De detectie van het eerste recidief bij melanoom patiënten; de zin van follow-up controles

Chapter 3 De detectie van het eerste recidief bij melanoom patiënten; de zin van follow-up controles Anne Brecht Francken John F. Thompson Esther Bastiaannet Harald J. Hoekstra Accepted Ned Tijdschr Geneeskd mei 2007 Proefschrift.indb 77 7-11-2007 15:57:32

Chapter 3 ABSTRACT Introduction Frequent follow-up for melanoma patients is accepted as necessary all over the world. However, in the current literature there is little evidence that it actually benefits patients. In this study, the detection of the first recurrence of melanoma (FRM) is reported and compared to a previous Australian study. The aim was to evaluate benefit of follow-up consultation. Methods Patients with a FRM of a primary melanoma (PM) AJCC Stage I-III were interviewed, to determine how many of them had detected the recurrence themselves. Differences with a previous Australian study were evaluated. Results Seventy patients with a FRM were studied. 53/70 (76%) of the FRMs were patientdetected. 10% of the patients had a sign or symptom, but did not detect the FRM. 11% of the FRM s were detected as a consequence of self-examination. No statistical differences could be found in the person who detected the FRM between both Dutch and Australian populations. Conclusion Three quarters of the FRMs were detected by the patients themselves of which only 11% due to self-examination. It is not likely that frequent follow-up visits are contributing to detection of recurrences. No differences with the Australian population could be demonstrated. 78

Recidief detectie bij melanoom patiënten SAMENSTELLING Doel Wereldwijd worden patiënten na primaire diagnose en behandeling van een melanoom met regelmaat gecontroleerd. Echter, in de huidige literatuur bestaat geen bewijs voor een voordeel van frequente follow-up voor de patiënt. Patiëntgedetecteerde recidieven werden in kaart gebracht en tevens werden gegevens vergeleken met een Australische populatie ter evaluatie van demografische verschillen. Hiermee kan het nut van follow-up controles voor detectie van recidieven worden geëvalueerd. Opzet Retrospectieve studie Methoden Patiënten uit het Universitair Medisch Centrum Groningen met een eerste recidief melanoom (ERM) van een eerder behandeld primair melanoom (PM) American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadium I-III werden geïnterviewd om te bepalen hoeveel patiënten het ERM zelf detecteerden. Verschillen met een Australische populatie werden geanalyseerd. Resultaten Zeventig patiënten met een ERM werden geselecteerd. Van de ERMs werden 53/70 (76%) door de patiënt zelf gedetecteerd. 10% Van de patiënten was symptomatisch, maar detecteerde niet het eigen ERM. 11% werd gedetecteerd door zelfonderzoek. Er was geen verschil tussen de Australische en de Nederlandse populatie, in de persoon die het recidief detecteerde. Conclusie Driekwart van de ERMs werd door de patiënt zelf gedetecteerd, waarvan slechts 11% door zelfonderzoek. Het is onwaarschijnlijk dat het handhaven van frequente follow-up controles bijdraagt aan recidief detectie. Bevindingen verschillen niet met de Australische resultaten. 79

Chapter 3 INLEIDING Follow-up van melanoom patiënten dient meerdere doelen; ten eerste de detectie van locoregionale en/of afstandsmetastasen en nieuwe primaire melanomen. Daarnaast spelen het gerust stellen van de patiënt en follow-up van therapie voor wetenschapsdoeleinden een rol. De laatste jaren echter, is de follow-up van melanoom patiënten controversieel. 1,2 De waarde van de frequente follow-up wordt in twijfel getrokken. Het vermeende vermogen van patiënten tot zelfdetectie en de slechte prognose van de gemetastaseerde ziekte versterken de opinie dat follow-up weinig toegevoegde waarde heeft voor de detectie van recidieven. Gezien de toename in incidentie van het melanoom, voornamelijk stadium I en II, stijgen de kosten van patiënten met een melanoom door de frequente controles. 3,4 De verwachting is dat de incidentie van het melanoom alleen nog maar verder zal toenemen, en dus ook het aantal controles. 5 Noch in de nationale, noch in de internationale literatuur zijn tot heden evidencebased richtlijnen verschenen. 1 De huidige consensus in Nederland is gebaseerd op retrospectieve cohort studies met een laag niveau van evidence. Reductie van follow-up controles zou uitkomst bieden aan verscheidene tekorten in de gezondheidszorg. Hoewel deze reductie gerechtvaardigd lijkt, ontbreekt gedegen bewijsvoering. Verondersteld wordt dat recidieven voornamelijk door de patiënt zelf worden ontdekt. 1 Echter, eerder onderzoek is grotendeels uitgevoerd in retrospectieve setting, gebruik makend van de medische verslaglegging. Recent werd door ons een studie uitgevoerd, vanuit de Sydney Melanoma Unit (SMU) in Australië, waarin een Australische populatie werd beschreven van 204 patiënten op het moment van recidief diagnose. 6 Hieruit bleek dat 75% van de recidieven van het melanoom door de patiënt zelf ontdekt werden en dat dit geen verschil in overleving opleverde in vergelijking met de dokter-gedetecteerde recidieven. Met deze nauwkeurig gemeten bevinding veronderstellen de auteurs dat reductie van follow-up verantwoord is, mits patiënten optimaal geïnstrueerd worden voor zelfonderzoek gericht op het detecteren van metastasen en tweede primaire melanomen. De studie hier gepresenteerd is een vervolg op onze Australische studie. De vraagstelling was tweeledig 1) Hoeveel patiënten in de Nederlandse populatie detecteren hun recidief zelf, 2) Zijn er verschillen met betrekking tot de detectie van recidieven met de Australische studie. Een antwoord op de eerste vraag zou de hypothese kunnen ondersteunen dat de huidige follow-up controles niet zinvol zijn voor de detectie van recidieven. Een antwoord op de tweede vraag zou inzicht geven in geografische verschillen in de bekwaamheid van zelfdetectie. 80

Recidief detectie bij melanoom patiënten METHODEN Van januari 2004 tot maart 2006 werden patiënten geselecteerd die zich presenteerden bij de Afdeling Chirurgische Oncologie van het Universitair Medisch Centrum te Groningen (UMCG) met een recidief van een eerder, in opzet, curatief behandeld cutaan stadium I-III melanoom volgens het American Committee on Cancer (AJCC) Staging System. 7 Patiënten werden minimaal vervolgd volgens de later ingevoerde landelijke CBO richtlijn (<1mm Breslow dikte eenmalig postoperatief, dikkere melanomen 1 e jaar iedere drie maanden, 2 e jaar iedere vier maanden, 3 e - 5 e jaar iedere 6 maanden, alleen follow-up in 5 e -10 e jaar iedere 12 maanden indien de Breslow dikte > 2mm was). 8 Patiënten die al een tweede primair melanoom hadden ontwikkeld op het moment van selectie, werden geëxcludeerd. Direct na detectie van het recidief van het melanoom werden patiënten schriftelijk gevraagd deel te nemen aan het onderzoek. Vervolgens werden zij telefonisch geïnterviewd met betrekking tot de detectie van het recidief en de primaire laesie. Er werden een aantal specifieke vragen gesteld: 1) hoe het eerste recidief werd ontdekt (door (zelf-)onderzoek, bij toeval, door een klacht), 2) wie daarbij betrokken waren, 3) wat, indien aanwezig, het precieze symptoom was 4) wanneer de laatste follow-up controle was voordat het eerste recidief ontdekt werd, 5) of zij na de behandeling van het primaire melanoom geïnstrueerd waren met betrekking tot zelfonderzoek en 6) wat de patiënt (achteraf) de ideale follow-up zou hebben gevonden. Verscheidene klinische en pathologische kenmerken, op basis van de laatste AJCC Staging System, werden verworven uit de medische verslaglegging. Patiënten die in de terminale fase van de ziekte waren ten tijde van de diagnose van het eerste recidief, of zij die >85 of < 18 jaar waren, werden niet geïnterviewd. Echter, datacollectie werd verricht uit de medische verslaglegging, uitsluitend wanneer zeer nauwkeurige beschrijving bestond van de persoon die het eerste recidief detecteerde, werden deze patiënten geïncludeerd. De persoon die het primaire melanoom en het eerste recidief detecteerde werd respectievelijk ingedeeld als 1.patiënt en partner, 2. dokter, 3.ander. Een patiënt gedetecteerd primair melanoom of recidief was gedefinieerd als een laesie die gepaard ging met een bevinding van de patiënt (symptoom) die tot medische consultatie had geleid. Er werd onderscheid gemaakt tussen een klacht (bijvoorbeeld pijn, duizeligheid of jeuk) en een klinische bevinding (een palpabele zwelling). Van zowel het primaire melanoom als het recidief werd geregistreerd of het direct zichtbaar was voor de patiënt (gehele ventrale zijde van het lichaam inclusief kuiten/enkels en dorsale zijde van de onderarmen). Een power berekening was gebaseerd op een aantoonbaar verschil van 20% van het primaire eindpunt; de persoon die het recidief detecteerde, (75% patiënt-gedetecteerde recidieven in de Australische populatie en 55% patiënt- 81

Chapter 3 gedetecteerde recidieven in de Nederlandse populatie). Met een inclusie van 70 patiënten werd een power van meer dan 80% verkregen bij een α van 0.05. Verschillen in het primaire eindpunt tussen de twee populaties werden aangetoond met behulp van een chi-kwadraat toets. Vervolgens werden overige verschillen tussen de twee populaties aangetoond middels een t-toets (bij continue variabelen met een normale verdeling), de Mann Whitney U-test (voor continue variabelen die niet normaal verdeeld waren) en de categorische variabelen werden vergeleken met een chi-kwadraat of Fischer s Exact toets. De gevonden verschillen werden significant beschouwd indien de p-waarde <0,05. RESULTATEN In totaal werden 84 patiënten geselecteerd. Veertien patiënten werden geëxcludeerd. Acht patiënten hadden multipele primaire melanomen naast het ontwikkelde recidief. zes patiënten moesten worden geëxcludeerd omdat zij niet geïnterviewd konden worden, maar ook de medische verslaglegging onvoldoende betrouwbaar was ten aanzien van de benodigde informatie: één patiënt voldeed niet aan de leeftijdscriteria, 5 patiënten hadden reeds multipele recidieven/ gedissimineerde ziekte. 70 patiënten werden geïncludeerd, 35 mannen en 35 vrouwen. Drieënzestig van hen konden worden geïnterviewd en van de overige 7 patiënten, die niet voor een interview in aanmerking kwamen, bestond nauwkeurige medische verslaglegging ten aanzien van de detectie van het eerste recidief. De klinische en pathologische gegevens betreffende de patiëntenpopulatie staan beschreven in Tabel 1. Zesentachtig procent van de primaire melanomen van de UMCG populatie werden gedetecteerd door de patiënt of partner. (Tabel 2) Het laatste follow-up interval (interval tussen de laatste follow-up controle en de diagnose van het eerste recidief) was 4 (mediaan, range 0,4-177) maanden. Zevenenvijftig (84%) patiënten had een controle in de laatste 12 maanden vóór de detectie van het recidief. Drieënvijftig (76%) van de eerste recidieven werd gedetecteerd door de patiënt en geen door zijn of haar partner, de overige 17 (24%) door een dokter tijdens de follow-up controle (Tabel 3). In Tabel 4 zijn specifieke gegevens met betrekking tot de detectie van het recidief weergegeven. Van de recidieven was 87% direct zichtbaar voor de patiënt. Zesentachtig procent presenteerde zich met een klinische bevinding zoals pijn, een palpabele massa, pulmonale klachten en/of neurologische uitvalsverschijnselen. Slechts 21% van de patiënten had een klacht in de vorm van pijn. Echter, zoals te zien is in Tabel 4 (manier van detectie), werd slechts 22 (31%) van de eerste recidieven door de patiënt gedetecteerd als gevolg van een symptoom, dan wel zelfonderzoek. Eenendertig (44%) van de afwijkingen werden door de patiënt zelf 82

Recidief detectie bij melanoom patiënten Tabel 1. Klinische en pathologische factoren van 70 melanoom patiënten van het UMCG en vergelijking hiervan met 211 melanoom patiënten uit de Sydney Melanoma Unit (SMU) UMCG SMU p Breslow tumor dikte (mm) mediaan en range 2,5 (0,2-13,0) 2,0 (0,3-10,0) 0,121* Leeftijd ten tijde van recidief diagnose (gemiddelde en standaard deviatie) 55 (SD +/-16) 62 (SD +/-16) 0,004** n % n % p*** Geslacht 0,066 man 35 50 129 61 vrouw 35 50 75 36 Anatomische locatie <0,001 hoofd/hals 6 9 42 20 romp 26 37 86 41 bovenste extremiteiten 10 14 25 12 onderste extremiteiten 28 40 58 27 Breslow tumor dikte (mm) 0,114 1.0 6 9 42 20 1.01-2.0 17 24 57 27 2.01-4.0 27 39 63 30 >4.0 13 19 37 18 missende waarden 7 10 12 6 Tumor ulceratie 0,403 afwezig 23 33 95 45 aanwezig 23 33 70 33 missende waarden 24 34 39 18 Tumor Clark s level 0,001 II 1 1 15 7 III 15 21 53 25 IV 35 50 97 46 V 8 11 29 14 missende waarden 11 16 17 8 Klinisch stadium bij primaire diagnose 0,750 I 19 27 61 29 II 37 53 99 47 III 10 14 35 17 missende waarden 4 6 9 4 UMCG: universitair medisch centrum Groningen SMU: Sydney melanoma unit * Mann Whitney U test ** Independend sample t-test ***Chi-square test ontdekt door een toevallige klinische bevinding, zoals een palpabele zwelling en dus niet per definitie door een klacht zoals pijn. Achtentwintig (45%) van de patiënten gaf aan dat zij ten tijde van de diagnose en behandeling van het primaire melanoom uitleg hadden gekregen over zelfonderzoek van huid en lymfeklieren. Ruim de helft van de patiënten (59%) 83

Chapter 3 Tabel 2. Verschil in patient-gedetecteerde primaire melanomen in 65 patiënten uit het UMCG en 168 patiënten uit de Sydney Melanoma Unit (SMU) UMCG SMU n % n % p* patient/partner 56 86 120 71 <0,001* dokter (huisarts of specialist) 3 5 30 18 ander 6 9 18 11 UMCG: universitair medisch centrum Groningen SMU: Sydney melanoma unit * Chi square test (twee-zijdig) Tabel 3. Verschil in patient-gedetecteerde eerste recidief melanoom in 70 patiënten uit het UMCG en 204 patiënten uit de Sydney Melanoma Unit (SMU) UMCG SMU n % n % p* patient/partner 53 76 154 75 1 dokter (huisarts of specialist) 17 24 50 25 UMCG: universitair medisch centrum Groningen SMU: Sydney melanoma unit * Chi square test (twee-zijdig) gaf aan drie maandelijkse controles te prefereren, en zelfs 14% van de patiënten maandelijkse controles in de eerste jaren na de diagnose van het primaire melanoom. Twee patiënten gaven daarnaast aan jaarlijks een totale lichaamsscan te willen ondergaan, ter uitsluiting van een recidief. Vergelijking van de Nederlandse populatie en de populatie van de SMU in Australië met betrekking tot factoren van het primaire melanoom wordt weergegeven in Tabel 1 en 2. Vergelijking van de Nederlandse populatie en de populatie van de SMU met betrekking tot factoren van het eerste recidief wordt weergegeven in Tabel 3 en 4. Het mediane tijdsinterval tussen de diagnose van het primaire melanoom en de diagnose van het eerste recidief was 3,2 (0,2-19,4) jaar. Uitgesplitst voor patiënt/ partner en dokter was dit respectievelijk 3.6 (0.2-19.4) jaar en 1.7 (0.4-7.1) jaar. Het interview met betrekking tot de detectie van het eerste recidief vond 3.5 (mediaan, range 1.0-15.3) maanden na de diagnose van het recidief plaats. BESCHOUWING De huidige studie is een toevoeging aan de eerder vermelde Australische studie om de persoon die het recidief detecteert ook voor de Nederlandse populatie in kaart te brengen. 6 In deze studie werd aangetoond dat Nederlanders, vergelijkbaar met 84

Recidief detectie bij melanoom patiënten Tabel 4. Klinische gegevens eerste recidief van 70 melanoom patiënten en vergelijking hiervan met 204 melanoom patiënten uit de Sydney Melanoma Unit (SMU) Recidief kenmerken UMCG SMU n % n % p* Type recidief 0,010 lokaal 5 7 28 14 in transit 14 20 35 17 regionale lymfklier metastase 45 64 95 47 afstandsmetastase 6 9 46 23 Detectie kenmerken Klinische bevinding (palpabele massa) 0,070 palpabel 51 73 167 82 niet palpabel 19 27 37 18 Direct zichtbaar voor de patiënt 0,030 ja 61 87 151 74 nee 9 13 53 26 Klacht 0,013 geen 50 71 164 80 pijn of ongemak 15 21 20 10 andere klachten (hoesten, neurologische uitval) 5 7 20 10 Symptoom (klacht of klinische bevinding) 0,070 niet aanwezig 10 14 51 25 aanwezig 60 86 153 75 Patiënt gerapporteerde educatie 0,135 geen educatie 34 49 67 33 wel educatie 28 40 93 46 missende waarden 8 11 44 22 Manier van detectie 0,070 patient/partner toevallig 31 44 55 26 zelfonderzoek, onderzoek door bekende 8 11 39 18 klacht 14 20 61 29 specialist bij follow-up lichamelijk onderzoek tijdens follow-up 14 20 35 17 echografie 0 0 6 3 thoraxfoto 2 3 8 4 CT onderzoek 1 1 5 2 ander onderzoek 0 0 2 1 UMCG: universitair medisch centrum Groningen SMU: Sydney melanoma unit *Chi square test (twee-zijdig) 85

Chapter 3 de Australiërs, in staat zijn hun eerste recidief te detecteren. Dit is een opmerkelijke bevinding, gezien de Australiërs wellicht beter voorgelicht zijn met zeer uitgebreide Public Health Campagnes op het gebied van huidkanker. In de huidige studie werden 76% patiënt-gedetecteerde recidieven beschreven. Dit komt overeen met eerdere studies, 9,10 echter, andere studies vermelden lagere percentages. 11-13 Gezien het feit dat er 14% symptoomvrije patiënten waren, zou dit kunnen betekenen dat zo n 10% van de patiënten, ondanks het hebben van een symptoom, het recidief niet zelf ontdekte. Deze bevinding pleit voor het verbeteren van patiënten voorlichting in theorie en praktijk van zelfonderzoek. Zeker gezien het feit dat 84% van de patiënten frequente follow-up controles hadden (meer dan één keer per twaalf maanden) op het moment van recidief detectie, en slechts 40% van de patiënten aangaf voorlichting voor zelfonderzoek te hebben ontvangen. Tegelijkertijd gaf meer dan de helft van de patiënten in deze studie aan dat zij graag regelmatig (> eens per drie maanden) gecontroleerd zou willen worden. In het verleden werd een studie in dit tijdschrift gepubliceerd, waarin werd beschreven dat dokters de richtlijnen voor de follow-up van het melanoom slecht opvolgen en dat teveel diagnostiek werd gedaan ter geruststelling van de patiënt. 14 In totaal 8 patiënten met een tweede primair melanoom werden geëxcludeerd uit deze studie, omdat wij zo zuiver mogelijk de detectie van ERM s wilde vastleggen en andere nieuwe laesies tot bias zouden leiden. Zes patiënten moesten geëxcludeerd worden in verband met onvoldoende gegevens, wat het totaal geëxcludeerd aantal op 14 patiënten bracht (16%). Deze exclusie heeft de uitkomsten van deze studie mogelijk beïnvloed, aangezien met name van de patiënten die reeds gedissimineerde ziekte hadden (7%) de persoon die het recidief detecteerde zeer relevant was. Er werd geen statistisch verschil gevonden tussen de persoon die het recidief detecteerde in beide populaties, ondanks het feit dat de Nederlandse populatie relatief meer regionale lymfklier ERM presentaties, ten opzichte van lokale en afstand ERM s in de Australische populatie. Opvallend is dat op het gebied van recidief detectie wel degelijk significante verschillen werden gevonden ten opzichte van de Australische populatie. Deze verschillen waren met name terug te voeren naar minder symptomatische patiënten in de Nederlandse populatie. In deze studie werd gevonden dat driekwart van de eerste recidieven door de patiënt zelf gedetecteerd werden, ondanks frequente follow-up. Deze uitkomst is een belangrijk element in de ontwikkeling van evidence-based richtlijnen voor de follow-up van melanoom patiënten. Wij concluderen dan ook uit de gegevens in deze studie, dat follow-up voor de detectie van recidieven niet zinvol is. Echter, detectie van recidieven door patiënten blijft zinvol, omdat een lymfklierdissectie of in geval van afstandmetastase metastasectomie de enige aangetoonde overlevingsverlenging geeft tot nu toe. 15,16 Behandeling is in de meeste gevallen 86

Recidief detectie bij melanoom patiënten slechts mogelijk wanneer er sprake is van een geïsoleerde metastase, die dus tijdig door de patiënt moet worden ontdekt. Het gaat hier om een retrospectief onderzoek, en resultaten uit een gerandomiseerd onderzoek zouden uiteraard nog meer betrouwbare resultaten geven. Echter, gezien de lage kans op events (mortaliteit en morbiditeit) zou een gerandomiseerde studie om inclusie van duizenden patiënten vragen. Dit is in Nederland niet eenvoudig te realiseren. Er zal meer onderzoek moeten worden verricht naar elementen die meer patiëntgeoriënteerd zijn, zoals bijvoorbeeld de invloed van follow-up op de kwaliteit van leven van de patiënt. Een dergelijke studie is recent geïnitieerd vanuit het UMCG en het IKN-Noord Nederland in een prospectieve gerandomiseerde setting, de MELFO studie genaamd. De studie heeft het doel, op basis van goede patiënt voorlichting het aantal melanoom controles te verminderen. De resultaten van deze studie zullen echter nog zeker 5 jaar op zich laten wachten. 87

Chapter 3 References 1. Francken AB, Bastiaannet E, Hoekstra HJ. Follow-up in patients with localised primary cutaneous melanoma. Lancet Oncol 2005; 6:608-621. 2. Nieweg OE, Kroon BB. The conundrum of follow-up: should it be abandoned? Surg Oncol Clin N Am 2006; 15:319-330. 3. De Vries E, Bray FI, Coebergh JW et al. Changing epidemiology of malignant cutaneous melanoma in Europe 1953-1997: rising trends in incidence and mortality but recent stabilizations in western Europe and decreases in Scandinavia. Int J Cancer 2003; 107:119-126. 4. De Vries E, Schouten LJ, Visser O et al. Rising trends in the incidence of and mortality from cutaneous melanoma in the Netherlands: a Northwest to Southeast gradient? Eur J Cancer 2003; 39:1439-1446. 5. Vries E.de, Coebergh JW, van der RH. Trends, oorzaken, gevolgen en aanpak van de huidkankerepidemie in Nederlands en Europa. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150:1108-1115. 6. Francken AB, Shaw HM, Hoekstra HJ et al. Detection of first relapse in cutaneous melanoma patients: implications for the formulation of evidence-based follow-up guidelines. accepted Ann Surg Oncol 2006. 7. Kim CJ, Reintgen DS, Balch CM. The new melanoma staging system. Cancer Control 2002; 9:9-15. 8. Richtlijn. Melanoom van de huid. Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC). 2005. Ref Type: Internet Communication 9. Weiss M, Loprinzi CL, Creagan ET et al. Utility of follow-up tests for detecting recurrent disease in patients with malignant melanomas. JAMA 1995; 274:1703-1705. 10. Regan MW, Reid CD, Griffiths RW et al. Malignant melanoma, evaluation of clinical follow up by questionnaire survey. Br J Plast Surg 1985; 38:11-14. 11. Baughan CA, Hall VL, Leppard BJ et al. Follow-up in stage I cutaneous malignant melanoma: an audit. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 1993; 5:174-180. 12. Poo-Hwu WJ, Ariyan S, Lamb L et al. Follow-up recommendations for patients with American Joint Committee on Cancer Stages I-III malignant melanoma. Cancer 1999; 86:2252-2258. 13. Kersey PA, Iscoe NA, Gapski JA et al. The value of staging and serial follow-up investigations in patients with completely resected, primary, cutaneous malignant melanoma. Br J Surg 1985; 72:614-617. 14. Mijnhout GS, Teule GJ, Hoekstra OS et al. Follow-up na melanoomverwijdering uitgebreider dan aanbevolen in de consensus, ter geruststelling van de patient. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143:997-1001. 15. Ollila DW. Complete metastasectomy in patients with stage IV metastatic melanoma. Lancet Oncol 2006; 7:919-924. 16. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006; 355:1307-1317. 88