Genetica van hemochromatose 28-11-2015 Prof.Dr. M.H. Breuning, klinisch geneticus M.H.Breuning@lumc.nl
Wat is ijzer? Twee oxidatietoestanden: Fe 2+ Fe 3+ (divalent) (trivalent)
IJzer is noodzakelijk voor het leven Heel veel eiwitten bevatten ijzer in de heem groep In bloed: hemoglobine, transporteert zuurstof van de longen naar de weefsels In de cel: ademhalingsketen
Vrij ijzer is giftig IJzer wordt verpakt in ferritine, zodat het de weefsels niet kan beschadigen ferritine
Wat is DNA? DNA zit in de kern van de cel, verpakt in 46 chromosomen, lange ketens met 4 schakels: A, C, G, T Een gen regelt de aanmaak van eiwit
23 chromosomen van moeder, 23 van vader Samen 6 miljard A s,c s,g s,t s Die bij elke celdeling foutloos moeten worden gekopieerd.. Dat lukt niet.
Het DNA bevat heel veel variaties 1 op 1000 A s,c s,g s, en T s varieert Dus, tussen U en mij 6 miljoen verschillen Alleen identieke tweelingen hebben hetzelfde DNA, maar niet helemaal. Diana Arbus
Varianten en mutaties 1 op 1000 A s,c s,g s,t s varieert De meeste varianten hebben geen effect, zijn neutraal Een variant die een ziekte veroorzaakt noemen we mutatie Sommige varianten bezorgen in enkelvoud een voordeel, maar zijn dubbel, op beide chromosomen van een paar, ziekmakend
Selectie van hemoglobine variaties/mutanten Hemoglobine varianten/mutaties beschermen tegen malaria - in enkelvoud!
De dubbele portie maakt wel ziek! Hemoglobine varianten/mutaties op beide chromosomen homozygoten geven ernstige problemen die vroeger niet konden worden behandeld - thalassemie - sikkelcelanemie
Recessieve overerving
Hemochromatose Bothwell et al. 1959: 6 patiënten met hemochromatose 52 eerste graads familieleden 3 siblings hadden klinisch ijzerstapeling 5 siblings teveel ijzer in het leverbiopt ouders, kinderen: sommigen hoog Fe, geen ijzerstapeling Bothwell et al. Am J Med 27: 730-738, 1959 Saddi & Feingold: 74 stambomen: autosomaal recessief Clin Genet 5:234-241;1974
Hemochromatose Simon et al. 1976: 51 patienten met hemochromatose 78,4 % HLA-A3 tegen 27,0 % HLA-A3 bij controles 25,5 % HLA-B14 tegen 3,4 % HLA-B14 bij controles Sterke associatie met HLA-A3 Simon et al. Gut 17: 332-334, 1976 (France)
Het HLA systeem op chromosoom 6 Cluster van genen die coderen voor hoog polymorfe membraan antigenen Human Leukocyte Antigens chromosoom 6 HLA B HLA - A centromeer telomeer 111 allelen B7,B8, B12,B27 57 allelen A1,A2, A3,A11,
Hemochromatose HLA koppeling de aangedane broers zijn haplo-identiek Doran et al. Hum Immunol 2: 191-200; 1981
Hemochromatose Hemochromatose is geassocieerd met HLA-A3 Genetische associatie: Positief: genetische marker frequenter bij patient Negatief: genetische marker minder bij patient Hemochromatose is nauw gekoppeld met HLA-A Genetische koppeling: Marker en ziekte worden als een pakket in een stamboom doorgegeven
Hemochromatose het gen HLA-H/HFE, een HLA-achtig gen, is gemuteerd bij hemochromatose chromosoom 6 HLA B HLA A HLA - H ~2 Mb ~3 Mb Twee frequente mutaties in Nederland: G->A transitie op 845, Cys282Tyr, C282Y 10% C->G transversie op 187, His63Asp, H63D 14% Feder et al. Nat Genet 13: 399-408; 1996
Hemochromatose HFE eiwit Bacon Gastroenterology 120: 718-725; 2001
Hemochromatose C282Y frequentie, oorsprong C282Y mutatie is 60-70 generaties geleden ~~A.D. 500 ontstaan (Ajioka et al. Am J Hum Genet 60: 1439-47; 1997) ~ 1 : 400 mensen zijn C282Y homozygoot waarom is de ziekte hemochromatose dan zo zeldzaam? Lucotte Blood Cells Mol Dis 27:549-556;2001
Hemochromatose 41038 Amerikanen HFE getypeerd en klinisch bestudeerd C282Y homozygoten zijn niet volledig (n=152) penetrant, niet allen krijgen symptomen van ijzerstapeling Health Appraisal Clinic, gemiddelde leeftijd: 58 jaar Beutler et al. Lancet 359: 211-218; 2002
C282Y homozygoten Slechts ongeveer 10% krijgt ernstige stapeling Hoe komt dat? -????? - schade aan de lever door alcohol - porfyrie Frequentie van manifeste hemochromatose is 1/10 x 1/400 = 1/4000
Hemochromatose: kansen in de familie C282Y mutatie komt voor bij 10% van de Nederlanders, de H65D mutatie/variant bij 14% Kans voor broers en zussen van een C282Y homozygote patient: 25% Kans voor kinderen van een C282Y homozygote patient: 1x1/10x1/2=5% Kans voor de ouders van een C282Y homozygote patient: 5%
Hemochromatose: onderzoek in de familie Broers en zussen van een C282Y homozygoot 25% a priori kans, dus HFE typeren + ijzerstatus Kinderen van een C282Y homozygote patient: 5% a priori kans, dus alleen ijzerstatus Ouders van een C282Y homozygote patient: 5% a priori kans, dus alleen ijzerstatus
Wat is de ijzerstatus? Serum ijzer, verzadiging ijzerbindingscapaciteit, ferritine Verzadiging ijzerbidingscapaciteit: < 45% Wat te doen bij verhoogd ferritine? Indien minder dan 2x de normaal waarde: na 6 maanden herhalen, bij herhaald verhoogde waarde of meer dan 2x verhoogd: naar internist
Hemochromatosis Dominant unlinked to HLA-A Goossens et al. Lancet 1977-I: 1106-7
Hemochromatose Hemochromatose is genetisch heterogeen Genetische heterogeniteit: Ziekte kan worden veroorzaakt door mutaties in verschillende onafhankelijke genen Maar: de HFE geassocieerde vorm komt verreweg het meeste voor
Genetic heterogeneity of hemochromatosis Type inheritance chromosome gene disease 1 recessive 6 HFE variable 2a recessive 1 HJV juvenile 2b recessive 19 HAMP juvenile 3 recessive 7 TFR2 like type 1 4 dominant 2 SLC40A1 like type 1 Swinkels et al. Clin Chem 52: 950-968; 2006
Hemochromatose - samenvatting Hemochromatose is recessief erfelijk De oorzaak is de C282Y mutatie in het HFE gen De penetrantie bedraagt bij homozygoten 5-10% Broers en zussen hebben 25% kans op homozygotie, ouders en kinderen hebben 5% kans, respectievelijk 2,5% en 0,5% kans op de ziekte Vroege herkenning is van het grootste belang, vanwege de effectieve behandeling
Vragen? Discussie? Twee theologen Harry van Kruiningen