Richtlijnen voor onderzoek met vrijwilligers in het AMC en met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die niet eerder bij de mens zijn toegepast bij patiënten in het AMC augustus 2008
Inhoud Inleiding pag. 3 I. Definitie pag. 4 II. Richtlijnen voor onderzoek met vrijwilligers pag. 5 1. Definitie vrijwilliger pag. 5 2. Rechtvaardiging om vrijwilligers in te schakelen pag. 6 3. Werving van vrijwilligers pag. 6 4. Kenmerken van de vrijwilliger pag. 6 5. Terugtrekken uit het onderzoek pag. 7 III. Onderzoek bij patiënten met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die nog niet eerder bij de mens zijn toegepast pag. 8 1. Voorwaarden voor deelname van patiënten aan onderzoek pag. 8 2. Wettelijke en feitelijke wilsonbekwamen pag. 9 3. Overige voorwaarden pag. 10 IV. Aan welke vereisten moeten onderzoek met vrijwilligers en onderzoek bij patiënten met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die nog niet eerder bij de mens zijn toegepast, voldoen om in het AMC uitgevoerd te kunnen worden? pag. 11 1. Meerwaarde onderzoek pag. 11 2. Toetsing door de Raad van Bestuur of een onderzoek in het AMC kan worden uitgevoerd pag. 11 STROOMDIAGRAM ONDERZOEK pag. 13
Richtlijnen voor onderzoek met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die niet eerder bij de mens zijn toegepast, bij vrijwilligers in het AMC en bij patiënten in het AMC Inleiding Onderzoek met vrijwilligers / niet-patiënten is in het AMC slechts toegestaan wanneer aantoonbaar aan een aantal voorwaarden is voldaan. Daarnaast vindt in het AMC onderzoek met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die niet eerder bij de mens zijn toegepast, plaats bij patiënten. Ook op dit type onderzoek zijn regels van toepassing. In de Wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen van 26 februari 1998 wordt geen onderscheid gemaakt tussen onderzoek bij vrijwilligers en onderzoek bij patiënten. Beide groepen zijn onder één regime gebracht. Bij de toepassing van de WMO in het AMC wordt uitgegaan van twee verschillende regimes met aan de ene kant reguliere clinical trials bij patiënten, en onderzoek met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die niet eerder bij de mens zijn toegepast, bij vrijwilligers en bij patiënten aan de andere kant. Wil men in het AMC over kunnen gaan tot uitvoering van de eerste categorie onderzoek, dan is de toestemming van de medische Ethische Commissie nodig. Wil men in het AMC onderzoek van de tweede categorie kunnen uitvoeren, dan moet worden voldaan aan een apart regime, dat in deze richtlijnen is opgenomen. Op grond van deze richtlijnen kan de Raad van Bestuur toestemming verlenen, nadat de Medisch Ethische Commissie het onderzoeksprotocol volgens haar eigen richtlijnen heeft goedgekeurd, om dergelijk niet eerder bij de mens toegepast onderzoek in het AMC te laten plaatsvinden. Hierna worden de begrippen van de categorie onderzoek bij vrijwilligers in het AMC en met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die nog niet eerder bij de mens zijn toegepast bij patiënten in het AMC omschreven en wordt aangegeven onder welke omstandigheden dit soort onderzoek in het AMC is toegestaan, rekening houdend met de wettelijke bepalingen uit eerder genoemde Wet en literatuur ter zake. Zoals gezegd zal ook steeds toetsing van deze onderzoeksprotocollen plaatsvinden door de Medisch Ethische Commissie. augustus 2008 AMC richtlijnen onderzoek met vrijwilligers en fase 1 en 2 onderzoek 3 van 13
I. Definitie Uitgangspunt voor het klinisch onderzoek met een geneesmiddel of geneesmiddelen zijn de definities uit de bijlage van Good Clinical Practice voor het onderzoek met Geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap van maart 2006. In het algemeen worden vier fasen onderscheiden (1 tot en met 4). Het is niet altijd goed mogelijk tussen deze fasen duidelijke scheidslijnen te trekken en over de details en de methodologie lopen de meningen uiteen. Onder klinisch onderzoek met een geneesmiddel of geneesmiddelen wordt verstaan een systematisch onderzoek bij menselijke proefpersonen, d.w.z., patiënten of gezonde vrijwilligers, om de effecten van onderzoeksproducten vast te stellen of te bevestigen en/of eventuele bijwerkingen daarvan te signaleren en/of de absorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van deze stoffen te bestuderen om zich te vergewissen van de werkzaamheid en de veiligheid van de producten. In deze notitie wordt gesproken van 'onderzoek met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die nog niet eerder bij de mens zijn toegepast'. Deze omschrijving omvat het fase-1 geneesmiddelenonderzoek en fase-2 geneesmiddelenonderzoek alleen voor zover dat niet eerder bij de mens is toegepast, en verder onderzoek met hulpmiddelen en ingrepen voor zover niet eerder bij de mens is toegepast. augustus 2008 AMC richtlijnen onderzoek met vrijwilligers en fase 1 en 2 onderzoek 4 van 13
II. Richtlijnen voor onderzoek met vrijwilligers Onderzoek met vrijwilligers / niet-patiënten is in het AMC slechts toegestaan wanneer aantoonbaar aan een aantal voorwaarden is voldaan. De reden hiervoor is dat door gezonde vrijwilligers te betrekken bij wetenschappelijk onderzoek, een medische verantwoordelijkheid ontstaat die in principe niet op een wettelijke taak van het ziekenhuis berust. Daar komt bij dat deze groep als gevolg van deelname aan dergelijk onderzoek in potentie beslag kan leggen op schaarse voorzieningen van het ziekenhuis. In elk geval zal wanneer door de Raad van Bestuur toestemming is verleend om dergelijk onderzoek onder gezonde vrijwilligers uit te voeren, de medische verantwoordelijkheid hiervan komen te liggen - naar analogie van de eindverantwoordelijkheid die het afdelingshoofd draagt voor de patiënten van zijn afdeling -bij het hoofd van een klinische afdeling. Het afdelingshoofd zal zich er dus van dienen te vergewissen dat de medische opvang adequaat is. Het merendeel van het hier bedoelde onderzoek, ook als dit geëntameerd is door AMC onderzoekers, zal gelet op het bovenstaande plaatsvinden in de speciaal hiervoor opgerichte centra elders in het land. De gehanteerde definities / criteria zijn voor een belangrijk deel gebaseerd op de Guidelines for medical experiments in non-patiënt human volunteers van the Association of the British Pharmaceutical Industry (ABP). 3. Definitie vrijwilliger Onder een vrijwilliger wordt in deze nota verstaan een persoon die als individu geen therapeutisch nut aan het voorgestelde onderzoek zal ontlenen, die in staat is om het onderzoek te begrijpen en uit vrije wil een rechtsgeldige (schriftelijke) toestemming kan verlenen om aan het onderzoek mee te werken en aan wie buiten de context van een behandelrelatie medewerking aan onderzoek wordt gevraagd. 1 4. Rechtvaardiging om vrijwilligers in te schakelen a. Onderzoek met vrijwilligers kan noodzakelijk zijn om informatie te verkrijgen over fysiologische mechanismen of over de effecten van 1 Volgens deze definitie kan het voorkomen dat patiënten als vrijwilligers worden gevraagd, bijvoorbeeld voor onderzoek op het gebied van de pathofysiologie. augustus 2008 AMC richtlijnen onderzoek met vrijwilligers en fase 1 en 2 onderzoek 5 van 13
ingrepen of stoffen die bedoeld zijn om te gebruiken voor diagnostische, profylactische of therapeutische doeleinden. De beslissing om een procedure, ingreep of een bepaalde stof met vrijwilligers te testen, wordt niet alleen gerechtvaardigd door het belang van de informatie die op deze manier kan worden verkregen. Voorafgaand wordt een inzichtelijke afweging gemaakt van de risico's en de belasting enerzijds en de op deze manier te verkrijgen informatie anderzijds, die het besluit tot een dergelijk onderzoek rechtvaardigt. b. Het verkrijgen van kennis over fysiologische mechanismen of een nieuw medicijn of de veiligheid van een ingreep bij de mens is belangrijk om clinical trials bij patiënten te kunnen ontwerpen en bij onderzoek met geneesmiddelen bovendien kennis op te doen over de farmacokinetiek en farmacodynamiek. Er dient altijd degelijk preklinisch onderzoek (zoals toxicologisch, farmacologisch en medicijn metabolisme, evenals onderzoek naar de chemische en farmaceutische werking) aan onderzoek met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen te zijn voorafgegaan. c. Onderzoek met vrijwilligers is echter niet verplicht en behoort achterwege te blijven als het een hulpmiddel, ingreep of medicijn betreft waarvan de bekende toxiciteit of het gebrek aan veiligheid (uitsluitend) gecompenseerd kan worden door de mogelijk aanwezige werking bij patiënten. Zulke stoffen of dergelijk onderzoek behoren na de preklinische en farmacologische evaluatie te worden toegepast op hun werking door middel van observatie van de therapeutische activiteit bij patiënten. 5. Werving van vrijwilligers a. Het is AMC-medewerkers (of medewerkers met een aanstelling bij de AMR BV) van de afdeling of onderdeel van de afdeling waar het betreffende onderzoek plaatsvindt, niet toegestaan als vrijwilliger aan het onderzoek van hun afdeling deel te nemen. b. Studenten van het AMC is het evenmin toegestaan deel te nemen aan welk fase-1 onderzoek of invasief onderzoek van het AMC dan ook. c. Medewerkers van het AMC is het niet toegestaan om in diensttijd deel te nemen aan onderzoek. augustus 2008 AMC richtlijnen onderzoek met vrijwilligers en fase 1 en 2 onderzoek 6 van 13
d. Werving van vrijwilligers vindt plaats door middel van een algemene oproep en niet door individuele benadering van potentiële kandidaten; vermelding van de hoogte van de vergoeding blijft in deze fase achterwege. 4. Kenmerken van de vrijwilliger a. Kandidaat-deelnemers moeten in staat zijn een rechtsgeldige toestemming te verlenen, nadat zij mondeling en schriftelijk volledig op de hoogte zijn gesteld van de aard en het doel van het onderzoek (inclusief de risico's, mogelijke ongemakken en pijn) en de reikwijdte daarvan hebben begrepen. Vast moet staan dat er geen feitelijke of juridische relatie bestaat tot degene die het onderzoek verricht of degene die de werving uitvoert. b. Speciale groepen zoals zwangeren, ouderen en voorts kinderen, geestelijke gehandicapten en gevangenen kunnen niet als vrijwilliger deelnemen aan onderzoek. Voor de eerste drie groepen kan een uitzondering worden gemaakt als het gaat om onderzoek naar fysiologische mechanismen of naar de effecten van ingrepen of stoffen die bedoeld zijn om te gebruiken voor diagnostische, profylactische of therapeutische doeleinden, wanneer dat onderzoek uitsluitend bij die groepen kan worden verricht. Een aparte beoordeling hiervan dient alsdan plaats te vinden. c. Een vrijwilliger mag niet aan meer dan één onderzoek tegelijk deelnemen. d. Het AMC legt een registratie aan van vrijwilligers die hebben deelgenomen aan een onderzoek. Het volledige dossier wordt voor een periode van tenminste vijf jaar nadat de studie is beëindigd bewaard. Het privacy reglement van het AMC is op deze registratie van toepassing 5. Terugtrekken uit het onderzoek Een vrijwilliger mag zich te allen tijde uit een onderzoek terugtrekken. Wanneer een vrijwilliger zich terugtrekt om medische redenen, dan wordt de volledige vergoeding toegekend. Trekt een vrijwilliger zich terug om redenen die geen verband houden met het onderzoek, dan wordt een vergoeding naar rato van deelname toegekend. augustus 2008 AMC richtlijnen onderzoek met vrijwilligers en fase 1 en 2 onderzoek 7 van 13
III. Onderzoek bij patiënten met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die nog niet eerder bij de mens zijn toegepast Patiënten, die deelnemen aan onderzoek met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die nog niet eerder bij de mens zijn toegepast, dienen als regel baat te kunnen hebben bij deelname. Deelname aan dergelijk zogenaamd therapeutisch onderzoek dient op volstrekt vrijwillige basis plaats te vinden en te voldoen aan de vereisten die aan deelname aan wetenschappelijk onderzoek worden gesteld. Het kan daarom verstandig zijn in geval de behandelende arts en onderzoeker dezelfde persoon zijn, een noch bij de behandeling noch bij het onderzoek betrokken medicus het verzoek om deelname aan de patiënt voor te laten leggen om iedere schijn van uitoefening van druk te vermijden. Het belang van de patiënt zal altijd behoren te prevaleren. Uiteindelijk is het afdelingshoofd er verantwoordelijk voor dat de juiste belangenafweging plaatsvindt. Wil bovenomschreven onderzoek bij patiënten in het AMC uitgevoerd kunnen worden dan moet voldaan zijn aan de vereisten omschreven in Hoofdstuk IV. Er zijn patiënten, bijvoorbeeld in de oncologie, die, wanneer er voor hen geen curatieve behandelingsmogelijkheden zijn, bereid zijn om uit altruïstische overwegingen deel te nemen aan onderzoek met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die nog niet eerder bij de mens zijn toegepast. Dat is in het AMC niet toegestaan. 1. Voorwaarden voor deelname van patiënten aan onderzoek a. Een patiënt kan alleen deelnemen aan een onderzoek met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die nog niet eerder bij de mens zijn toegepast, als dat onderzoek naar verwachting diagnostisch of therapeutisch mede ter verbetering komt van de ziekte of aandoening waarvoor de patiënt zich onder behandeling heeft gesteld. b. De toestemming dient schriftelijk te worden verleend conform de daartoe geldende regels. c. De patiënt kan zich in elke fase van een onderzoek, zonder dit te hoeven motiveren, terugtrekken. augustus 2008 AMC richtlijnen onderzoek met vrijwilligers en fase 1 en 2 onderzoek 8 van 13
d. Onderzoek dat geen therapeutische of diagnostische waarde kan hebben voor de patiënt is niet toegestaan als er voor de patiënt geen curatieve mogelijkheden meer zijn, ook niet als de patiënt zelf uit altruïstische overwegingen wenst deel te nemen. 2. Wettelijke en feitelijke wilsonbekwamen Wettelijke onbekwamen zijn minderjarigen en verder meerderjarigen die onder curatele of bewind zijn gesteld. Feitelijke wilsonbekwamen zijn meerderjarigen die incompetent zijn hun wil te bepalen. Hun belangen kunnen worden waargenomen door een gemachtigde die voordien door de wilsonbekwame is aangewezen en bij ontbreken daarvan door de echtgenoot of levensgezel. Minderjarigen ouder dan 12 jaar zullen naast de ouder of voogd die het gezag uitoefent, ook zelf schriftelijk toestemming moeten geven om aan onderzoek te kunnen meedoen. a. Bij wilsonbekwamen kan onderzoek met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die nog niet eerder bij de mens zijn toegepast, alleen plaatsvinden als dat onderzoek naar verwachting diagnostisch of therapeutisch mede ter verbetering komt van de ziekte of aandoening waarvoor de patiënt onder behandeling is. b. Bij minderjarigen ouder dan 12 jaar moeten zowel de ouders, of voogd die het gezag over de minderjarige uitoefent, als de minderjarige zelf schriftelijk toestemming geven voor deelname aan een onderzoek met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die nog niet eerder bij de mens zijn toegepast. Voor minderjarigen jonger dan 12 jaar volstaat de schriftelijke toestemming van de ouders of voogd die het gezag uitoefent. c. Bij meerderjarige wilsonbekwamen is de schriftelijke toestemming vereist van de wettelijk vertegenwoordiger van de betrokkene of, indien deze ontbreekt, van de persoon die daartoe door de betrokkene schriftelijk is gemachtigd, of bij het ontbreken van zodanig persoon, van de echtgenoot, geregistreerde partner of andere levensgezel van de betrokkene of, indien deze ontbreekt, de ouders van de betrokkene of, indien ook dezen ontbreken, de redelijkerwijs bereikbare meerderjarige kinderen dan wel, indien dezen eveneens ontbreken, de redelijkerwijs bereikbare augustus 2008 AMC richtlijnen onderzoek met vrijwilligers en fase 1 en 2 onderzoek 9 van 13
meerderjarige broers en zussen van de betrokkene. 3. Overige voorwaarden De toetsing vindt plaats aan de hand van de verklaringen van respectievelijk klinisch afdelingshoofd, AMR BV en Medisch Ethische Commissie van het AMC zoals omschreven onder hoofdstuk IV. augustus 2008 AMC richtlijnen onderzoek met vrijwilligers en fase 1 en 2 onderzoek 10 van 13
IV. Aan welke vereisten moeten onderzoek met vrijwilligers en onderzoek bij patiënten met geneesmiddelen, hulpmiddelen of ingrepen die nog niet eerder bij de mens zijn toegepast, voldoen om in het AMC uitgevoerd te kunnen worden? 1. Meerwaarde onderzoek a. Het onderzoek behoort bovendien tot de speerpunten van het AMC. Ook de vervolgonderzoeken worden in het AMC uitgevoerd; als zodanig vormt het totaal van het onderzoek een belangrijke bijdrage aan het onderzoek van de afdeling. b. Indien het onderzoek niet in het AMC zou plaatsvinden, zou dit betekenen dat de voortgang van de onderzoekslijn zou worden gefrustreerd, omdat er voor de onderzoekslijn een duidelijke wetenschappelijke meerwaarde is verbonden aan het uitvoeren in het AMC van deze fase van het onderzoek én de daarop volgende fasen van het betreffende onderzoek. 2. Toetsing door de Raad van Bestuur of een onderzoek in het AMC kan worden uitgevoerd Onderzoek als bedoeld in deze notitie moet ter toetsing worden voorgelegd aan de Raad van Bestuur. Het wetenschappelijk belang van het onderzoek wordt bij de beoordeling uiteraard meegewogen. Het voorleggen van een onderzoek aan de Raad van Bestuur geschiedt door het afdelingshoofd. De navolgende stappen worden doorlopen respectievelijk de navolgende verklaringen overlegd aan de Raad van Bestuur voordat de Raad van Bestuur besluit of onderzoek in het AMC kan plaatsvinden a. Het onderzoek past in de speerpunten van het AMC. b. Bij onderzoek met vrijwilligers: een verklaring van een klinisch afdelingshoofd waaruit blijkt dat de medische verantwoordelijkheid en opvang van vrijwilligers 24 uur per dag adequaat zijn georganiseerd en dat augustus 2008 AMC richtlijnen onderzoek met vrijwilligers en fase 1 en 2 onderzoek 11 van 13
de hiervoor benodigde faciliteiten op peil zijn. c. Een verklaring van de AMR BV waaruit blijkt dat alle kosten van het onderzoek adequaat worden gefinancierd, inclusief de kosten voor de vergoeding van de vrijwilligers, de aansprakelijkheidsverzekering (voor de vrijwilligers) en de medische begeleiding van de vrijwilligers. d. Een besluit van de medisch-ethische commissie waaruit blijkt dat het onderzoeksprotocol, inclusief het informed consent formulier en de wervingsprocedure, is goedgekeurd. augustus 2008 AMC richtlijnen onderzoek met vrijwilligers en fase 1 en 2 onderzoek 12 van 13
STROOMDIAGRAM ONDERZOEK Onderzoek niet eerder bij de mens toegepast Proefpersoon is vrijwilliger Vrijwilliger is wilsbekwaam, er bestaat geen (behandel) relatie Persoon uitleggen dat hij niet voor deelname in aanmerking komt Procedure voor patiënten treedt in werking Wettelijke vertegenwoordiger geeft schriftelijk toestemming Bij kinderen > 12 jaar ook het kind Patiënt is wilsbekwaam Onderzoek heeft potentieel diagnostische of therapeutische waarde voor de patiënt Onderzoek kan niet plaats - vinden Onafhankelijk arts heeft voor- en nadelen besproken en afdelingshoofd is er zeker van dat er geen aanmerkelijk ongemak is voor patiënt Past onderzoek in speerpunten AMC Onderzoek wordt niet in het AMC uitgevoerd. Verklaring AMR B.V.: alle financiële aspecten gedekt MEC akkoord met protocol en wervingsprocedure Onderzoeksopzet wordt op de betreffende punten gewijzigd. Verklaring klinisch afdelingshoofd m.b.t. medische verantwoordelijkheid en legt deze voor aan RvB RvB beslist Afdelingshoofd biedt protocol voor besluitvorming aan RvB aan augustus 2008 AMC richtlijnen onderzoek met vrijwilligers en fase 1 en 2 onderzoek 13 van 13