Waarom is volume controle zo moeilijk?

klinische vernieuwing Waarom is volume controle zo moeilijk? Prof. dr. E. Dorhout Mees Het in stand houden van een normaal volume van de lichaamsvloeistoffen is een van de belangrijkste nierfuncties. Dit zou dus ook een essentieel doel van nierfunctie vervangende behandeling moeten zijn. Toch wordt aan dit evidente feit in de praktijk onvoldoende aandacht besteed. Sterker nog, controle van het volume en van de daar nauw mee samenhangende bloeddruk, wordt niet genoemd in de richtlijnen voor adequate dialyse. Professor Dorhout Mees hoopt met dit artikel de achtergronden van deze merkwaardige ontwikkeling duidelijk te maken. Gewicht = volume toename Het tussen twee dialysebehandelingen geretineerde vocht, dat zich uit in toename van het lichaamsgewicht (Inter Dialytic Weight Gain, IDWG), moet tijdens dialyse door ultrafiltratie (UF) worden verwijderd. Hierbij wordt vocht aan het bloed onttrokken, dat vervolgens vanuit het interstitium moet worden aangevuld (refill). Dat kost tijd, zodat er een tijdelijke daling van het bloedvolume optreedt. Dat hierdoor circulatie problemen ontstaan, is een dagelijkse ervaring van iedere dialysearts. Vaak lukt het daarom niet, het beoogde droog gewicht (DG) te bereiken, omdat de UF wegens hypotensie voortijdig moet worden beëindigd. Bij een grote overmaat aan extracellulair vocht vindt refill weliswaar sneller plaats, maar naarmate de overmaat aan vocht vermindert, staat het interstitium dat moeilijker af omdat de compliance afneemt (1). Verwijdering van de laatste liters ECV veroorzaakt de sterkste daling van het BV. Maar ook als het DG na elke sessie wel bereikt wordt, ligt het gemiddelde gewicht gedurende de week daarboven. De betekenis van dit harmonica effect is niet goed onderzocht. Ik behoef hier niet te betogen, dat overmaat aan volume schadelijk is. Toch is het, wegens de veelheid van andere factoren en de heterogeniteit van de dialysepopulatie, pas onlangs gelukt een relatie tussen IDGW en mortaliteit te bevestigen (2). Water en zout Het met het dieet opgenomen zout (NaCl) stimuleert het dorstgevoel en is de enige oorzaak van volume-expansie, ook bij dialysepatiënten. Toch wordt dit niet door ieder ingezien. Dat blijkt althans uit het veel gehoorde advies van strenge vochtbeperking aan dialyse patiënten. In theorie kunnen onze patiënten te veel drinken als de dorstdrempel pathologisch verlaagd zou zijn of als zonder dorst sociaal wordt gedronken. Dan ontstaat hyponatraemie, maar tevens komt meer dan de helft van de overmaat aan water in de cellen terecht. De frequentie daarvan hangt mede af van de behandelingsstrategie. In een Amerikaans onderzoek (3) was het serum Na bij 32% van de patiënten gemiddeld 133.6 meq/l verlaagd, in een Turkse groep was het bij 24% gemiddeld 135.4 meq/l verlaagd. Beiden vonden een omgekeerde relatie tussen IDWG en serum Na. Prof. dr. Evert Dorhout Mees NTvN jaargang 1 nr 4 december 2011 9

Mogelijke strategieën. Er zijn drie methoden om overmaat aan volume te voorkomen: Strenge zoutbeperking in het dieet is de meest effectieve en logische maatregel. Maar om de patiënt (en zijn gezin) van de noodzaak daarvan te overtuigen, is tijd nodig een toenemend schaars artikel. Ultrafi ltratie (UF) wordt tijdens de dialyse algemeen toegepast, maar het lukt het vaak niet om zo n groot volume in korte tijd te onttrekken. Geïsoleerde UF zonder dialyse wordt beter verdragen, maar dit past niet in een routineschema. Wegens de bovengenoemde variatie in refill snelheid is het logisch om de UFsnelheid tijdens de dialyse te variëren: in het begin snel, later langzamer. Door die te laten sturen door de (via haemoglobine gemeten) relatieve veranderingen van het bloedvolume (bloodvolume tracking: BVT) werden opmerkelijke resultaten bereikt (4). Na twaalf weken behandeling was de bloeddruk van 166/81 tot 144/73 mmhg gedaald, terwijl in een gerandomiseerde controle groep geen verandering optrad. Uitbreiding van het aantal dialyse uren per week (langduriger of meer frequente sessies) vergemakkelijkt het bereiken van het DW, omdat meer tijd voor volume onttrekken beschikbaar is. Met elk van deze methoden zijn uitstekende resultaten bereikt. Charra s team in Lyon paste alle drie tegelijk toe. Zij schreef strenge zoutbeperking in het dieet voor, ging niet mee met de algemene trend om dialysetijden te verkorten en bleef zo veel mogelijk UF toepassen op geleide van de bloeddruk. Reeds in 1992 rapporteerden zij (5) een 5-jaars overleving van hun patiënten >65 jaar van 67% (tegenover 22 % in de USA). Na 20 jaar dialyse was nog 38% in leven. Op deze wijze werd zonder medicamenten bij 98 % van de patiënten een normale bloeddruk bereikt. Zij beschreven ook, dat daar vaak geruime tijd (enkele weken of langer) voor nodig is. Dit zogenaamde lagfenomeen (6) is een van de redenen, dat elders in de wereld een groot deel van de dialysepatiënten, ondanks gebruik van veel antihypertensie middelen, toch hoge bloeddruk houdt. Het is immers veel gemakkelijker om een medicament voor te schrijven, dan het tijdrovende probing for dry weight (7) dat daartoe nodig is. De Izmirse groep toonde aan, dat ook met conventionele dialysetijden (3 x 4-5 uur per week) vergelijkbare resultaten te bereiken zijn met strikte volume controle (8). Zij vond bij patiënten boven 45 jaar een 5-jaars overlevingsduur van 62%, normale bloeddruk zonder medicamenten (120/65) bij 93% van de patiënten) en vermindering van de linker kamer hypertrofi e (LVH). De strategie met strikte volume controle vond echter slechts in enkele centra ter wereld navolging. Dit heeft verschillende oorzaken. De voornaamste is, dat het veel tijd en inspanning kost van het hele dialyse team. Omdat pogingen met volume controle vaak niet meteen slagen, zijn artsen en verpleegkundigen geneigd, aan het nut dan wel uitvoerbaarheid van deze strategie te twijfelen. Zij vinden ook weinig steun in de literatuur. Sommige opinieleiders stellen botweg, dat zoutarm dieet (in de USA) nu eenmaal niet haalbaar is. Ook worden de elders behaalde goede resultaten aan een gunstige case mix van relatief gezonde patiënten toegeschreven. Het is belangrijk te beseffen, dat een dialyse centrum een sociale eenheid is, waarin de leden elkaar sterk beïnvloeden. Multidisciplinair overleg is nodig om ieder van de ratio van volume strategie te overtuigen en de schijnbare paradox: zout = volume, water = zout(concentratie) uit te leggen. Met informatieve bijeenkomsten kunnen ook partners en gezinsleden in het overleg worden betrokken. Verpleegkundigen hebben hierbij een sleutel positie. Eenmalige instructie is onvoldoende, frapper toujours! Hoe eerder met dieetmaatregelen wordt begonnen, hoe beter. Vaak zijn patiënten zich niet van hun beperkingen bewust en verzetten zich tegen verandering, want het ging toch eigenlijk best goed, en die bloeddruk kon mijn dokter vroeger ook al niet omlaag krijgen. Pas na succesvolle behandeling merken zij, dat zij niet meer kortademig worden. Verhoging van het aantal dialyse uren is uitermate logisch. De gangbare praktijk - 12 uur of minder per week - komt immers slechts overeen met ± 10% van een normale nierfunctie. Er komt dan meer tijd om het geretineerde vocht te onttrekken en grotere moleculen, zoals fosfaten, verwijderen. Er zijn 3 varianten mogelijk: 1) frequentere dialyse met conventionele korte tijden, 2) langere dialyse sessies drie maal per week en 3) combinatie van beide. Met alle drie werd betere bloeddrukcontrole, verbeterde overleving en ook (hier niet verder besproken) verbeterde botstofwisseling gemeld. Ad 1) Frequentere, dagelijkse (nachtelijke) dialyse komt de normale toestand het meest nabij. Reeds in de 70 er 10 NTvN jaargang 1 nr 4 december 2011

jaren werden hiermee uitstekende resultaten bereikt, maar de verwachte algemene toepassing bleef uit. Recent zijn twee gerandomiseerde trials gepubliceerd. Een Canadees onderzoek (9) gedurende een half jaar rapporteerde betere bloeddrukcontrole en vermindering van de LVH met zes dialyses per week. Ook waren er lagere fosfaatwaarden ondanks minder fosfaatbindergebruik. Een Amerikaans onderzoek (10) gedurende een jaar toonde een betere overlevingsduur (HR 0.61) en cardiale toestand, maar ook meer complicaties van de toegang tot de bloedbaan (HR 1.71). Dit laatste heeft ongetwijfeld te maken met de gebruikte hoge bloedstroom. Geen van beiden meldde betere anaemie controle. Ad 2) In een case-controlled trial vergeleken Ok et al. 3 x 8 uur met 3 x 4 uur dialyse (11). Niet alleen waren overleving, bloeddruk en echocardiografische uitkomsten belangrijk beter in de 3 x 8 uur dialyse groep, er was ook verbetering van biochemische parameters en veel minder gebruik van antihypertensiva en fosfaatbinders. In tegenstelling tot de genoemde trials vonden zij ook een sterk verminderd erythropoetine gebruik. Ad 3) Uiteraard zijn ook resultaten van frequente èn langdurige dialyse indrukwekkend. De levenskansen van zo behandelde patiënten zijn gelijk aan die van hen met een transplantaat van een overleden donor (12). Natrium modellering Zelfs auteurs die inzien dat zoutbeperking en langere dialyse gewenst zijn, concludeerden dat het eerste niet door patiënten en het tweede niet door verzekeringen wordt geaccepteerd en zoeken daarom naar alternatieve methoden (13). Een daarvan is natrium modellering van het dialysaat (14). Sommige auteurs beproefden hogere Na concentraties om hypotensie tijdens dialyse te voorkomen. Het voorspelbare resultaat was, dat de patiënten na afl oop van de dialyse een hogere Na concentratie in het bloed en meer dorst hadden, zodat het IDWG toenam. Omgekeerd leidt een lage Na concentratie in het dialysaat tot minder IDWG. Maar afgezien van het feit, dat hyponatraemie in andere onderzoeken met verhoogde mortaliteit werd geassocieerd (3), leert eenvoudige berekening dat het effect van zo n maatregel gering is*. Waar het om gaat is, dat het geretineerde zout hoe dan ook verwijderd moet worden. Restfunctie (Residual Renal Function: RRF) Het is duidelijk, dat aanwezige restfunctie de dialyse behandeling aanzienlijk vergemakkelijkt. Zij vermindert de noodzaak tot UF en laat een ruimer dieet toe. Een RRF van 10% komt grofweg overeen met het effect van conventionele haemodialyse en is superieur aan peritoneaal dialyse. Het is echter evident, dat vroeg starten van dialyse ook risico s en ongemak meebrengt. De voor- en nadelen van beide strategieën moeten dus zorgvuldig tegen elkaar worden afgewogen, waarbij rekening moet worden gehouden met de lead-time bias (15). Hoewel de Nederlandse NECOSAD studie (16) een hogere mortaliteit vond bij vroeg starten, is er nog veel discussie over. Tot nu toe is het voordeel van vroege dialyse niet aangetoond. In een gerandomiseerd onderzoek waren na 3,5 jaar evenveel patiënten overleden die vroeg waren gestart als die 5.8 maand later met dialyse begonnen (17). Het streven om bij zo hoog mogelijke RRF met dialyse te starten, bracht tevens de wens mee, de functie van de zieke nieren te behouden. Dit staat echter goede volumecontrole in de weg. De RRF daalt als patiënten van CAPD op HD overgaan en de bloeddruk daalt door betere UF, maar ook na transplantatie. Dat wijst er op, dat de RRF behouden blijft dank zij overvulling en hypertensie. Die dwingen de overgebleven nefronen van de eigen zieke nier tot hyperfiltratie. De dialyse arts heeft dus de keus tussen beschermen van de nier of van het hart. Aangezien de nier wel en het hart niet vervangen kan worden is de keus niet moeilijk. Zijn diuretica nuttig? Als er nog enige restfunctie over is, doet de vraag zich voor of de zout-en-water uitscheiding verder kan worden verhoogd door (met name loop-)diuretica. Dat blijkt minimaal: in CAPD patiënten was de Na uitscheiding met furosemide 3.3 mmol per dag hoger dan in de controle groep (18). Wel hadden diureticagebruikers iets minder hyperkaliëmie en IDWG, maar er was geen beschermend effect op de restfunctie. Paradoxaal is de claim, dat diuretica bij patiënten zonder restfunctie verminderde cardiale mortaliteit zouden geven. Een artikel over het gebruik van diuretica in 308 (!)centra in de wereld (19) suggereerde een trend naar lagere mortaliteit. Gezien de aard van dit onderzoek heeft die claim weinig waarde. NTvN jaargang 1 nr 4 december 2011 11

wetenschap Beschouwing Het is teleurstellend dat medical opinion leaders nog steeds weinig aandacht schenken aan de overtuigend aangetoonde voordelen van volume controle met zoutbeperking en langere dialysetijden. Een recent review (13) noemt deze methoden nauwelijks en concludeert, dat eerst onderzoek moet worden gedaan of langere dialyse tijden voor de patiënten acceptabel zijn. Wij moeten volgens de schrijvers vooral onderzoek doen naar technologische doorbraken en het werkingsmechanisme van uraemische toxines. Dat deze toxines bij langdurige dialyse blijken te worden verwijderd maakt echter het werkingsmechanisme minder relevant. Een verklaring van deze ontwikkelingen moet m.i. vooral in psychologische, modieuze en economische factoren worden gezocht. Onderzoekers en tijdschrift redacties willen graag iets nieuws willen tonen. Dit leidt de aandacht af van oude waarheden, die niemand ontkent maar niet toepast. De KT/V obsessie. Een (achteraf rampzalige) rol speelde de mechanistische analyse (20) resulterend in het KT/V concept, volgens hetwelk verwijdering van het (vrijwel niet toxische) ureum de enige maatstaf is voor adequate dialyse. Deze geleerd lijkende, maar uiterst simplistische formule veroverde de dialysewereld als een nieuw Evangelie, en leidde tot idiomatisch taalgebruik: men spreekt van dialysedosis die moet worden toegediend als een medicament. Veel aandacht wordt besteed aan nieuwe factoren, waarbij de vraag, welke rol die spelen in de (patho)fysiologische regulatie niet aan de orde komt. Het feit, dat in veel onderzoekingen geen relatie werd gevonden tussen hoogte Dit is het tweede artikel dat prof. Evert Dorhout Mees voor het NTvN heeft geschreven. Hij heeft een jarenlange staat van dienst als nefroloog en hoogleraar. Hij onderzocht klinische, pathofysiologische problemen, vooral op het gebied van volumeregulatie (nephrotisch syndroom) en werkingsmechanismen van diuretica en hypotensiva en was nauw betrokken bij de ontwikkeling van hemodialyse in Nederland. Na zijn pensionering in 1990 werkte hij acht jaar als hoogleraar aan de Ege Universiteit te Izmir, Turkije. (www.evertdorhoutmees.nl) van de bloeddruk en mortaliteit, wordt omgekeerde epidemiologie genoemd, een term die niets oplost. Vooral om economisch redenen is in de USA de duur van dialysesessies verkort tot 3,5 uur. Om toch de vereiste KT/V te verkrijgen is een hoge bloedstroom nodig, hetgeen weer leidt tot complicaties bij de toegang tot de bloedbaan. Maar het invoeren van langere tijden vereist ingrijpende organisatorische veranderingen en zou tot minder winst leiden. Gelukkig wordt in veel Nederlandse centra de mogelijkheid van langere en/of frequente dialyse, hetzij in het centrum, hetzij thuis geboden. Dit zal er zeker toe bijdragen, de problemen met overvulling en daardoor veroorzaakte mortaliteit te verminderen. * Stel een patiënt heeft een IDWG van 3 Kg en normaal serum Na. Dat betekent 3 x1 40 = 420 mmol teveel Na. Bij een ECV van 18 liter kan met 135 mmol Na dialysaat door diffusie maximaal 18 x 5 = 90 mmol worden verwijderd. Daarbij zal het watergehalte van de cellen met 0.8 L toenemen. Referenties 1. Dorhout Mees EJ. Cardiovascular aspects of dialysis treatment. Kluwer Med Publ. 2000 2. Kalantar Zadeh K, Regidor D, Kovesdy CP et al. Fluid retention is associated with cardiovascular mortality in patients undergoing long term hemodialysis. Circulation (2009) 119: 671-79 3. Maikar SS, Gari CC, Bruneli SM. Mortality associated with low serum Na concentration in maintenance hemodialysis. Am J Med (2011) 124: 77-84. 4. Daselaar JJ, Huisman RM, de Jong PE et al. Effect of relative blood volume-controlled hemodialysis on blood pressure and volume status in hypertensive patients. ASAIO Journal (2007) 53: 357-64 5. Charra B, Calemard E, Ruffet M et al. Survival as an index of adequacy of dialysis. Kidney Int (1992) 41:1286-91 6. Charra B, Begström J, Scribner B. Blood pressure control in dialysis patients: importance of the lag phenomenon. Am J Kidney Dis (1998) 32: 720-24 7. Charra B, Laurent G, Chazot C et al. Clinical assessment of dry weight. Nephrol Dial Transplant (1996) 11 [supl 2] 16-19 8. Özkahya M, Töz H, Ünsal A et al. Treatment of hypertension in dialysis patients by ultrafiltration. Am J Kidney Dis (1999) 34: 218-221 12 NTvN jaargang 1 nr 4 december 2011

diagnose À vue 9. Culleton BC, Walsh M, Klarenbach SW et al. Effect of frequent nicturnal hemodialysis on left ventricular mass and quality of life. JAMA (2007) 298: 1291-99 10. FHN Trial Group. In-center hemodialysis six times per week versus three times per week. New Eng J Med (2010) 363; 2287-2300 11. Ok E, Duman S, Asci G et al. Comparison of 4 and 8 hour dialysis sessions in trice weekly hemodialysis. Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 1287-1296 12. Pauly RP, Gill JS, Rose CL et al. Survival among nocturnal home haemodialysis compared to kidney transplant recipients. Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 2015-19 13. Himmelfarb J, Ikizler TA. Hemodialysis. New Eng J Med (2010) 363: 1833-45 14. Santos SFF, Piexoto AJ. Revisiting the dialysate sodium prescription as a tool for better blood pressure and interdialytic weight gain management in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol (2008) 15. Canaud B. Residual renal function: the delicate balance between benefi t and risks. Nephrol. Dial Transplant.(2008) 23: 1801-1805 16. Korevaar JC, Jansen MA, Dekker FW et al. When to initiate dialysis: effect of proposed US guidelines on survival. Lancet (2001) 358: 1046-50 17. Cooper BA, Brantley P, Buffone L et al. A randomised controlled trial of early versus late initiation of dialysis. New Eng J Med (2010) 363; 609-19 18. MedcalffF, Harms KPV, Walls J. Role of diuretics in the preservation of renal function in patients on continuous peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis (2001); 59: 128-33 19. Bragg-Gresham JL, Fissell B, Macy MA et al. Diuretic use, residual renal function and mortality among hemodialysis patients. (DOPPS study) Am J Kidney Dis (2007) 49: 426 20. Gotch FA, Sargent JA. Mechanistic analysis of the National Cooperative Dialysis Study (NDGS) Kidney Int. (1985) 28: 526-34 21. Iglehart J. Bundled payment for ESRD- including DSAs in Medicare dialysis package. New Eng J Med (2011) 364: 593-95 IIn deze rubriek worden korte patiëntcasussen besproken, waarbij de nefrologische diagnose kan worden gesteld op basis van de afbeelding die is bijgevoegd (diagnose à vue). Deze afbeelding kan een foto zijn, een röntgenfoto een PA coupe etc. Lezers worden van harte uitgenodigd zelf casussen aan te dragen. Deze kunt u per e-mail sturen naar: diagnose@ntvn. org. De redactie bepaalt welke casussen worden geselecteerd voor publicatie. Indien uw casus wordt gepubliceerd zal uw naam worden vermeld en ontvangt u een boekenbon van 50,-. Casus Een 60-jarige man, met blanco voorgeschiedenis, presenteerde zich op de SEH met een diepe anemie (HB 3,5 mmol/l), en een ernstige nierinsuffi ciëntie (egr van 3 ml/ min, serumcreatinine 1250 umol/liter). De anemie werd verklaard door een bloedend ulcus ventriculi. Bij verder laboratoriumonderzoek werd een hypercalciemie (3,89 mmol/l), een hyperfosfatemie (4,5 mmol/l) en een hypoalbuminemie (20 gr/l) vastgesteld. In verband met rugpijnen werd een CT wervelkolom en een CT schedel gemaakt. Wat is uw diagnose? (Het antwoord vindt u op pagina 19 van dit nummer) NTvN jaargang 1 nr 4 december 2011 13