SCREENINGTESTS VOOR KANKER Betere informatie gewenst Vrouwen worden gescreend op borst- en baarmoederhalskanker, mannen kunnen zich laten screenen op prostaatkanker, men kan zich laten testen voor kanker van de dikke darm en ga zo maar door. Screening kan in theorie levens redden, maar er zijn ook nadelen en risico's aan verbonden. In de strijd tegen kanker lijkt vroege opsporing een goed idee: mensen onderzoeken om een mogelijke kanker al in zijn beginfase te vinden. Vrouwen ondergaan mammografi eën om borstkanker op te sporen en laten een uitstrijkje afnemen voor baarmoederhalskanker. Mannen laten hun bloed analyseren op zoek naar aanwijzingen van prostaatkanker. We kunnen onze stoelgang laten onderzoeken om darmkanker op te sporen. Huidkankerscreening wordt gepromoot in de media. Er zijn nu zelfs mensen die onder de scanner kruipen om heel hun lichaam te laten doorlichten ("total body scan"). Het lijkt allemaal erg wetenschappelijk. Kanker is iets wat groeit en uitzaait. Uitgezaaide kanker is moeilijk te behandelen. Dus kan vroege opsporing alleen maar nuttig zijn, denkt men. Maar screenen op kanker (of andere ziekten) kan ook nadelige gevolgen hebben. Bovendien is maar van weinig tests echt aangetoond dat ze levens redden en dat de voordelen het halen op de mogelijke nadelen. Wat is screening? Wanneer men screent op kanker, dan zoekt men naar een kanker die al aanwezig is maar (nog) geen symptomen geeft. Dat is iets anders dan wanneer iemand naar de dokter stapt met klachten. De arts moet dit dan onderzoeken om een diagnose te stellen. Screenen echter is zoeken naar een ziekte bij mensen die er geen tekens van vertonen. Men kan ook screenen op risicofactoren (bv. verhoogde bloeddruk) die de kans op ziekte vergroten. Leidt een screeningtest voor kanker tot een verdachte bevinding, dan is dit nog geen diagnose van kanker. Het betekent wel dat de persoon een verhoogd risico heeft de ziekte te hebben en dat meer onderzoek vereist is. In dit artikel is het ons voornamelijk te doen om het screenen van mensen zonder specifi eke risicofactoren. Een screening die niet aangewezen is voor de algemene bevolking, kan soms wel zin hebben voor bijvoorbeeld personen met een familiale voorgeschiedenis van de ziekte. Maar dat is een ander onderwerp. Problemen en beperkingen Om te beoordelen hoe goed een screeningtest is, moet men naar verschillende zaken kijken. We overlopen enkele belangrijke punten. Fout-positieve testresultaten Als de test uitwijst dat de persoon wel 's kanker zou kunnen hebben, dan heet de test "positief". Meestal blijkt naderhand dat het om loos alarm ging: er is geen kanker, de test was fout-positief. Een screeningtest moet zo weinig mogelijk fout-positieve resultaten geven, anders worden te veel mensen blootgesteld aan overbodige extra onderzoeken. Maar zelfs tests waarvan ongeveer vaststaat dat ze levens redden, geven veel foutpositieve uitslagen. Bij het screenen op darmkanker via analyse van de stoelgang zou naar schatting de helft van de 32 TEST GEZONDHEID nr. 75 oktober-november 2006
positieve uitslagen fout-positief zijn. Overdiagnose Wanneer een screeningtest verontrustend is, dan volgt er vaak een biopsie: het met een fi jne naald afnemen van weefsel op de verdachte plek. Een patholoog bekijkt dan het weefsel onder de microscoop. Hij is het die aan de hand van een aantal kenmerken bepaalt of het om kankercellen gaat. Als het kanker is, dan wordt er meestal behandeld. Een probleem hierbij is echter dat de natuurlijke evolutie van kanker niet rechtlijnig is. Kanker kan zich soms heel snel ontwikkelen, soms zeer traag of zelfs helemaal niet. Zo hebben heel wat oudere mannen prostaatkanker, maar vaak gaat het om kankers die zeer traag evolueren. Vandaar dat vele mannen sterven met maar niet door prostaatkanker. Wanneer men kanker vaststelt, dan valt het helaas niet altijd te voorspellen of het gaat om een vorm die snel zal groeien en zeker moet worden behandeld, dan wel om een vorm die zich maar zeer traag of helemaal niet zal ontwikkelen. Dus worden alle via screening gevonden kankers meestal gelijk behandeld. Er zijn dus ook mensen die overbodige behandelingen zullen ondergaan. Dat geldt ook voor andere kankers dan prostaatkaanker, zelfs voor borstkanker. Kankers die men vindt via screening maar die normaal nooit voor problemen hadden gezorgd, vormen wat men "overdiagnose" noemt. Overdiagnose leidt tot overbehandeling. Hierover wordt in de communicatie naar het publiek zelden of nooit gesproken. Fout-negatieve testresultaten Wanneer een screeningtest niets abnormaals vindt, dan heet de test "negatief". Toch kan men dan niet met zekerheid stellen dat de persoon de ziekte niet heeft. Het resultaat kan fout-negatief zijn: de persoon heeft wél kanker en wordt dus onterecht gerustgesteld. Een mogelijk gevolg is dat, als hij of zij dan symptomen ontwikkelt, hij/zij kan denken: "Ik hoef niet meteen naar de dokter, want ik ben pas gescreend en er was niets te merken, het zal dus wel niets zijn." meer voor- dan nadelen heeft, baseert men zich vooral op observationele studies. Men kijkt gewoon naar wat er in de praktijk gebeurt. Men vergelijkt bijvoorbeeld de sterfte door prostaatkanker bij gescreende mannen met de sterfte bij niet gescreende mannen. De juiste interpretatie van de verzamelde gegevens is echter niet eenvoudig. We overlopen enkele van de factoren die een vertekend beeld kunnen geven. De deelnemers Mensen die zich laten screenen verschillen soms op belangrijke punten van mensen die dat niet doen: misschien leven ze gezonder, gaan ze vaker naar de dokter, zijn ze rijker, enz. Die zaken kunnen een invloed hebben op ziekte en sterfte. Gaat men nu hun gezondheidsevolutie vergelijken met die van mensen die zich niet laten screenen, dan kan een vertekend beeld ontstaan. Lead time bias Screening maakt dat men de diagnose van kanker vroeger stelt. Alleen al dit kan de indruk wekken dat screening de overleving verbetert. Dit verschijnsel heet "lead time bias" (zie illustratie). Veronderstel dat men bij iemand die zich nooit liet screenen eind 2004 kanker vaststelt en dat die persoon eind 2006 overlijdt. De overleving na diagnose bedraagt dus 2 jaar. Veronderstel nu dat die persoon zich wél had laten screenen. De kanker was dan mogelijk vroeger ontdekt, bijvoorbeeld eind 2002. Maar hij of zij sterft misschien nog altijd eind 2006. Resultaat is dat de persoon gewoon langer geleefd heeft met de wetenschap kanker te hebben. Verder is er niets veranderd, maar de overleving na diagnose bedraagt nu wel 4 jaar. Een Begin van de kanker nog geen symptomen LEAD TIME BIAS LEAD TIME Op zoek gaan naar ziekten bij mensen zonder klachten is niet noodzakelijk altijd een goede zaak. langere overleving na diagnose is dus op zich nog geen bewijs dat de screening nut heeft. Length time bias Screening is iets wat regelmatig moet gebeuren. Toch ontsnappen vele kankers aan de screening en worden ze gediagnosticeerd tussen twee screeningbeurten in, als men een arts raadpleegt omwille van symptomen. De kanker was misschien al aanwezig bij de laatste test, maar werd niet opgemerkt. Of de kanker heeft zich snel ontwikkeld kort na de screening. Deze intervalkankers zijn doorgaans agressieve tumoren die snel groeien en moeilijk te behandelen zijn. Terwijl de kankers die men wél vindt via de screening meestal een trage evolutie kennen en symptomen Overlijden (60j.) Screening evalueren Om te beoordelen of een screeningtest Ontdekt via screening (45 j.) Ontdekt via symptomen (50 j.) TEST GEZONDHEID nr. 75 oktober-november 2006 33
beter te behandelen zijn. Men denkt echter algauw dat de goede prognose van de via screening gevonden kankers te danken is aan de screening. Wat dus niet noodzakelijk het geval is. Het verschijnsel waardoor men onterecht de indruk kan krijgen dat de overleving verbetert dankzij de screening, heet "length time bias" (zie illustratie p. 36). Andere studies Meer betrouwbare gegevens over het nut van screening kan men halen uit zgn. gerandomiseerde klinische studies. Bedoeling is een groep gescreende mensen te vergelijken met een zo vergelijkbaar mogelijke groep personen die niet worden gescreend. De deelnemers worden geheel toevallig onderverdeeld in een groep die VIER SPECIFIEKE TESTS Borstkanker: wellicht nuttig Bij ons worden alle vrouwen van 50 tot 69 jaar om de 2 jaar uitgenodigd voor een mammografie. De meeste experts zijn het erover eens dat screening in die leeftijdsgroep nuttig is (voor jongere en oudere vrouwen zijn de voordelen minder duidelijk). Borstkankerscreening heeft echter ook nadelen. Om enkele vrouwen te redden moeten er duizenden nutteloze onderzoeken ondergaan. Bovendien vindt men bij borstkankerscreening ook kankers die niet zullen verder groeien en geen bedreiging vormen. Het betreft voornamelijk het zgn."ductaal carcinoom in situ" (DCIS). Deze vorm van kanker begint in de wanden van de melkkanalen. Vandaag zou ongeveer 20% van de gevonden borstkankers DCIS zijn. Men neemt aan dat slechts één op de vier DCIS een gevaarlijke ontwikkeling zal kennen. Maar veiligheidshalve worden ze meestal allemaal behandeld (bijvoorbeeld door een borstsparende operatie en een bestralingskuur). Meer over borstkankerscreening in TG 66, april-mei 2005. Baarmoederhalskanker: wellicht nuttig Baarmoederhalskanker ontwikkelt zich doorgaans traag en wordt voorafgegaan door veranderingen van de cellen in de baarmoederhals. Bij screening gaat het dus vooral om het opsporen van die celveranderingen. Door tijdig in te grijpen zou men een evolutie naar kanker kunnen voorkomen. De gangbare screeningtest is de Pap-test (uitstrijkje), waarbij cellen worden afgeschraapt voor verder onderzoek. Is de test positief, dan hangt het vervolg af van de afwijkingsgraad van de cellen. Soms zal men gewoon de test na enkele maanden herhalen (vaak is het beeld dan weer normaal). In andere gevallen zal men de baarmoederhals meteen onderzoeken met een colposcoop, een soort grote loep. Als de arts verdachte weefselveranderingen ziet, kan hij een biopsie uitvoeren. Het vervolg hangt dan af van wat men nu onder de microscoop ziet. Soms wordt het onderzoek na een tijd herhaald, in andere gevallen neemt men de verdachte weefsels meteen weg. Overtuigende gegevens van observationeel onderzoek (gerandomiseerde studies ontbreken) tonen dat screening gepaard gaat met een daling van het aantal kankers en van de sterfte door baarmoederhalskanker. Wel leidt de test vaak tot extra onderzoeken die uiteindelijk niet nodig waren (omdat de resultaten geruststellend zijn). Ook zullen er een aantal overbodige behandelingen gebeuren, waarbij letsels worden weggenomen die nooit kanker zouden zijn geworden. Overbehandeling is een probleem o.a. omdat de behandeling soms complicaties kent, zoals bloedingen of infecties. Bepaalde ingrepen kunnen ook maken dat men moeilijker zwanger geraakt. En als er een groot stuk van de baarmoederhals is weggenomen, dan zou er bij zwangerschap een licht verhoogde kans zijn op vroeggeboorte.wat er ook van zij, een uitstrijkje om de 3 jaar bij alle seksueel actieve vrouwen vanaf 25 jaar tot 65 jaar lijkt globaal wel nut te hebben. De meeste vrouwen hebben er individueel bekeken weliswaar uiteindelijk geen baat bij, maar er worden wel een aantal levens gered. Meer over baarmoederhalskanker in TG 62, augustus-september 2004. Kanker van de dikke darm: misschien nuttig Wordt kanker van de dikke darm (ook colorectale kanker genoemd) heel vroeg vastgesteld, dan zijn de vooruitzichten goed. Symptomen treden echter meestal pas op als de kanker al ver gevorderd is. Dus lijkt die kanker een goede kandidaat voor screening. Bovendien worden de tumoren meestal voorafgegaan door poliepen. Die zijn geen kanker maar kunnen het worden. Vindt men via de screening zulke poliepen, dan kan men ze meteen wegnemen, wat de kans op kanker zou verkleinen. De best onderzochte test is die waarbij men de stoelgang onderzoekt op de aanwezigheid van onzichtbaar bloed: de FOBT-test (fecal occult blood test), ook wel Hemoccult-test genoemd (in feite één bepaald type FOBT-test). Tumoren of poliepen kunnen bloeden. Bloed in de stoelgang kan natuurlijk andere oorzaken hebben. De aanwezigheid van bloed zegt gewoon: bij deze persoon is de kans op kanker groter dan indien er geen bloed was gevonden. Dan is het verantwoord verder te kijken. De arts onderzoekt de darm met een flexi- 34 TEST GEZONDHEID nr. 75 oktober-november 2006
systematisch gescreend wordt en een groep bij wie dat niet gebeurt. Het gaat om een wetenschappelijk experiment waarbij men van in het begin alles onder controle heeft. Omdat de meeste kankers in het geheel genomen een redelijk zeldzame doodsoorzaak blijven, heeft bele buis (colonoscoop). Poliepen kunnen meteen worden weggesneden. Van verdachte weefsels kan hij een biopsie nemen voor verder onderzoek. De Europese Unie moedigt de lidstaten aan een tweejaarlijkse FOBT-screening in te voeren voor mannen en vrouwen vanaf 50 jaar. Studies tonen dat screening door FOBT het aantal overlijdens door darmkanker kan verminderen. Er is echter geen effect aangetoond op de totale sterfte ongeacht de oorzaak (maar dat is dan ook zeer moeilijk aan te tonen). Als 10 000 mensen gedurende 10 jaar om de twee jaar worden uitgenodigd voor de test, zou men 8 à 9 overlijdens kunnen voorkomen. Nadeel is dat van die 10 000 mensen, er bijna 3 000 een colonoscopie zullen ondergaan, waarvan de meerderheid overbodig. Een colonoscopie is onaangenaam en complicaties zijn niet uitgesloten. Maar globaal lijkt het erop dat FOBT-screening zinvol is. Er worden levens gered en er kan een daling worden verwacht van het aantal kankers door het preventief wegnemen van poliepen. Meer over colorectale kanker in TG 41, februari-maart 2001. Prostaatkanker: nut twijfelachtig In het bloed van mannen zit de stof PSA (prostate specific antigen). Een stijging van het PSA-gehalte kan een teken zijn van prostaatkanker. Dus gebruikt men de PSA-test voor de opsporing van prostaatkanker. Bij een afwijkend resultaat men voor dit soort onderzoeken echter enorme aantallen deelnemers nodig (anders is het onmogelijk het eventuele voordeel van de onderzochte screening aan het licht te brengen). Vandaag beschikt men alleen voor borstkanker, kanker van de dikke darm en longkanker wordt de patiënt eventueel verwezen voor verder onderzoek en wordt uiteindelijk vaak een biopsie uitgevoerd. Bij een diagnose van prostaatkanker wordt dan een behandeling voorgesteld. Prostaatkankerscreening houdt een groot risico in van overdiagnose: de detectie en behandeling van tumoren die anders nooit voor problemen hadden gezorgd. Prostaatkanker kan dodelijk zijn, maar talloze oudere mannen hebben een "slapende", niet-levensbedreigende prostaatkanker. Overdiagnose maakt van gezonde personen zieke patiënten, met de bijbehorende negatieve effecten van de behandeling. De behandelingen kunnen levensreddend zijn, maar hebben frequent ook ernstige bijwerkingen: erectiestoornissen, urine-incontinentie, maag- en darmklachten... Terwijl het niet vaststaat dat er dankzij screening genoeg levens worden gered om de nadelen en risico's te verantwoorden. Er lopen nu twee grote gerandomiseerde studies naar het nut van PSA-screening, maar de resultaten worden pas verwacht in 2008. Op grond van de nu beschikbare gegevens concludeerde het Kenniscentrum dat massascreening voor prostaatkanker in asymptomatische mannen die niet behoren tot een speciale risicogroep niet te verantwoorden is. Meer over prostaatkankerscreening in TG 30 (maart-april 1999). over gerandomiseerde studies. En al zijn de conclusies uit gerandomiseerd onderzoek betrouwbaarder dan die uit observationele studies, toch zijn er ook hier mogelijke bronnen van vertekening. Zo gebruiken gerandomiseerde studies meestal als belangrijkste uitkomstmaat de sterfte door kanker, de "specifi eke mortaliteit". Maar ook de totale sterfte, ongeacht de oorzaak, is belangrijk. Wanneer bijvoorbeeld oudere mensen, die al een zwakke gezondheid hebben, worden gescreend, dan kan het gebeuren dat er een aantal sterven ten gevolge van de bijkomende onderzoeken na een positieve screeningtest (bv. door een hartaanval). Er sterven dan iets minder mensen door kanker, maar iets meer door andere oorzaken. Ideaal zou een screeningtest moeten uitmonden in een daling van de totale sterfte. Let op met cijfers In de berichtgeving stelt men de zaken vaak als volgt voor: "Dankzij screening vermindert uw kans om aan kanker te sterven met 20%", "Uw kans op overlijden neemt af met een derde"; "Screening vermindert de kans op overlijden door borstkanker met 30%". Maar wat wil dit zeggen? Laten we aannemen dat de optimistische risicoreductie van 30% voor borstkanker correct is. Het gaat hier om een zgn. relatieve risicoreductie. Om te weten wat dit betekent, moeten we het absolute risico om te sterven aan borstkanker kennen. Van 1 000 vrouwen van 60 jaar die niet worden gescreend, zullen er ongeveer 9 binnen de 10 jaar sterven aan borstkanker. Dit is het absolute risico. Anders gezegd: de gemiddelde vrouw van 60 jaar heeft 9 kansen op 1 000 om binnen de 10 jaar te sterven aan borstkanker. Een kans van 0,9%. Als screening die kans met een derde (30%) doet afnemen, dan wordt de kans om te overlijden aan borstkanker 6 op 1 000, in plaats van 9 op 1 000. Dus een absoluut risico van 0,6% i.p.v. 0,9%. Dat is minder indrukwekkend dan wanneer men spreekt van een "risicoreductie van 30%" zonder meer uitleg. Hetzelfde geldt voor andere screenings: de manier waarop men de zaken cijfermatig voorstelt, kan misleidend zijn. Dat ware niet zo erg als screening geen nadelen had, maar die zijn er wel. TEST GEZONDHEID nr. 75 oktober-november 2006 35
Snelgroeiende kankers (6 gevallen) Mogelijke nadelen "Baat het niet, het schaadt ook niet ", denken velen. Het klopt dat screeningtests op zich doorgaans ongevaarlijk zijn. Dat ligt anders voor de gevolgen van de test. Het testresultaat kan zoals gezegd onterecht "positief" zijn: de test is verontrustend, maar de gescreende persoon heeft geen kanker. Dat komt men pas na bijkomende onderzoeken te weten. Ondertussen leeft men wel in angst. Maar belangrijker zijn de risico's verbonden aan de bijkomende onderzoeken. Zo dient er vaak een biopsie te gebeuren. Biopsieën kunnen infecties of bloedingen veroorzaken, met soms ernstige gevolgen. In de darm gebruikt men hierbij een fl exibele buis, die de darmwand kan perforeren. Er is ook het risico van overbehandeling: behandelen van een kanker die nooit voor problemen zou hebben gezorgd. Vooral bij prostaatkanker zijn vele van de opgespoorde kankers ongevaarlijk. De behandeling kan echter nare bijwerkingen hebben, zoals impotentie of incontinentie. Ook voor andere kankers leidt screening tot overdiagnose en overbehandeling: borstkanker, nierkanker, schildklierkanker, longkanker... Voor sommige Traag groeiende kankers (6 gevallen) LENGTH TIME BIAS Screeningtest = begin van de kanker = ogenblik waarop de kanker via symptomen kan worden vastgesteld Screening vindt vooral traag groeiende kankers en mist vaak de meest agressieve, snel groeiende kankers. Dat kan een verkeerd beeld geven van het nut van de screening. In dit voorbeeld vindt men 6 kankers via screening (groene pijlen): 4 traag groeiende en 2 agressieve. En mist men 6 kankers: 2 traag groeiende en 4 agressieve. Tijd screeningtests wegen de voordelen zwaarder door dan de nadelen, voor andere dan weer niet. Correcte informatie Mensen moeten in principe instemmen met een onderzoek of behandeling. Dit veronderstelt wel dat ze geïnformeerd zijn over de mogelijke nadelen en risico's. Deze op informatie gebaseerde toestemming wordt "informed consent" genoemd. Ook wie voor een screening wordt uitgenodigd, moet correct worden voorgelicht. Zo schreven wij al in 1996 (TG 12) dat dokters die aan hun patiënten een screeningtest voor prostaatkanker voorstellen objectieve informatie moeten geven over de voor- én nadelen van de PSA-test. Maar in een recent rapport over screenen op prostaatkanker (2006), hekelt het Belgisch Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (kce.fgov.be) de vaak simplistische slogans die deze screening promoten en het routinematig gebruik van de PSA-test, soms zonder voorafgaande informatieverstrekking. In 2001 (TG 42) zegden we dat als de overheid massascreening voor borstkanker wil promoten, ze de vrouwen juist moet informeren over wat men weet, wat men vermoedt en wat onzeker is. Maar in een rapport van 2005 over screening op borstkanker stelt het Kenniscentrum dat de brochures die bij de uitnodiging voor screening zijn gevoegd schaars zijn met informatie over mogelijke nadelen en dat er nood is aan meer genuanceerde, objectieve informatie. Dat geldt volgens ons ook voor andere screeningtests. Zo valt het op dat de jaarlijks herhaalde oproep om zich voor een gratis huidonderzoek aan te melden bij een dermatoloog alleen de mogelijke voordelen van screening op huidkanker belicht. Hoeveel van de gevonden en behandelde letsels zijn echt gevaarlijke huidkankers en hoeveel zijn onschuldige letsels die niet hoefden behandeld te worden? En in welke mate draagt screening op huidkanker bij tot een daling van de sterfte? Op die vragen is er vandaag geen zeker antwoord. We weten op dit ogenblik niet of het routinematig onderzoeken van de huid levens redt dan wel meer kwaad doet dan goed. Over dergelijke onzekerheden wordt in de berichtgeving over screening op huidkanker echter gezwegen... Wij zijn niet gekant tegen screening als zodanig. Van een aantal tests staat ongeveer vast dat ze nuttig zijn. Van andere tests is het nut onzeker of twijfelachtig. Sommige tests doen wellicht meer kwaad dan goed. Onkritisch enthousiasme voor screening in het algemeen is een gevaarlijk uitgangspunt. Elke screeningtest moet goed worden geëvalueerd, om te bepalen of hij echt nuttig is. En het publiek moet eerlijk worden geïnformeerd. Op basis van dezelfde gegevens kunnen mensen tot een verschillende conclusie komen, De ene kan de risico's en beperkingen van de voorgestelde screening aanvaarden en beslissen eraan deel te nemen, terwijl een ander kan besluiten dat het niet de moeite loont. Hierin spelen subjectieve factoren een rol, de wijze waarop iemand aankijkt tegen ziekte en gezondheid, leven en dood. Maar die individuele keuze moet men kunnen maken op basis van correcte informatie, die de potentiële voordelen van screening niet overdrijft en de nadelen en risico s niet minimaliseert. Wij pleiten voor een evenwichtige informatieverstrekking. M. Vanbellinghen 36 TEST GEZONDHEID nr. 75 oktober-november 2006