Beloop en uitkomst van 2956 zwangerschappen na in-vitrofertilisatie in Nederland

Oorspronkelijke stukken Beloop en uitkomst van 2956 zwangerschappen na in-vitrofertilisatie in Nederland j.koudstaal, p.a.van dop, h.v.hogerzeil, j.a.m.kremer, n.naaktgeboren, h.c.van os, c.h.j.tiemessen en g.h.a.visser* Ruim twintig jaar geleden werd in Engeland Louise Brown geboren; dit betrof de eerste geboorte na in-vitrofertilisatie (IVF). In Nederland kwam de eerste IVFbaby in 1983 ter wereld. Na een voorzichtig begin werd IVF een veel toegepaste behandeling bij paren met ongewenste kinderloosheid en momenteel worden in ons land circa 3000 kinderen per jaar geboren na IVF, dit is 1,5% van alle geboorten. Over het beloop en de uitkomst van zwangerschappen na IVF zijn landelijke onderzoeken gepubliceerd uit de USA en Canada (32.031 zwangerschappen), Frankrijk (7024 zwangerschappen), Australië en Nieuw-Zeeland (5959 zwangerschappen), Groot-Brittannië (1267 bevallingen), Noorwegen (1165 zwangerschappen), Israël (1149 bevallingen), Finland (1015 bevallingen) en de Scandinavische landen gezamenlijk (852 zwangerschappen) (referenties zijn bij de auteurs op te vragen). De vastgelegde gegevens verschillen van land tot land, terwijl ook verschillende definities worden gebruikt, waardoor de resultaten niet zonder meer onderling vergelijkbaar zijn. Tot nu ontbreekt een Nederlands onderzoek naar IVF-zwangerschappen van vergelijkbare omvang. Wij verzamelden gegevens van 2956 Nederlandse IVF-zwangerschappen die in de periode 1984-1992 ontstonden in 7 van de 12 Nederlandse IVF-centra. methode Nadat in 1993 het onderzoeksontwerp was goedgekeurd door de medisch ethische commissie van het Universitair Medisch Centrum Utrecht werd aan alle 12 *Auteurs vertegenwoordigen alle aan het onderzoek participerende centra. Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Gynaecologie en Verloskunde, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht. Dr.J.Koudstaal en prof.dr.g.h.a.visser, gynaecologen. Catharina Ziekenhuis, afd. Gynaecologie en Verloskunde, Eindhoven. Dr.P.A.van Dop, gynaecoloog. Academisch Medisch Centrum, afd. Gynaecologie en Verloskunde, Amsterdam. Dr.H.V.Hogerzeil, gynaecoloog. Academisch Ziekenhuis, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Nijmegen. Dr.J.A.M.Kremer, gynaecoloog. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Gynaecologie en Reproductiegeneeskunde, Leiden. Dr.N.Naaktgeboren, embryoloog. Diaconessenhuis, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Voorburg. H.C.van Os, IVF-arts. St. Elisabeth Ziekenhuis, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Tilburg. C.H.J.Tiemessen, fertiliteitsarts. Correspondentieadres: dr.j.koudstaal. samenvatting Doel. Het beschrijven van het beloop en de neonatale uitkomst van zwangerschappen die totstandkwamen na in-vitrofertilisatie(ivf)-behandeling in Nederlandse IVF-centra. Opzet. Retrospectief, descriptief. Methode. Van 7 Nederlandse IVF-centra werden gegevens verzameld van alle IVF-zwangerschappen in de jaren 1984-1992. Resultaten. De onderzoeksgroep bestond uit 2956 zwangerschappen. Van 5 centra waren gegevens beschikbaar over 2133 doorgaande en niet-doorgaande zwangerschappen: ruim eenkwart eindigde in een abortus (22,3%) of extra-uteriene graviditeit (3,6%). Van de 7 centra waren gegevens over 2311 doorgaande zwangerschappen: 30,8% was een meerlingzwangerschap; 29,2% eindigde preterm. Van 3173 pasgeborenen woog 40,6% minder dan 2500 g en 10,1% minder dan 1500 g, 16,7% had een gewicht onder het 10e gewichtspercentiel en 4,3% een gewicht onder het 2,3e percentiel; de perinatale sterfte bedroeg 31,3 promille. Van 1588 eenlingen werd 15,6% te vroeg geboren, woog 14,3% minder dan 2500 g, waarvan 3,6% minder dan 1500 g en had 12,3% een gewicht onder het 10e percentiel. De gevonden resultaten komen grotendeels overeen met die van andere grote onderzoeken en steken ongunstig af in vergelijking met Nederlandse referentiewaarden. Dit is grotendeels toe te schrijven aan het hoge percentage meerlingen bij de IVFzwangerschappen. Er zijn echter aanwijzingen voor een lichte verstoring van de zwangerschap bij een- en tweelingzwangerschappen na IVF. Nederlandse IVF-centra gevraagd mee te werken aan een inventarisatie van IVF-zwangerschappen in de periode 1984-1992. Uiteindelijk leverden de volgende 7 IVF-centra een bijdrage: Academisch Medisch Centrum Amsterdam, Academisch Ziekenhuis Nijmegen, Catharina Ziekenhuis Eindhoven, Diaconessenhuis Voorburg, St. Elisabeth Ziekenhuis Tilburg, Leids Universitair Medisch Centrum en Universitair Medisch Centrum Utrecht. Ook zwangerschappen die ontstonden in samenwerking met de met deze centra samenwerkende transportziekenhuizen werden in het onderzoek opgenomen. In de meeste deelnemende centra bleek de gegevensverzameling niet volledig. Hierbij moet bedacht worden dat vele patiënten hun zwangerschap en bevalling niet in het IVF-centrum, maar elders lieten begeleiden, waarbij het IVF-centrum niet altijd op de hoogte gesteld werd van de zwangerschapsafloop. Ontbrekende gegevens werden opgevraagd door het centrum waar de behandeling had plaatsgevonden. Zo nodig werd elk verzoek om inlichtingen minstens eenmaal herhaald, maar ook een herhaald verzoek leverde niet altijd alle gewenste informatie op. Van twee centra werden alleen gegevens ver- Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 november;143(47) 2375

kregen over doorgaande zwangerschappen en van één centrum alleen gegevens over de jaren 1989-1992. Alle zwangerschappen, ook die waarvan gegevens ontbraken, werden in het onderzoek opgenomen. Uitgezonderd werden zwangerschappen na gamete intrafallopian transfer (GIFT) en zwangerschappen na terugplaatsing van embryo s na cryopreservatie. De gegevens werden geanonimiseerd opgeslagen in een databestand (DBASE IV, Ashton Tate) en geanalyseerd met behulp van SPSS 7.5 voor Windows (SPSS Inc.). Gehanteerde begrippen. Zwangerschappen waarbij de diagnose alleen berustte op een humaanchoriongonadotrofine(hcg)-verhoging (zogenoemde chemische of preklinische zwangerschappen) werden niet in het onderzoek opgenomen. Als leeftijd van de moeder werd de leeftijd op het moment van de embryoplaatsing aangehouden. Een doorgaande zwangerschap was een zwangerschap die niet eindigde met een mola, een abortus of een extra-uteriene graviditeit (EUG). De abortusgrens lag bij 16 weken. Bij de berekening van de zwangerschapsduur werd uitgegaan van de eerste dag van de laatste menstruatie. Bij een doorgaande zwangerschap werd geboorte voor de voltooiing van de 37e week preterm genoemd. Een geboortegewicht dat onder het 10e percentiel van de Nederlandse Kloosterman-curve viel, werd small for gestational age genoemd, onder het 2,3e percentiel very small for gestational age. Een laag geboortegewicht was < 2500 g en een zeer laag geboortegewicht < 1500 g. Gewichtsdiscordantie bij tweelingen was het verschil in geboortegewicht, uitgedrukt als percentage van het gewicht van het zwaarste kind. Voor de perinatale sterfte werd de definitie gehanteerd van de Wereldgezondheidsorganisatie/Fédération Internationale de Gynécologie et d Obstétrique (WHO/ FIGO), dat wil zeggen: doodgeboren plus in de eerste levensweek overleden kinderen met een geboortegewicht van minstens 500 g, gedeeld door alle geboren kinderen met een geboortegewicht van minstens 500 g. Met een kind dat in aanmerking kwam voor opname op een neonatale intensive care unit (NICU) werd een kind bedoeld dat levend werd geboren in zwangerschapsweek 26-32 en/of met geboortegewicht < 1500 g. Indien in het verslag van de zwangerschap werd vermeld dat er zwangerschapshypertensie bestond, hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count (HELLP)-syndroom, laagzittende placenta of placenta praevia werd dit overgenomen. Alle aangeboren afwijkingen werden meegerekend, tenzij genoemd in de lijst met niet geregistreerde afwijkingen van de European Registration of Congenital Anomalies and Twins (EUROCAT). 1 Gegevensanalyse. Voor de vergelijking van continue variabelen in subgroepen werd variantieanalyse ( analysis of variance ; ANOVA) gebruikt met posthoc-analyse volgens Scheffé om verschillen tussen de groepen onderling te analyseren. Categoriale variabelen werden vergeleken met de χ 2 -toets. Oddsratio s (OR) werden in 2-bij-2-tabellen berekend met het 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI). Het significantieniveau werd vastgesteld op 5%, tweezijdig. resultaten Van de 2952 IVF-zwangeren waren 2311 (78,3%) ouder dan 30 jaar, 965 (32,7%) ouder dan 35 jaar en 103 (3,5%) ouder dan 40 jaar (van 4 vrouwen was de leeftijd niet vermeld). De gemiddelde leeftijd bedroeg 32,6 jaar (mediaan: 33). De jongste vrouw was 19 en de oudste 44 jaar. Bijna driekwart (2064; 73,5%) van de vrouwen was nullipara en iets meer dan de helft (1311; 52,1%) nulligravida. (Van 9 vrouwen was niet vermeld of zij eerder waren bevallen en van 440 vrouwen was niet vermeld of zij eerder zwanger waren geweest.) Tussen de centra waren er geen verschillen in leeftijd en pariteit. Een tuba-afwijking was de meest genoemde indicatie (1434; 49,8%), gevolgd door idiopathische infertiliteit (706; 24,5%) en infertiliteit die aan andrologische factoren (zoals semenafwijkingen) werd toegeschreven (381; 13,2%). De resterende 356 (12,4%) waren andere en gemengde indicaties (van 79 zwangerschappen was de indicatie niet vermeld). De indicatieverdeling was per centrum anders (p < 0,001); zo varieerde het percentage IVF-zwangeren met als indicatie een tuba-afwijking van 30,2 tot 86,4. De gegevens van de 7 centra betroffen 2311 doorgaande zwangerschappen, 463 spontane abortussen, 75 EUG s en 107 zwangerschappen waarvan de afloop onbekend was; in totaal 2956 zwangerschappen. Het is niet te zien hoeveel zwangeren meer dan 1 keer in het bestand voorkomen omdat de database geanonimiseerd was. Een voorzichtige schatting op basis van de Utrechtse gegevens is dat 15% van de zwangeren meer dan 1 maal in het bestand voorkomt. Van 5 centra werden gegevens over zowel doorgaande als niet-doorgaande zwangerschappen verkregen. Deze centra vermeldden 2133 zwangerschappen, waarvan er 463 (22,3%) eindigden in een spontane abortus en 75 (3,6%) met een EUG. Uit tabel 1 blijkt dat de kans op een spontane abortus met de leeftijd toenam (p < 0,001), TABEL 1. Uitkomsten van 2133 (%)* zwangerschappen in 1984-1992 na in-vitrofertilisatie in 5 Nederlandse centra, naar maternale leeftijdscategorie en indicatie kenmerk zwangerschapsafloop abortus extra-uteriene bevalling (n = 463) graviditeit (n = 1 535) (n = 75) leeftijdscategorie in jaren < 25 7 (17,5) 3 (7,5) 30 (75,0) 25-29 84 (19,4) 24 (5,5) 325 (75,1) 30-34 193 (20,6) 32 (3,4) 714 (76,0) 35-39 149 (25,2) 16 (2,6) 422 (72,2) 40 29 (40,3) 0 (0) 43 (59,7) indicatie tuba-afwijking 221 (21,5) 48 (4,7) 758 (73,8) idiopathische infertiliteit 114 (21,9) 11 (2,1) 396 (76,0) andrologische factor 75 (25,9) 6 (2,1) 206 (72,0) overige 28 (15,7) 5 (2,8) 145 (81,5) *De vermelde percentages zijn rijpercentages. Van 62 zwangerschappen (2,9%) was de leeftijd van de moeder of de zwangerschapsafloop niet vermeld. Van 120 zwangerschappen (5,6%) was de afloop of de indicatie niet vermeld. 2376 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 november;143(47)

terwijl dan de kans op een EUG afnam (p < 0,04). Tabel 1 toont tevens dat de kans op een abortus het grootst was in de groep met een andrologische afwijking en het kleinst in de restgroep (p = 0,01). De verschillen tussen de andere indicaties waren niet significant. De kans op een EUG was bij vrouwen met een tuba-afwijking groter dan bij de andere indicaties (OR: 2,2; 95%-BI: 1,3-3,6). Het percentage vrouwen met een tuba-afwijking was gelijk verdeeld over verschillende leeftijdsgroepen (niet getoonde gegevens). Alle 7 centra bij elkaar vermeldden 2311 doorgaande zwangerschappen, waarvan 711 meerlingzwangerschappen (30,8%; 24,3% tweelingen, 5,9% drielingen en 0,6% vierlingen). Tabel 2 toont de meest voorkomende zwangerschapscomplicaties. Wegens ernstige congenitale afwijkingen waren 12 eenlingzwangerschappen afgebroken; deze werden in de berekeningen met betrekking tot de zwangerschapsduur, het geboortegewicht en de wijze van bevallen niet meegerekend, maar wel bij de perinatale sterfte en congenitale afwijkingen. Van alle 2311 doorgaande zwangerschappen eindigde 29,2% preterm. Van de eenlingzwangerschappen was dit 15,6%; indien de baring spontaan begon, was het 17,6% (tabel 3). Eenlingzwangerschappen waarbij de baring spontaan op gang kwam, eindigden gemiddeld bij 269 dagen, zwangerschappen die werden ingeleid of waarbij een primaire sectio caesarea werd verricht gemiddeld bij 267 dagen (p = 0,39). Twee- en drielingzwangerschappen met een spontaan begin van de baring eindigden gemiddeld eerder dan die waarbij de zwangerschap kunstmatig werd beëindigd (voor tweelingen 239 versus 261 dagen (p < 0,001) en voor drielingen 212 versus 244 dagen (p < 0,001)). Bij vierlingen werd dezelfde trend gevonden (206 versus 222 dagen), maar dit verschil was niet significant. Ruim eenkwart van alle zwangerschappen eindigde in een sectio caesarea (tabel 4). Van de aterme eenlingen lag 4,9% bij de geboorte in stuitligging. Er werden 3185 kinderen geboren, met als verhouding jongens/meisjes 1,09:1. Bij 38 kinderen was het geslacht niet aangegeven. Van 121 kinderen (3,8%) werden congenitale afwijkingen vermeld. De perinatale sterfte bedroeg 31,3 promille (tabel 5). In totaal waren 16,7% van de kinderen small for gestational age en 4,3% very small for gestational age. Een laag geboortegewicht werd bij 40,6% gevonden, onder wie 10,1% met een zeer laag geboortegewicht (tabel 6). Bij de eenlingen had 14,3% een laag geboortegewicht en 3,6% een zeer laag geboortegewicht (zie tabel 6). Bij 22,6% van de tweelingen bedroeg de discordantie in geboortegewicht tussen beide kinderen 15 tot 25% en bij 17,2% was het verschil groter dan 25%. Van de 2853 kinderen die na de 25e zwangerschapsweek levend werden geboren, voldeden 277 (9,7%) aan de kwalificatie voor opname in een NICU. Voor een-, twee-, drie- en vierlingen afzonderlijk bedroeg dit percentage respectievelijk 3,3, 10,2, 29,2 en 59,2. beschouwing Dit beschrijvende onderzoek geeft een overzicht van de uitkomsten van IVF-zwangerschappen in Nederland, aan de hand waarvan een balans kan worden opgemaakt over de eerste 8 jaar IVF. De resultaten kunnen niet zonder meer als representatief voor ons land worden beschouwd, omdat niet alle IVF-centra vertegenwoordigd zijn. Door het ontbreken van een controlegroep kan ook niet worden vastgesteld of IVF-zwangerschappen afwijken van vergelijkbare spontane zwangerschappen. Bij ruim eenkwart van de vrouwen in dit onderzoek eindigde de zwangerschap in een miskraam of een EUG. Het percentage spontane abortus was hoger dan gebruikelijk (10-15%). Voor een deel kan dit verklaard worden door de gemiddeld hoge leeftijd van de vrouwen. 2 Toch is niet zeker dat na IVF de kans op een miskraam verhoogd is, aangezien in één onderzoek op overeenkomstige tijdstippen van de zwangerschap geen verschil in abortuspercentage tussen IVF-zwangerschappen en spontane zwangerschappen werd gevonden. 3 Het hoge percentage EUG heeft vooral te maken met de bestaande tuba-afwijkingen. 4 Afname van EUG met het stijgen van de leeftijd is in overeenstemming met gegevens uit een andere publicatie; hiervoor bestaat vooralsnog geen verklaring. 5 Een bijwerking van de IVF-behandeling is het hoge percentage meerlingzwangerschappen, in deze studie 30,8% van alle doorgaande zwangerschappen. Dit heeft als onvermijdelijk gevolg dat resultaten wat betreft beloop en uitkomst ongunstiger zullen zijn dan resultaten die op een normale populatie zwangeren zijn gebaseerd. Ter illustratie: in een Nederlands onderzoek bij 2092 zwangerschappen werd 6,9% preterme geboorten gevonden, 5,4% met een laaggeboortegewicht en 0,7% met een zeer laag geboortegewicht. 6 Volgens een ander Nederlands onderzoek kwam in 1993 0,96% van alle pasgeborenen in aanmerking voor opname op een TABEL 2. Complicaties van 2311 (%) doorgaande zwangerschappen in 1984-1992 na in-vitrofertilisatie in 7 Nederlandse centra, naar pluraliteit complicaties eenling tweeling drieling vierling totaal (n = 1 600) (n = 562) (n = 135) (n = 14) (n = 2 311) bloedverlies in 1e trimester 157 (9,8) 57 (10,1) 18 (13,3) 2 (14,3) 234 (10,1) zwangerschapshypertensie 126 (7,9) 78 (13,9) 23 (17,0) 5 (35,7) 232 (10,0) HELLP-syndroom 9 (0,6) 1 (0,2) 1 (0,7) 2 (14,3) 13 (0,6) laagzittende placenta 12 (0,8) 2 (0,4) 0 (0) 0 (0) 14 (0,6) placenta praevia 18 (1,1) 2 (0,4) 0 (0) 0 (0) 20 (0,9) tussentijdse opname tijdens zwangerschap 387 (24,2) 263 (46,8) 107 (79,3) 13 (92,9) 770 (33,3) HELLP = hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count. Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 november;143(47) 2377

TABEL 3. Procentuele verdeling van de duur van 2311* doorgaande zwangerschappen in 1984-1992 na in-vitrofertilisatie in 7 Nederlandse centra, naar pluraliteit; het tweede getal betreft de duur van zwangerschappen waarbij de baring spontaan op gang kwam zwangerschapsduur in weken < 26 26-31 32-37 38-41 > 42 1 (n = 1 583; 758) 2,2; 3,6 2,7; 2,9 10,7; 11,1 81,3; 80,1 3,2; 2,4 2 (n = 559; 243) 3,9; 8,2 7,5; 12,8 39,0; 49,0 49,6; 30,0 0; 0 3 (n = 134; 54) 6,7; 35,2 22,4; 48,1 67,2; 1,9 3,7;0 0; 0 4 (n = 14; 6) 7; 16,7 22,4; 33,3 67,2; 50,0 3,7; 0 0; 0 totaal (n = 2 290; 1 061) 2,9; 5,3 5,2; 7,0 21,1; 21,9 68,5; 64,2 2,2; 1,7 *Exclusief 12 afgebroken zwangerschappen en 9 zwangerschappen (0,4%) waarbij de termijn niet was vermeld. TABEL 4. Wijze van bevallen bij 2311* (%) doorgaande zwangerschappen in 1984-1992 na in-vitrofertilisatie in 7 Nederlandse centra, naar pluraliteit wijze van bevallen spontane forcipale vacuüm- sectio partus extractie extractie caesarea eenling (n = 1 539) 1 025 (66,6) 76 (4,9) 137 (8,9) 301 (19,6) tweeling (n = 550) 283 (51,1) 16 (2,9) 46 (8,4) 205 (37,2) drieling (n = 130) 32 (24,6) 4 (3,1) 6 (4,6) 88 (67,7) vierling (n = 14) 1 (7,1) 0 (0) 0 (0) 13 (92,9) totaal (n = 2 233) 1 341 (60,0) 96 (4,3) 189 (8,5) 607 (27,2) *Exclusief 12 afgebroken zwangerschappen en 66 zwangerschappen (2,9%) waarbij de wijze van bevallen niet was vermeld. NICU. 7 De overeenkomstige percentages in onze onderzoeksgroep liggen daar aanzienlijk boven. Het ongunstige effect van de vele meerlingzwangerschappen moge ook blijken uit het feit dat 80% van de kinderen die in aanmerking kwamen voor opname op een NICU een meerlingkind was. Enerzijds kan men stellen dat een vergelijking van de resultaten van de totale groep IVFzwangerschappen met normale referentiewaarden onjuist is, omdat daarbij geen rekening wordt gehouden met het hoge percentage meerlingzwangerschappen, anderzijds is het bij het beoordelen van de effecten van de IVF-behandeling onvermijdelijk ook de resultaten van alle zwangerschappen samen in de beschouwingen te betrekken. De vraag rijst of, indien uitgesplitst naar aantal kinderen per zwangerschap, IVF-zwangerschappen anders verlopen dan vergelijkbare spontane. Het hoge percentage preterme geboorten zou verklaard kunnen worden door een actiever ingrijpen door de gynaecoloog. Dit bleek in ons onderzoek niet het geval en ook de literatuur geeft aan dat IVF-eenlingzwangerschappen waarbij de baring spontaan begon vaker prematuur eindigden. 8 9 In ons onderzoek was het aantal eenlingkinderen met een geboortegewicht onder het 10e gewichtspercentiel hoger dan verwacht. De Nederlandse referentiecurve werd in 1970 opgesteld, maar lijkt nog steeds valide. 10 Ook elders is een verhoogde frequentie van dysmaturiteit bij IVF-eenlingen beschreven, 8 9 11-13 hoewel anderen geen toename vonden. 14-18 De zwangerschapsduur in ons onderzoek werd berekend door uit te gaan van de eerste dag van de laatste menstruatie. Bij IVF-zwangerschappen wordt in plaats daarvan ook wel uitgegaan van de datum van de follikelpunctie waarbij dan 14 dagen worden opgeteld. In ons onderzoek zou de gemiddelde zwangerschapsduur bij gebruik van deze berekeningswijze 0,8 dag langer worden. Het percentage preterme geboorten zou daarbij iets afnemen, maar het percentage small for gestational age toenemen. Met andere woorden: de gevonden combinatie van een verhoogde frequentie van zowel preterme geboorten als small for gestational age betekent dat er een wezenlijk verschil bestaat tussen via IVF bereikte en spontane zwangerschappen. Het is niet bekend waardoor dit verschil wordt veroorzaakt. Factoren die afzonderlijk of in combinatie, een rol zouden kunnen spelen, zijn de subfertiliteit, één of meer onderdelen van de IVF-procedure of stress van de moeder tijdens de zwangerschap. Over tweelingzwangerschappen na IVF is gemeld dat ze niet verschillen van spontane tweelingzwangerschap- TABEL 5. Sterfte onder 3098 kinderen (promille) met een (vermoedelijk)* geboortegewicht 500 g uit 2311 doorgaande zwangerschappen in 1984-1992 na in-vitrofertilisatie in 7 Nederlandse centra, naar pluraliteit sterfte doodgeboren neonatale sterfte perinatale sterfte eenling (n = 1 564) 21 (13,4) 13 (8,3) 34 (21,7) tweeling (n = 1 086) 18 (16,6) 13 (12,0) 31 (28,6) drieling (n = 394) 11 (27,9) 17 (43,1) 28 (71,0) vierling (n = 54) 3 (55,6) 1 (18,5) 4 (74,1) totaal (n = 3 098) 53 (17,1) 44 (14,2) 97 (31,3) *Van 93 kinderen bij wie het geboortegewicht niet was vermeld, werd op grond van de zwangerschapsduur aangenomen dat het geboortegewicht 500 g was. Levendgeboren en overleden in de eerste week na de bevalling. Doodgeboren of overleden in de eerste week na de bevalling. TABEL 6. Verdeling van 3185* kinderen (%) in percentiel- en geboortegewichtsklassen naar pluraliteit eenling tweeling drieling vierling totaal (n = 1 600) (n = 1 024) (n = 405) (n = 56) (n = 3 185) percentiel < P 2,3 39 (2,6) 74 (7,2) 11 (3,1) 2 (4,0) 126 (4,3) < P 10 184 (12,3) 250 (24,3) 48 (13,6) 5 (10,0) 487 (16,7) P 10 1 317 (87,7) 776 (75,7) 305 (86,4) 45 (90,0) 2 443 (83,4) geboortegewicht (in g) 500-1 499 55 (3,6) 111 (10,5) 103 (28,3) 32 (61,5) 301 (10,1) 1 500-2 499 163 (10,7) 487 (46,1) 245 (67,3) 19 (36,6) 914 (30,5) 2 500 1 303 (85,7) 458 (43,4) 16 (4,4) 1 (1,9) 1 778 (59,4) *Er werden 12 kinderen na een zwangerschapsafbreking buiten beschouwing gelaten. Van 243 kinderen (7,6%) kon het percentiel niet worden bepaald. Inclusief < P 2,3. Van 180 kinderen (5,7%) was of het geboortegewicht niet vermeld, of zij wogen bij de geboorte minder dan 500 g. 2378 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 november;143(47)

pen, 19 20 maar tevens is een verhoogde discordantie in geboortegewicht na IVF beschreven. 21 Deze laatste bevinding is in overeenstemming met ons onderzoek. Het percentage tweelingen met een verschil in geboortegewicht van meer dan 25% bedraagt volgens de literatuur 4-9; 22 de 17,2% die wij in ons onderzoek vonden, ligt hier duidelijk boven. Het is moeilijk de prevalentie van aangeboren afwijkingen te vergelijken met gepubliceerde Nederlandse gegevens, omdat niet bekend is in hoeverre deze gegevens compleet zijn. 23 Het in dit onderzoek gevonden percentage wijkt echter niet af van andere Nederlandse getallen. Ook in de internationale literatuur zijn er geen aanwijzingen gevonden dat aangeboren afwijkingen na IVF vaker voorkomen. 24 Incidenteel wordt na IVF een verhoogde frequentie van een aantal zwangerschapscomplicaties vermeld. Dit betreft bloedingen in de zwangerschap (vooral in het eerste trimester), zwangerschapshypertensie, placenta praevia en stuitligging bij eenlingzwangerschappen. Of de in ons onderzoek gevonden frequenties te hoog zijn, is door het ontbreken van geschikte referentiewaarden niet te zeggen. Het hier gegeven overzicht betreft de beginperiode van IVF in Nederland en het is denkbaar dat het beeld inmiddels gunstiger is geworden, onder andere omdat nu meestal niet meer dan twee embryo s teruggeplaatst worden. Dit beleid werd echter na 1988 geleidelijk ingevoerd, zonder dat in 1992 het percentage meerlingen was afgenomen (32,1% in 1988 en 31,6% in 1992). Kennelijk werd de vermindering tenietgedaan door een verhoogde implantatiekans per embryo. In een recent onderzoek werd gevonden dat drie- en vierlingen praktisch niet meer voorkomen, maar dat tweelingen nog altijd 25% van alle IVF-zwangerschappen uitmaken. 25 Vergelijking van de gegevens uit ons onderzoek met die uit de literatuur toont dat de resultaten grotendeels overeenkomen. Hierbij zij nogmaals opgemerkt dat er verschillen bestaan in inhoud en terminologie tussen de verschillende registraties, zodat men voorzichtig dient te zijn met het trekken van conclusies. IVF biedt aan vrouwen voor wie een zwangerschap langs natuurlijke weg is uitgesloten de mogelijkheid om toch zwanger te worden. Daar staat wel een prijs tegenover. In de eerste plaats is dat het grote aantal meerlingzwangerschappen met alle gevolgen van dien. Daarnaast zijn er bij een- en tweelingen aanwijzingen voor een geringe verstoring van de zwangerschap; dit laatste is nog onverklaard, maar illustreert wel dat we werken met een nog maar ten dele begrepen proces. Dit zijn dan ook redenen om zorgvuldig met de indicatiestelling om te gaan en de IVF-behandeling te reserveren voor de gevallen waarvan redelijkerwijze mag worden aangenomen dat IVF de enige kans op een zwangerschap vormt. Los daarvan verdient een zorgvuldige registratie aanbeveling. I.Eygür, mw.y.m.van der Linden en M.Ostendorf, medisch studenten, en M.E.A.Spaanderman, assistent-geneeskundige, hielpen bij de gegevensverzameling voor dit onderzoek; dr.p. Westers, statisticus, adviseerde met betrekking tot de statistiek en dr.j.p.w.vermeiden, embryoloog, leverde kritisch commentaar bij een eerdere versie van het manuscript. abstract Course and outcome of 2956 pregnancies after in vitro fertilization in the Netherlands Objective. Description of the outcome of pregnancies after in vitro fertilisation (IVF) in Dutch IVF centres. Design. Descriptive, retrospective. Method. Data were collected on IVF pregnancies in the period 1984-1992 from seven Dutch IVF centres. Results. The study comprised 2956 pregnancies. Five centres provided data on 2133 ongoing and non-ongoing pregnancies. More than 25% ended in a spontaneous abortion (22.3%) or ectopic pregnancy (3.6%). From the seven centres there were data available on 2311 ongoing pregnancies. Of these, 30.8% were multiple; preterm delivery occurred in 29.2%. The birth weight of 40.6% of 3173 neonates was lower than 2500 g and that of 10.1% lower than 1500 g. A birth weight under the 10th percentile of the national reference curve was found in 16.7% and under the 2.3rd percentile in 4.3% of cases. Perinatal mortality was 31.3 pro mille. In 1588 singleton pregnancies preterm birth occurred in 15.6%; 14.3% of the singletons weighed less than 2500 g, of which 3.6% less than 1500 g while 12.3% had a birth weight below the 10th percentile. The results of our study are similar to those of other major studies in the literature and are unfavourable compared with to Dutch reference values. This is mainly due to the high proportion of multiple pregnancies. However, we found indications of a slight disturbance of pregnancy in IVF singleton and twin pregnancies. literatuur 1 Zandwijken GRJ, Reefhuis J, Walle HEK de, Koster PA de, Langendoen ESL, Lindhout D, et al. Tables 1981-1995. Eurocat Southwestern Netherlands. Eurocat Northern Netherlands. Rotterdam: Municipal Health Service; 1997. 2 Alberman E. Maternal age and spontaneous abortion. In: Bennett MJ, Edmonds DK, editors. Spontaneous and recurrent abortion. Ch 5. Oxford, UK: Blackwell; 1987. p. 77-89. 3 Steer C, Campbell S, Davies M, Mason B, Collins W. Spontaneous abortion rates after natural and assisted conception. BMJ 1989;299: 1317-8. 4 Marcus SF, Brinsden PR. Analysis of the incidence and risk factors associated with ectopic pregnancy following in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod 1995;10:199-203. 5 AIHW National Perinatal Statistics Unit. IVF and GIFT Pregnancies Australia and New Zealand 1990: Fertility Society of Australia. Sydney: AIHW National Perinatal Statistics Unit; 1992. p. 1-64. 6 Herngreen WP, Reerink JD. Epidemiologisch onderzoek in de jeugdgezondheidszorg SMOCK [proefschrift]. Leiden: Rijksuniversiteit Leiden; 1993. 7 Wetenschappelijke begeleidingscommissie van de Landelijke Neonatologie Registratie. Toename van het aantal vroeggeboorten in Nederland: vergelijking van 1983 en 1993. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:127-31. 8 Doyle P, Beral V, Maconochie N. Preterm delivery, low birthweight and small-for-gestational-age in liveborn singleton babies resulting from in-vitro fertilization. Hum Reprod 1992;7:425-8. 9 Tan SL, Doyle P, Campbell S, Beral V, Rizk B, Brinsden P, et al. Obstetric outcome of in vitro fertilization pregnancies compared with normally conceived pregnancies. Am J Obstet Gynecol 1992; 167:778-84. 10 Voorhorst FJ, Puyenbroek JI, Robertson EA, Bezemer PD, Kurver PHJ. Verschillen de geboortegewichten van vroeger en nu? Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134:998-1002. 11 Wang JX, Clark AM, Kirby CA, Philipson G, Petrucco O, Anderson G, et al. The obstetric outcome of singleton pregnancies following in-vitro fertilization/gamete intra-fallopian transfer. Hum Reprod 1994;9:141-6. 12 Pregnancies and births resulting from in vitro fertilization: French national registry, analysis of data 1986 to 1990. FIVNAT (French In Vitro National). Fertil Steril 1995;64:746-56. Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 november;143(47) 2379

13 Olivennes F, Rufat P, André B, Pourade A, Quiros MC, Frydman R. The increased risk of complication observed in singleton pregnancies resulting from in-vitro fertilization (IVF) does not seem to be related to the IVF method itself. Hum Reprod 1993;8:1297-300. 14 High incidence of preterm births and early losses in pregnancy after in vitro fertilisation. Australian in vitro fertilisation collaborative group. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;291:1160-3. 15 Tanbo T, Dale PO, Lunde O, Moe N, Abyholm T. Obstetric outcome in singleton pregnancies after assisted reproduction. Obstet Gynecol 1995;86:188-92. 16 Verlaenen H, Cammu H, Derde MP, Amy JJ. Singleton pregnancy after in vitro fertilization: expectations and outcome. Obstet Gynecol 1995;86:906-10. 17 Reubinoff BE, Samueloff A, Ben-Haim M, Friedler S, Schenker JG, Lewin A. Is the obstetric outcome of in vitro fertilized singleton gestations different from natural ones? A controlled study. Fertil Steril 1997;67:1077-83. 18 Maman E, Lunenfeld E, Levy A, Vardi H, Potashnik G. Obstetric outcome of singleton pregnancies conceived by in vitro fertilization and ovulation induction compared with those conceived spontaneously. Fertil Steril 1998;70:240-5. 19 Olivennes F, Kadhel Ph, Rufat P, Fanchin R, Fernandez H, Frydman R. Perinatal outcome of twin pregnancies obtained after in vitro fertilization: comparison with twin pregnancies obtained spontaneously or after ovarian stimulation. Fertil Steril 1996;66:105-9. 20 Ágústsson T, Geirsson RT, Mires G. Obstetric outcome of natural and assisted conception twin pregnancies is similar. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76:45-9. 21 Bernasko J, Lynch L, Lapinski R, Berkowitz RL. Twin pregnancies conceived by assisted reproductive techniques: maternal and neonatal outcomes. Obstet Gynecol 1997;89:368-72. 22 Blickstein I, Lancet M. The growth discordant twin. Obstet Gynecol Surv 1988;43:509-15. 23 Dorrepaal CA, Ouden AL den, Cornel MC. Opzetten van een landelijk bestand van kinderen met congenitale afwijkingen uit de Landelijke Verloskunde Registratie en de Landelijke Neonatologie. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:645-9. 24 Shoham Z, Zosmer A, Insler V. Early miscarriage and fetal malformations after induction of ovulation (by clomiphene citrate and/or human menotropins), in vitro fertilization, and gamete intrafallopian transfer. Fertil Steril 1991;55:1-11. 25 Huisjes AJM, Bruinse HW, Steegers-Theunissen RPM, Merkus JMWM, Visser GHA. Meerlingen: een blijvend probleem bij kunstmatige voortplantingstechnieken. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: 2290-3. Aanvaard op 27 augustus 1999 Casuïstische mededelingen Hemobilie als complicatie van laparoscopische cholecystectomie i.de blaauw en o.j.repelaer van driel Hemobilie, die wordt veroorzaakt door bloedverlies in de galwegen, is zeldzaam, heeft een hoge sterfte en wordt veelal in een vroege fase miskend. De aandoening manifesteert zich met de klassieke trias gastro-intestinaal bloedverlies, koliekpijnen en icterus. 1 De laatste jaren is de oorzaak voor meer dan 50% iatrogeen, hetgeen mede veroorzaakt wordt door nieuwe technieken in de hepatobiliaire chirurgie. 2 3 Aan de hand van een ziektegeschiedenis willen wij illustreren hoe hemobilie zich als complicatie na een laparoscopische cholecystectomie kan manifesteren. Diaconessenhuis, afd. Chirurgie, Ds.Th.Fliednerstraat 1, 5631 BM Eindhoven. Dr.I.de Blaauw, assistent-geneeskundige; dr.o.j.repelaer van Driel, chirurg. Correspondentieadres: dr.i.de Blaauw. samenvatting Een 38-jarige vrouw had 2 weken na een laparoscopische cholecystectomie koliekpijn en melaena. De hemoglobineconcentratie was verlaagd, de leverenzymwaarden in het serum waren licht verhoogd. Bij beeldvormende diagnostiek en uiteindelijk, vanwege recidiverende klachten, een spoedlaparotomie bleek een bloeding te bestaan van een vals aneurysma van de A. hepatica propria naast de ductus choledochus. Het aneurysma werd onderbonden. Patiënte had 7 maanden nadien geen klachten. Bij elke gastroenterale bloeding na laparoscopische cholecystectomie dient men bedacht te zijn op hemobilie. ziektegeschiedenis Patiënt A, een 38-jarige vrouw, meldde zich op de spoedeisendehulpafdeling van ons ziekenhuis met per-acuut ontstane koliekpijn in de buik. De pijn straalde uit naar de rug en was voorafgegaan door een episode van zwarte ontlasting. Twee weken eerder had zij een laparoscopische cholecystectomie ondergaan met als indicatie acute cholecystitis. De operatie was niet probleemloos verlopen: er was een korte ductus cysticus en een bloeding uit de A. cystica was met een aantal aanvullende clips tot staan gebracht. De verdere medische voorgeschiedenis van patiënte was blanco en zij gebruikte bij opname geen medicijnen. Bij lichamelijk onderzoek werd een niet-icterische, anemische vrouw gezien. Haar buik was in het rechter boven kwadrant gevoelig, maar niet geprikkeld. Bij rectaal toucher werd geen melaena gevonden. Bij laboratoriumonderzoek werd een anemie gevonden: Hb: 6,6 mmol/l (referentiewaarden: 7,8-10,2); Ht: 0,33 l/l (0,34-0,45). Overige laboratoriumuitslagen waren: erytrocyten: 3,5 10 12 /l (3,7-5,0); leukocyten: 12,2 10 9 /l (3,0-11,0); C-reactief proteïne: 28 mg/l (0-6); alkalische fosfatase: 406 U/l (30-90); γ-glutamyltranspeptidase: 153 U/l (0-30); aspartaataminotransferase: 90 U/l (0-20); alanineaminotransferase: 123 U/l (0-25); lactaatdehydrogenase: 317 U/l (135-300); bilirubine (totaal): 9 µmol/l (0-16); amylase: 105 U/l (0-140); creatinine: 73 mmol/l (55-110); ureum: 5,2 mmol/l (3,0-6,7). Aanvullend echografie- en CT-onderzoek lieten een subhepatische inhomogene afwijking zien, passend bij een hematoom. Bij gastroduodenoscopie werd in de bulbus duodeni een erosieve haard gezien. Ter hoogte van de papil van Vater (papilla duodeni major) werd geen bloed gezien. Patiënte herstelde snel en werd na twee dagen ontslagen met ranitidine per os. 2380 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 20 november;143(47)