsules worden opengemaakt en de suspensie door de sonde wordt gespoeld, moet de sonde wel in de maag uitkomen. Bij een duodenumsonde moet gebruik worden gemaakt van de indinavirdrank omdat daarin indinavir al opgelost is. noot 17 1.10.2 Adviezen m.b.t. inname bij vergeten van 'slikmoment' (BIII) Advies Het middel dat men vergeten is in te nemen, dient alsnog direct ingenomen te worden.vervolgens kan men dan het gewone schema vervolgen, ongeacht op welk moment men achter het vergeten komt. 1.11 BEHANDELING HEPATITIDEN IN COMBINATIE MET noot 18 HIV-BEHANDELING Advies Vanwege de sterk verbeterde prognose van HIV-infectie verdient het aanbeveling een co-infectie met Hepatitis B (HBV) en/of C (HCV) te behandelen. Bij het ontbreken van een gouden standaard moet de behandeling van HBV en HCV bij voorkeur in onderzoeksverband plaatsvinden. 24 25

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND noot 19 1.12 BEHANDELING TUBERCULOSE Behandeling antiretroviraal-naïeve patiënt: - indien geen indicatie voor gebruik PI's of NNRTI's: isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol gedurende 2 maanden, gevolgd door 4 maanden isoniazide en rifampicine (N.B. deze behandelingsduur geldt voor een pulmonale tuberculose; bij een extrapulmonale tuberculose is de duur van de behandeling 6-12 maanden); - indien wel indicatie voor start PI's of NNRTI's: (indien mogelijk) eerst beginnen met tuberculosebehandeling (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol gedurende 2 maanden, gevolgd door 4 maanden isoniazide en rifampicine) en na 2-3 maanden HAART starten met ritonavir/saquinavir (400/400 mg) als PI of efavirenz als NNRTI (1 dd 800 mg bij gelijktijdig gebruik van rifampicine). Behandeling patiënt die PI's of NNRTI's gebruikt: isoniazide, rifampicine (600 mg), pyrazinamide en ethambutol gedurende 2 maanden, gevolgd door 4 maanden isoniazide, rifampicine 600 mg) plus ritonavir/saquinavir (400/400 mg) als PI of efavirenz als NNRTI (1 dd 800 mg bij gelijktijdig gebruik van rifampicine). Directly observed therapy (DOT): isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol gedurende 2 weken dagelijks, gevolgd door 6 weken 2 of 3 x per week; daarna isoniazide en rifampicine 2 of 3 x per week gedurende 4 maanden. 1.13 BIJWERKINGEN noot 20 1.13.1 Verandering lipiden- en glucosespectrum A. Hypercholesterolemie De streefwaarden bij primaire preventie * zijn: totaal cholesterol <6,5 mmol/l, triglyceriden <4 mmol/l, HDL-cholesterol >1 mmol/l en LDL-cholesterol <4 mmol/l. * personen zonder klinisch manifeste hartvaatziekten 1. Nuchter cholesterol >8 mmol/l serumtriglyceriden >4 mmol. 2. Lipoproteïne-analyse verrichten, indien LDL verhoogd (>4 mmol/l). 3. Uitsluiten van andere oorzaken van hyperlipoproteïnemie (hypothyreoïdie e.d.). 4. PI vervangen door NNRTI? ja/nee a. indien ja, effect na 3 maanden evalueren; indien cholesterol en TG ongewijzigd, behandelen als b. b. indien nee, start behandeling met cholesterolsyntheseremmer: start pravastatine * 1 dd 20 mg (max.40 mg). c. indien triglyceriden >10 mmol/l: toevoegen gemfibrozil 1 dd 900 mg. * geen interactie met cytp450 en bewezen gunstig effect op klinische eindpunten De streefwaarden bij secundaire preventie * zijn: totaal cholesterol <5 mmol/l, triglyceriden <2 mmol/l, HDL >1 mmol/l en LDL <3 mmol/l. Behandeling zoals bij A4, startdosis pravastatine 40 mg. * hart- en vaatziekte bewezen, cholesterol >5 mmol/l, LDL >3 mmol/l B. Hypertriglyceridemie (ernstige (>10 mmol/l nuchter)) en normaal LDL 1. Uitsluiten van andere risicofactoren (alcohol, hypothyreoïdie, adipositas etc.). 2. Indien andere factoren zijn uitgesloten, overweeg PI te vervangen door NRTI (bijvoorbeeld abacavir) of NNRTI (zie A, punt 3) en/of 3. Dieetmaatregelen. 4. Indien niet mogelijk, of als de vervanging van PI door NRTI of NNRTI niet effectief is: start behandeling met gemfibrozil 1 dd 900 mg. C. Diabetes mellitus 1. Overweeg PI te vervangen door NRTI of NNRTI (zie A, punt 3). 2. Indien niet mogelijk, start metformin 3 dd 500 mg, op geleide bloedglucose. noot 21 1.13.2 Lipodystrofie Er zijn geen eenduidige adviezen ter behandeling c.q. bestrijding van een HIVgeassocieerd lipodystrofiesyndroom. De effectiviteit van interventies is niet vastgesteld. 26 27

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND noot 22 1.13.3 Management bij mitochondriale toxiciteit t.g.v. NRTI's Een asymptomatische, persisterende hyperlactatemie komt voor. De betekenis van een lactaat tussen de 2 en 5 mmol/l is nog onduidelijk. Een persisterend verhoogd lactaat >5 mmol/l wordt in het algemeen als ernstig pathologisch beschouwd en gaat vaak (maar niet altijd) gepaard met een acidose. Interpretatie serum lactaat: - <2 mmol/l: normaal; - 2-5 mmol/l: behoedzaam afwachten en regelmatig controleren; - >5 mmol/l: indien bij herhaling >5 mmol/l dienen de NRTI's gestopt te worden. 1.14 INTERACTIES (MOTIVATIE VAN DE ADVIEZEN VARIEERT VAN AII TOT CIII) Interagerend middel* Anti-HIV-middel** Contra- B: beleid indicatie? A: alternatief middel Acenocoumarol (ACE) AMP, DLV, IDV, NFV, SQV B: let op toxiciteit ACE RTV B: let op verminderde effectiviteit ACE Albendazol (ALB) RTV B: let op toxiciteit en effectiviteit ALB Alcohol (ALC) ABC B: let op toxiciteit ABC Alfentanil (ALF) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit ALF Algeldraat (ALG) DDC, DLV, IDV, NFV B: geef DDC, DLV, IDV of NFV 2 uur voor ALG Alprazolam (ALP) AMP, DLV, IDV, NFV, SQV Ja A: temazepam/lorazepam Amfetamine en derivaten (AMF) RTV Ja Amiodaron (AMI) NFV, RTV Ja A: andere PR AMP, DLV, IDV, SQV B: let op toxiciteit AMI Amitriptyline (AMT) RTV B: let op toxiciteit AMT A: fluoxetine/fluvoxamine Amlodipine (AML) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit AML Antacida (ANT) DDC, DLV, IDV, NFV B: geef DDC, DLV, IDV of NFV 2 uur voor ANT Astemizol (AST) AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV Ja A: cetirizine/acrivastine Atorvastatine (ATR) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV A: pravastatine Atovaquon (ATO) ZDV B: let op toxiciteit ZDV Bepridil (BEP) RTV Ja Carbamazepine (CAR) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit CAR en effectiviteit PR/NNRTR A: valproïnezuur NVP B: let op effectiviteit NVP en CAR A: valproïnezuur Chloordiazepoxide (CHL) RTV A: temazepam/lorazepam Chloorpromazine (CHP) RTV B: let op toxiciteit CHP Ciclosporine (CIC) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit CIC en PR/NNRTR NVP B: let op effectiviteit CIC en toxiciteit NVP Ciprofloxacine (CIP) DDI B: geef CIP 2 uur vóór of 6 uur na DDI Cisapride (CIS) AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV Ja A: domperidon Interagerend middel* Anti-HIV-middel** Contra- B: beleid indicatie? A: alternatief middel Claritromycine (CLA) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit CLA en PR/NNRTR; maximaal 1 gram CLA per dag EFV B: let op toxiciteit CLA (rash) A: azitromycine Clindamycine (CLI) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit CLI Clomipramine (CLP) RTV B: let op toxiciteit CLP A: fluoxetine/fluvoxamine Clonazepam (CLO) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit CLO Clorazepaat (CLR) RTV Ja A: temazepam/lorazepam Clozapine (CLZ) RTV Ja Co-trimoxazol (CTR) 3TC B: stop 3TC gedurende behandeling met hoge dosis CTR Cyclofosfamide (CYF) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op afgenomen effectiviteit CYF Daunorubicin (DAU) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit DAU Delavirdine (DLV) DDI B: geef DLV 2 uur voor DDI IDV B: verminder IDV-dosis tot 3 dd 600mg Desipramine (DES) RTV B: let op toxiciteit DES, overweeg dosisreductie DES (50%) A: fluoxetine/fluvoxamine Dexamethason (DEX) AMP, DLV, IDV, NFV, NVP, RTV, SQV B: let op effectiviteit PR/NNRTR Diazepam (DIA) RTV Ja A: temazepam/lorazepam AMP, DLV, IDV, NFV, SQV B: let op toxiciteit DIA A: temazepam/lorazepam Didanosine (DDI) DLV, IDV B: geef DLV of IDV minimaal 1 uur vóór of na DDI DDC Ja Dihydroergotamine (DHE) AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV Ja A: paracetamol, sumatriptan Diltiazem (DIL) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit DIL Disopyramide (DSP) RTV (andere PR's?) B: let op toxiciteit DSP Disulfiram (DIS) RTV Ja A: RTV-capsules (RTV drank) Doxorubicin (DOX) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit DOX Doxycycline (DOY) DDI B: geef DOY 2 uur vóór DDI Efavirenz (EFV) SQV Ja B: geef SQV niet als enige PR NVP B: EFV 1 dd 800mg IDV B: IDV 3 dd 1000mg Encaïnide (ENC) RTV Ja A: andere PR Ergotamine (ERG) AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV Ja A: paracetamol, sumatriptan Erytromycine (ERY) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit ERY of PR/NNRTR Ethosuximide (ETH) RTV B: let op toxiciteit ETH Etoposide (ETO) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit ETO Felodipine (FEL) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit FEL Fenobarbital (FEB) AMP, DLV, IDV, NFV, NVP, RTV, SQV B: let op effectiviteit PR/NNRTR A: valproïnezuur Fenprocoumon (FEP) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit FEP RTV B: let op verminderde effectiviteit FEP Fenytoïne (FEN) AMP, DLV, IDV, NFV, NVP, SQV B: let op effectiviteit PR/NNRTR A: valproïnezuur RTV B: let op effectiviteit RTV en FEN A: valproïnezuur 28 29

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND Interagerend middel* Anti-HIV-middel** Contra- B: beleid indicatie? A: alternatief middel Flecaïnide (FLE) RTV Ja A: andere PR Flurazepam (FLU) RTV Ja A: temazepam/lorazepam Fluvastatine (FLV) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV A: pravastatine Ganciclovir i.v. (GAN) ZDV B: let op beenmergtoxiciteit; vervang ZDV DDI B: let op toxiciteit DDI Glibenclamide, gliclazide, RTV B: let op toxiciteit GLI glimepiride, glipizide (GLI) Haloperidol (HAL) RTV B: let op toxiciteit HAL Ifosfamide (IFO) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op afgenomen effectiviteit IFO Imipramine (IMI) RTV B: let op tox iciteit IMI A: fluoxetine/fluvoxamine Indinavir (IDV) DDI B: geef IDV minimaal 1 uur vóór of na DDI DLV B: verminder IDV-dosis tot 3 dd 600mg NVP, EFV B: verhoog IDV-dosis tot 3 dd 1000mg Isoniazide (INH) DDC B: geef INH minimaal 1 uur vóór of na DDC Isotretinoïne (ISO) RTV B: let op toxiciteit ISO Isradipine (ISR) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit ISR Itraconazol (ITR) DDI B: geef ITR 2 uur voor DDI A: fluconazol AMP, DLV, IDV, NFV, NVP, RTV, SQV B: let op toxiciteit ITR en PR/NNRTR A: fluconazol Ketoconazol (KET) DDI B: geef KET 2 uur voor DDI IDV B: verminder IDV dosis tot 3 dd 600mg A: fluconazol AMP, DLV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit KET en PR/NNRTR NVP Ja A: fluconazol Kinidine (KID) RTV, NFV Ja A: IDV AMP, DLV, SQV B: let op toxiciteit KID A: IDV Kinine (KIN) RTV B: let op toxiciteit KIN Lamivudine (3TC) DDC Ja Lamotrigine (LAM) RTV B: let of effectiviteit LAM Lansoprazol (LAN) DLV, IDV B: let op verminderde effectiviteit IDV of DLV Levothyroxine (LEV) RTV B: let of effectiviteit LEV Lidocaïne (LID) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit LID Loratadine (LOR) RTV B: let op toxiciteit LOR Maprotiline (MAP) RTV B: let op toxiciteit MAP A: fluoxetine/fluvoxamine Mebendazol (MEB) RTV B: let op toxiciteit en effectiviteit MEB Medroxyprogesteron (MED) RTV B: let op toxiciteit MED Mefloquine (MEF) RTV B: let op effectiviteit RTV Metformine (MTF) RTV B: let op toxiciteit MTF Methadon (MET) NFV, NVP, RTV B: let op effectiviteit MET AMP, DLV, IDV, SQV B: let op toxiciteit MET ZDV B: let op toxiciteit ZDV Metronidazol (MEN) RTV B: let op toxiciteit MEN; vermijd gebruik van RTV-drank AMP, DLV, IDV, NFV, SQV B: let op toxiciteit MEN Midazolam (MID) AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV Ja A: temazepam/lorazepam Interagerend middel* Anti-HIV-middel** Contra- B: beleid indicatie? A: alternatief middel Morfine (MOR) RTV B: let op verminderde effectiviteit MOR Nefazodon (NEF) RTV B: let op toxiciteit NEF A: fluoxetine/fluvoxamine Nevirapine (NVP) IDV B: verhoog IDV dosis tot 3dd 1000mg EFV B: geef EFV 1 dd 800mg SQV Ja B: geef SQV niet als enige PR Nifedipine (NIF) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit NIF Nortriptyline (NOR) RTV B: let op toxiciteit NOR, overweeg dosisreductie NOR A: fluoxetine/fluvoxamine Omeprazol (OME) DLV, IDV B: let op verminderde effectiviteit IDV of DLV Orale anticonceptiva (OAC) NFV, NVP, RTV B: kies andere methode van anticonceptie Paclitaxel (PAC) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit PAC Paroxetine (PAR) RTV Ja A: andere PR of fluoxetine/ fluvoxamine Pimozide (PRM) RTV Ja Piroxicam (PRR) RTV Ja A: diclofenac/ibuprofen Prazepam (PRA) RTV A: temazepam/lorazepam Prednis(ol)on (PRE) RTV B: let op toxiciteit PRE Probenecide (PRB) ZDV B: let op toxiciteit ZDV Prochloorperazine (PRO) RTV B: let op toxiciteit PRO Promethazine (PRM) RTV B: let op toxiciteit PRM Propafenon (PRP) RTV Ja A: andere PR AMP, DLV, IDV, NFV, SQV B: let op toxiciteit PRP Propoxyfeen (PRX) RTV Ja Pyrimethamine (PYR) RTV B: let op toxiciteit PYR Rifabutine (RFB) AMP, IDV, NFV B: verminder RFB-dosis met 50%; verhoog dosis PR RTV, SQV Ja B: stop RFB A: IDV of NFV DLV Ja B: stop RFB A: NVP of EFV EFV B: verhoog RFB-dosis tot 600mg Rifampicine (RIF) AMP, IDV, NFV, RTV, SQV Ja A: rifabutine (50% dosis) + IDV of NFV DDI B: geef RIF minimaal 1 uur vóór of na ddi EFV B: verhoog EFV-dosis naar 1 dd 800mg DLV Ja A: andere NNRTR NVP Ja A: rifabutine (100% dosis) Risperidon (RIS) RTV B: let op toxiciteit RIS Saquinavir (SQV) EFV, NVP Ja B: geef SQV niet als enige PR Sertraline (SER) RTV B: let op toxiciteit SER A: fluoxetine/fluvoxamine Sildenafil (SIL) AMP, DLV, IDV, NFV, SQV B: let op toxiciteit SIL; begin met 25mg SIL RTV B: let op toxiciteit SIL; maximaal 25mg SIL per 48 uur Simvastatine (SIM) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV A: pravastatine Stavudine (d4t) ZDV Ja Tacrolimus (TAC) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit TAC Tamoxifen (TAM) RTV B: let op toxiciteit TAM Terfenadine (TER) AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV Ja A: cetirizine/acrivastine 30 31

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND Interagerend middel* Anti-HIV-middel** Contra- B: beleid indicatie? A: alternatief middel Thalidomide (THA) RTV B: let op toxiciteit THA Theofylline (THE) RTV B: verhoog dosis THE met 100% Tiabendazol (THI) RTV B: let op toxiciteit en effectiviteit THI Tiotixeen (TIO) RTV B: let op toxiciteit TIO Tolbutamide (TOL) RTV B: let op toxiciteit TOL Tramadol (TRD) RTV B: let op toxiciteit en effectiviteit TRD Trazodon (TRA) RTV B: let op toxiciteit TRA A: fluoxetine/fluvoxamine Triazolam (TRI) AMP, DLV, EFV, IDV, NFV, RTV, SQV Ja A: temazepam/lorazepam Valproïnezuur (VAL) ZDV B: let op toxiciteit ZDV RTV B: let op effectiviteit VAL Venlafaxine (VEN) RTV B: let op toxiciteit VEN A: fluoxetine/fluvoxamine Verapamil (VER) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit VER Vinblastine, vincristine (VIN) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV B: let op toxiciteit VIN Warfarine (WAR) AMP, DLV, IDV, NFV, SQV B: let op toxiciteit WAR RTV B: let op effectiviteit WAR EFV B: let op effectiviteit en toxiciteit WAR Zalcitabine (DDC) DDI, 3TC Ja Zidovudine (ZDV) d4t Ja Zolpidem (ZOL) AMP, DLV, IDV, NFV, RTV, SQV Ja A: temazepam/lorazepam * Afkortingen van geneesmiddelnamen staan tussen haakjes. ** Afkortingen van de anti-hiv-middelen: ZDV = zidovudine; DDI = didanosine; DDC = zalcitabine; D4T = stavudine; 3TC = lamivudine; ABC = abacavir; SQV = saquinavir; RTV = ritonavir; IDV = indinavir; NFV = nelfinavir; NVP = nevirapine; DLV = delavirdine, AMP = amprenavir; EFV = efavirenz. Andere afkortingen: PR: proteaseremmer; NNRTR: non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer. noot 23 1.15 PROFYLAXE VAN OPPORTUNISTISCHE INFECTIES 1.15.1 Primaire profylaxe a Pathogeen Indicatie Voorkeur Alternatief Stopcriteria P. carinii CD4 + <200/mm 3 (AI) cotrimoxazol 1 dd dapson 1 dd 50 mg + CD4 + >200/mm 3, orofaryngeale candidiasis 480 mg (AII) pyrimethamine 1/week 50 mg 3-6 mnd (CII) (AII) + folinezuur b 1/week 25 mg (BI) pentamidine aërosol 1/maand 300 mg (BI) atovaquon 1 dd 1500 mg (BI) dapson 1 dd 100 mg (CII) dapson 1/week 200 mg + pyrimethamine 1/week 75 mg + folinezuur b 1/week 25 mg (CII) T. gondii positieve T. gondii- cotrimoxazol 1 dd cotrimoxazol 1 dd 480 mg c CD4 + >200/mm 3, 3-6 mnd serologie (IgG) plus 960 mg (BIII) dapson 1 dd 50 mg + CD4 + <100/mm 3 pyrimethamine 1/week 50 mg + folinezuur b 1/week 25 mg (BII) atovaquone 1 dd 1500 mg (CIII) M. tuberculosis PPD 5 mm INH 1 dd 10-15 rifabutine 1 dd 300 mg zie voorkeur en alternatief mg/kg (max. + pyrazinamide 1 dd recent contact 300 mg) + 20 mg gedurende 2 maanden, met open TBC pyridoxine 1 dd 60 doses d 50 mg gedurende vroegere inadequaat - 9 maanden, of niet-behandelde TBC 270 doses d (AII) INH 2/week 20-30 mg anergische patiënten met (max. 900 mg) verhoogd risico op TBC-contact + pyridoxine1 dd (d.w.z. afkomstig uit gebied 50 mg gedurende met prevalentie van 10% of 9 maanden, 80 doses d meer) (BIII) a. Medicatie per os, tenzij anders aangegeven. b. Bij gebruik van foliumzuurantagonisten (pyrimethamine) wordt de omzetting van foliumzuur naar het werkzame tetrahydrofoliumzuur geremd. Deficiëntie moet worden voorkomen met folinezuur. Het aanzienlijk goedkopere foliumzuur is hiervoor niet geschikt. c. De gelijke effectiviteit van 480 en 960 mg cotrimoxazol is niet bewezen, maar wel zeer aannemelijk. d. Het aantal doses zoals vermeld moet worden geslikt. Indien patiënt tijdelijk is gestopt, moet de duur van de behandeling worden verlengd tot het totale aantal doses wel gehaald is. 32 33

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND 1.15.2 Secundaire profylaxe a Pathogeen Indicatie Voorkeur Alternatief Stopcriteria P. carinii PCP cotrimoxazol 1 dd dapson 1 dd 100 mg (BI) CD4 + >200/mm 3, 3-6 mnd 960 mg (AII) dapson 1/week 200 mg + pyrimethamine 1/week 75 mg + folinezuur 1/week 25 mg (CII) atovaquon 1 dd 1500 mg (CII) pentamidine aërosol 1/maand 300 mg (BI) T. gondii toxoplasma encefalitis sulfadiazine 4 dd clindamycine 3-4 dd 300-450 CD4 + >200/mm 3, 3-6 mnd 500-600 mg + mg + pyrimethamine 1 dd pyrimethamine 1 dd 50 mg + folinezuur 1 dd 50 mg + folinezuur 15 mg (BI) 1 dd 15 mg (AI) M. avium gedissemineerde ziekte claritromycine 2 dd azitromycine 1 dd 500 mg CD4 + >200/mm 3, 3-6 mnd 500 mg (AI) + + ethambutol 1 dd 15 mg/kg ethambutol 1 dd (AII) + eventueel rifabutine 15 mg/kg (AII) + 1 dd 300 mg (CI) eventueel rifabutine 1 dd 300 mg (CI) CMV eindorgaanziekte ganciclovir 1 dd ganciclovir 3 dd 1000 mg (BI) CD4 + >200/mm 3, 3-6 mnd 5 mg/kg i.v. 5-7 (NB indien geen gezichtdgn/wk velduitval, goede visus andere foscavir(r) 1 dd oog, regelmatige controle 90-120 mg/kg i.v. oogarts, herstart bij CD4 + <100/mm 3 ) C. neoformans bewezen ziekte fluconazol 1 dd amfothericine B 0,6-1,0 mg/kg CD4 + >200/mm 3, 3-6 mnd 200 mg (AI) i.v., 1-3 keer/week (AI) itraconazol 1 dd 200 mg (BI) H. capsulatum bewezen ziekte itraconazol 2 dd amfothericine B 1,0 mg/kg CD4 + >200/mm 3, 3-6 mnd 200 mg (AI) i.v., 1 keer/week (AI) HSV frequente/ernstige relapse aciclovir 2 dd 400 mg valaciclovir 2 dd 500 mg Afhankelijk van kliniek (AI) (CIII) famciclovir 2 dd 500 mg (CIII) C. albicans mucositis/vaginitis/ fluconazol 1 dd itraconazol OS 1 dd Afhankelijk van kliniek oesophagitis indien 100-200 mg (BI-CI) 200 mg (CI) frequente/ernstige relapse a. Medicatie per os, tenzij anders aangegeven. 1.16 POST-EXPOSURE PROFYLAXE NA PRIKACCIDENT NOOT 24 EN NA ONVEILIG SEKSUEEL CONTACT Advies Indien er bij een risico-inschatting na een prikaccident of een onveilig seksueel contact een reële kans op een besmetting met HIV is, moet de betrokkene op de mogelijkheid van PEP worden gewezen. De behandeling bestaat dan uit 2 dd 1 tablet AZT/3TC (300/150 mg) plus een proteaseremmer, gedurende vier weken. Het valt te overwegen om ook zo spoedig mogelijk een éénmalige dosis van nevirapine 200 mg te nemen. noot 25 1.17 VACCINATIEBELEID Vaccin Aanbeveling CD4 + -criteria Herhaling Opmerking Pneumokokken ja (BII), >200 bij voorkeur wachten tot na 5 jaar 0,5 ml 23-valent CD4 + t.g.v. therapie >200 polysaccharidevaccin is gestegen; indien deze verwachting niet bestaat dient, ondanks het feit dat de antistofvorming niet optimaal is, toch gevaccineerd te worden. Influenza overwegen (BIII), >100 bij voorkeur wachten tot + CD4 jaarlijks 1 dosis t.g.v. therapie >200 is gestegen; bij <100 is vaccinatie niet zinvol. Tijdens een epidemie is profylactisch gebruik of gebruik 'on demand' van een neuraminidaseremmer of amantadine op theoretische gronden aan te bevelen. Hepatitis B ja (BII), in bij voorkeur wachten tot + CD4 n.v.t. controle van antistofrisicogroepen* t.g.v. therapie >200 is titers na een volledige 10 µgr: 0, 1, 6 mnd gestegen; indien deze vaccinatie (evt. 4e keer bij verwachting niet bestaat dient, lage titer) ondanks het feit dat de antistofvorming niet optimaal is, toch gevaccineerd te worden. Hepatitis A ja (BIII), in bij voorkeur wachten tot + CD4 n.v.t. controle van antistofrisicogroepen* t.g.v. therapie >200 is titers na een volledige 1440 E: 0 en 6 mnd gestegen; indien deze verwachting vaccinatie niet bestaat dient, ondanks het feit dat de antistofvorming niet optimaal is, toch gevaccineerd te worden. * Risicogroepen: personen met frequent wisselende seksuele contacten, personen werkzaam in de gezondheidszorg en patiënten die geco-ïnfecteerd zijn met hepatitis C. 34 35

ANTIRETROVIRALE BEHANDELING IN NEDERLAND 1.18 ROUTINE-LABORATORIUMONDERZOEK EN ANDER ONDERZOEK Het gaat bij deze richtlijnen om routineonderzoek bij asymptomatische patiënten. Bij eerste consult bij HIV-seropositieve patiënt - bloedbeeld: Hb, Ht, ery's, celindices, leukocyten + differentiatie, trombocyten - leverfunctie: ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, γ GT, LDH - nierfunctie: creatinine - lipidenspectrum: cholesterol, triglyceriden - glucose - HIV-RNA -CD 4+ -cellen - serologie: HAV, HBV, HCV, CMV, toxoplasma,tpha (eventueel VZV bij risicogroepen) - X-thorax - Mantoux-test (eventueel Multitest) - urine: sediment, glucose, eiwit Bij controle van patiënten zonder antiretrovirale therapie - bloedbeeld: Hb, Ht, leukocyten + differentiatie, trombocyten - HIV-RNA -CD 4+ -cellen Bij controle van patiënten met antiretrovirale therapie - bloedbeeld: Hb, Ht, ery's, celindices, leukocyten + differentiatie, trombocyten - leverfunctie: ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, γ GT, LDH - nierfunctie: creatinine - lipidenspectrum (cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol; 2 x per jaar) - glucose - diversen: CK, lactaat, amylase - HIV-RNA -CD 4+ -cellen Andere controles - consult oogarts: bij CD 4+ -cellen <100/mm 3 - consult gynaecoloog: 1 x per jaar een uitstrijkje, ongeacht het aantal CD 4+ -cellen 36 37

BIJLAGE 1: TOELICHTING/NOTEN Noot 1. Binnen de NVAB zijn criteria opgesteld waaraan een 'Aids-behandelaar' moet voldoen. Hieruit kan men afleiden waar volgens de NVAB een 'centrumziekenhuis' aan moet voldoen. De criteria voor een Aids-behandelaar zijn als volgt: - klinisch werkzame internist of kinderarts ingeschreven in SRC-register met aantoonbare kennis en ervaring op het gebied van HIV/AIDS en opportunistische infecties (blijkens bijvoorbeeld stage infectieziekten tijdens of na de opleiding of gevolgd ander postacademisch onderwijs); - werkzaam in ziekenhuis waarin team van deskundigen op het gebied van HIV/AIDS aanwezig is, bestaande uit: één collega-internist/kinderarts werkzaam op hetzelfde terrein, dan wel de aanwezigheid van een gestructureerd samenwerkingsverband met een ziekenhuis in de omgeving met twee of meer internisten/kinderartsen die deskundig zijn op het gebied van HIV/AIDS; verpleegkundige met specifieke kennis op gebied van HIV/AIDS; oogarts; neuroloog; dermatoloog; longarts; medisch microbioloog met specifieke kennis op gebied van HIV/AIDS; bij voorkeur tevens farmacoloog; - >10 nieuwe patiënten per jaar per internist en/of >40 patiënten 'in zorg'; - >5 nieuwe patiënten per jaar per kinderarts en/of >15 patiënten 'in zorg'; - regelmatig en gestructureerd patiëntenoverleg, waaraan bij voorkeur door meerdere teamleden wordt deelgenomen (zoals bijvoorbeeld wekelijkse grote visite en polikliniek nabespreking); - goede toegankelijkheid tot inzien/naslaan literatuur (goede medische bibliotheek, toegang tot elektronische media zoals bijvoorbeeld Internet en Medline); - deelname aan bijscholingsactiviteiten georganiseerd door wetenschappelijke verenigingen op het gebied van HIV/AIDS, waaronder de Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren, en deelname aan congressen op het gebied van HIV/AIDS. 38 39