Erfelijkheidsleer en populatiegenetica

Transcriptie

1 Erfelijkheidsleer en populatiegenetica Samen Friese paarden fokken Studieclub Fokvereniging Het Friesche Paard Zuid Nederland Gemonde 21 maart 2014

2 Even voorstellen Wie is Myrthe Maurice Van Eijndhoven Studie Dier en veehouderij aan de HAS Den Bosch Fokkerij en Genetica aan de Wageningen Universiteit Werk Sinds 2013 werkzaam bij Stichting Zeldzame Huisdierrassen Wageningen Livestock Research promotieonderzoek Centrum voor Genetische Bronnen (CGN) HAS Den Bosch, docent keuzevak fokkerij Trainingsstal Dynamis

3

4 Wat is fokkerij? Het verbeteren van aanleg van dieren door steeds alleen de beste dieren te gebruiken als ouderdieren.

5 Een paar definities Wat is een ras? Van Dale: groep van individuen, die van een andere groep onderscheiden door een aantal erfelijke en lichamelijke overeenkomsten.

6 Een paar definities Wat is een populatie? Van Dale: voor statistische doeleinden geselecteerde of bijeengebrachte groep individuen of zaken Dus dat kan zijn: de Europese paardenpopulatie de Nederlandse paardenpopulatie de populatie Friese paarden in Nederland etc.

7

8 Het genoom van het paard het genoom van een paard telt (3 miljard) base paren (met daarin alle genetische informatie van het paard) Om een idee te krijgen: 1 pagina = 3000 letters stel: 1 boek = 500 pagina s aantal boeken nodig: 2000 boeken Met dank aan Bart Ducro

9 Wat is erfelijkheid?

10 Erfelijkheid Basisregel DNA in twee kopieën aanwezig DNA: 50% van moeder, 50% van vader Vader x Moeder Ouder Kind Altijd 50% identiek Kinderen Volle broers zussen 0 100% identiek (per stuk DNA) Gemiddeld 50% Centrum voor Genetische Bronnen, Nederland (CGN)

11 Genen Stukken DNA vormen een gen Een gen wordt omgezet in een functioneel eiwit Meeste baseparen op zelfde plek in DNA zijn identiek in verschillende dieren Soms komt een basepaar in twee varianten voor. Deze varianten noemt men allelen

12 Genen Stukken DNA vormen een gen Wordt omgezet in een functioneel eiwit Gen1 Gen2 Meeste baseparen op zelfde plek in DNA zijn identiek in verschillende dieren en chromosomen Soms komt een basepaar in twee varianten voor, dus twee verschillende allelen Allel 1 Gen1 Allel 2 Gen2 Locus (ook wel plaats op het DNA)

13 Allelen Neutrale allelen: geen effect Allelen met een effect Negatief: bijvoorbeeld erfelijke gebreken Positief: bijvoorbeeld betere weerstand Termen: Homozygoot: allel op beide chromosomen identiek ZZ of zz Heterozygoot: allel op beide chromosomen verschillend Zz Gefixeerd: alle dieren in de populatie hebben hetzelfde allel Centrum voor Genetische Bronnen, Nederland (CGN)

14 Erfelijkheid van kenmerken Enkelvoudig (monogeen) kenmerk Wordt bepaald door één gen met twee (of meer) varianten Voorbeeld: Haarkleur (zwart of bruin), erfelijke gebrek (wel / niet) Meervoudig (polygeen) kenmerk Meerdere, vaak 100den genen bepalen kenmerk Voorbeeld: schofthoogte, melkproductie in kg, etc. Mengsel van genen van ouders

15 Kenmerken Enkelvoudig/ Kwalitatief Hoedanigheid Discontinue variatie Effect 1/enkele allelenparen Meervoudig/ Kwantitatief Hoeveelheid Continue variatie Effect vele allelenparen Werking berust op een/ enkele genen Tellen en klassenindeling Geringe milieu-invloed Haarkleur/ bloedgroep Werking berust op groot aantal genen Statistische analyse Duidelijke milieu-invloed Schofthoogte/ gewicht

16 Kwalitatief kenmerk

17 Gegevens verzamelen Om te voorspellen hoe een paring uit zal pakken en (nog belangrijker) dieren te selecteren die bovengemiddeld scoren op gewenste kenmerken is het van belang om naast pedigree kenmerken te registreren! Fenotype Fenotype = genotype + milieu

18 Rekenen met fenotype Erfelijkheidsgraad (h²) Fokwaarde (A) (wordt niet behandeld) Voor het schatten van erfelijke aanleg van kwantitatieve kenmerken

19 Erfelijkheidsgraad (h²) (1) Voordat we fokwaarden kunnen berekenen moeten we eerst weten in hoeverre een kenmerk erfelijk is door het berekenen van: de erfelijkheidsgraad h² geeft aan in welke mate de waargenomen verschillen (variatie in P) tussen dieren in de geselecteerde populatie worden veroorzaakt door verschillen in erfelijke aanleg (variatie in G)

20 Erfelijkheidsgraad (h²) (2) Hoeveel van de variatie in een kenmerk komt door erfelijkheid Veel kenmerken zijn polygeen; door veel genen bepaald Erfelijkheidsgraad h² h² = Var(G) / Var(P) Geeft aan hoe snel een kenmerk door selectie kan veranderen Bepaalt hoe precies je een fokwaarde kan schatten Meestal rond de 30% Lager voor fitness-kenmerken Hoger voor morfologie

21 Aantal dieren Er is dus variatie nodig (ook wel spreiding 2 (σ) genoemd) minimum gemiddelde maximum Bovenstaande plaatje geeft een normale verdeling weer

22 Voorbeeld Lichaamslengte van 5001 vrouwen gemeten:

23 Tot slot over h² Bij voortgaande effectieve selectie bestaat de kans dat steeds meer dieren gewenste genotype verkrijgen spreiding 2 in G wordt kleiner h² = spreiding 2 in G / spreiding 2 in P dus: h² kleiner

24 Fenotypische waarde (P) Om te rekenen denken we per dier aan P = P gem + G + E fokwaarde P gem = gem. fenotypische waarde in een populatie G = + of bijdrage door de erfelijke aanleg E = + of bijdrage door milieu

25 Inteelt, verwantschap en het gebruik van merkers

26 Stoomcursus Inteelt Moeder x Vader Dochter x Paren van 2 verwante dieren: nakomelingen zijn ingeteeld Soms beide kopieën van zelfde voorouder afkomstig Centrum voor Genetische Bronnen, Nederland (CGN)

27 Waarom inteelt managen? Minder variatie grotere kans op erfelijke gebreken Komen in elk ras voor Ieder mens draagt ± 3 letale erfelijke gebreken Vaak onverwachts, als donderslag bij heldere hemel Indien erfelijk gebrek op treedt, ben je al te laat

28 Inteelt is niet erfelijk Naen is niet ingeteeld (op basis van deze stamboom)

29 Gevolgen van inteelt

30 Gevolgen van inteelt Inteeltdepressie Algemene achteruitgang van het ras Kleiner Minder vruchtbaar Meer gezondheidsproblemen Korter leven Komt in vrijwel alle zoogdieren en vogels voor.

31 Voorbeeld: Inteeltdepressie in de wolf Uit: Conservation Biology : Effect van 25% inteelt Lichaamsgewicht 8 mnd -6 kg Levensduur -1 jaar Nestgrootte -1 pup #nakomelingen/teef -0.7 pup

32 Wanneer komt een erfelijk gebrek tot uiting; een voorbeeld Het kan dus meerdere generaties duren voordat een gebrek tot uiting komt

33 Stoplicht inteelttoename Inteelttoename Beoordeling risico s Effectieve populatiegrootte >1% Uitsterven door opeenstapeling erfelijke gebreken 0,5% - 1% Erfelijke gebreken gaan vrijwel zeker voorkomen < ,25% - 0,5% Er kunnen erfelijke gebreken optreden < 0,25% Kleine kans op erfelijke gebreken >200 Centrum voor Genetische Bronnen, Nederland (CGN)

34 Verwantschap! Verwantschap: de kans dat een allel op een bepaald locus, willekeurige gekozen van twee individuen: identical by decent (identiek via dezelfde voorouder) is De verwanschap kan worden berekend: Tussen 2 dieren op dierniveau Tussen één dier met de rest van de populatie Totale gemiddelde verwantschap op populatieniveau Heel belangrijk in gesloten populatie zoals bij het Friese paard!

35 Verwantschap De verwantschapsgraad geeft op populatieniveau meer informatie over de beschikbare diversiteit van de populatie dan inteelt! Dus: inteelt is binnen een dier en verwantschap is tussen dieren

36 Genoom informatie Genomic selection bij friese paarden? Met dank aan Bart Ducro

37 Genoom informatie het genoom van een paard telt (3 miljard) base paren 1 pagina = 3000 letters 1 boek = 500 pagina s 2000 boeken Verschillen tussen individuen op DNA niveau nu zichtbaar in het laboratorium.

38 Zo ziet dat eruit. In dit voorbeeld een klein stukje van een DNA streng van 4 paarden; dus ieder paard heeft op dezelfde plaats (locus) informatie geërfd van zowel vader als moeder Genoom informatie Ind 1 SNP CACCGCGCCT GGTCCC G TTT TGGCTATTCT CACCGCGCCT GGTCCC G TTT TGGCTATTCT = een veelgebruikte genetische merker Ind 2 CACCGCGCCT GGTCCC A TTT TGGCTATTCT CACCGCGCCT GGTCCC G TTT TGGCTATTCT Ind 3 CACCGCGCCT GGTCCC A TTT TGGCTATTCT CACCGCGCCT GGTCCC A TTT TGGCTATTCT Ind 4 CACCGCGCCT GGTCCC G TTT TGGCTATTCT CACCGCGCCT GGTCCC A TTT TGGCTATTCT

39 Genoom informatie Paardengenoom bekend (2007) ~ 3 mrd. baseparen 4350 merkers 1.5 mln. SNP s EquineSNP chip beschikbaar met SNPs Wat onderzoeken we: associatie tussen SNP en kenmerk. Welke variant past op welk kenmerk.

40 Genen Stukken DNA vormen een gen Wordt omgezet in een functioneel eiwit Gen1 Gen2 Meeste baseparen op zelfde plek in DNA zijn identiek in verschillende dieren en chromosomen Soms komt een basepaar in twee varianten voor, dus twee verschillende allelen Allel 1 Gen1 Allel 2 Gen2

41 Dominant / Recessief Dominant allel Heterozygoot heeft zelfde kenmerk als homozygoot Recessief allel Homozygoot verschilt van heterozygoot Voorbeeld: erfelijke gebreken (vaak enkelvoudig) ZZ: gezond Vrij Zz: gezond Drager zz: ziek Lijder Centrum voor Genetische Bronnen, Nederland (CGN)

42 Merkers Locus waarvan de allelen in het laboratorium kunnen worden bepaald Kan gebruikt worden als test voor monogeen kenmerk Soms in een gen, dan 100% nauwkeurig voor een kenmerk Meestal verder weg, dan (sterke) aanwijzing voor kenmerk Gen1 Merker Na recombinatie is verband verbroken Gen2 Gen1 Merker Gen2 Centrum voor Genetische Bronnen, Nederland (CGN)

43 Fokken tegen erfelijke gebreken Terugdringen van erfelijke aandoeningen kan een onderdeel van fokprogramma zijn Vaak om ethische overwegingen gewenst! Nauwkeurig registreren is altijd van belang! (ook voor eventuele wensen in de toekomst) Probleem zijn de dragers (bij monogene overerving) Testen en opsporen (indien gewenst en mogelijk) Sluit dragers niet te snel uit (om te voorkomen dat er geen/te weinig dieren overblijven)

44 Merkers voor friese paard Merkers voor dwerggroei en waterhoofd Enkelvoudig recessieve overerving Niet mutatie zelf gevonden, maar SNP vlakbij Betrouwbaarheid 99,5% Test sinds december 2013 beschikbaar bij Dr. van Haeringen Laboratorium

45 Merkers voor friese paard Risicoparingen uitsluiten Binnenkort ook merries te testen Dragers geleidelijk uitfaseren CO-hengsten voor 2014 getest Dragers handhaven in de fokkerij Dragerschap bij goedkeuren publiceren Oudere hengsten worden niet getest

46 Geen onafhankelijke uitsluiting! ziekte 1 ziekte 2 ziekte 3 Etc.

47 Fokken met dragers Door verstandig te fokken met dragers kan een erfelijk gebrek uiteindelijk uit de populatie worden gefokt Let op dat dieren niet toch (ongewenst) worden uitgesloten (als bijvoorbeeld bekend wordt welke hengsten drager van een specifieke afwijking zijn, is het van belang dat deze niet direct volledig worden genegeerd in de fokkerij) Het moet betaalbaar zijn, zodat ook merriehouders hun dieren willen en kunnen testen Zie ook volgende slide

48 Fokken met dragers Bij hoge allelfrequentie: sluit dragers niet uit, maar kies vrije veulens allel frequentie dwerggroei en waterhoofd laag! Drager x Vrij Geeft 50% vrije veulens Drager x Vrij Zelfs Drager x Drager Geeft nog 25% vrije veulens Maar ook 25% lijders Drager x Drager

49 Lijnenteelt Er zijn veel vormen van lijnenteelt. In principe geldt altijd: dat er subpopulaties worden gevormd (meestal tbv gescheiden houden bepaalde bloedlijnen ) Voordelen Behoud genetische diversiteit totale populatie -> indien alle subpopulaties in stand worden gehouden (zie echter ook de nadelen). Het fixeren van gewenste kenmerken (gewenste genetische variatie). Nadelen Wanneer één subpopulatie verdwijnt, verdwijnt er genetische variatie (vaak aanzienlijk). Binnen de subpopulaties is de kans op inteelt, en dus inteeltproblemen, groter.

50 Lijnenteelt Uitwisseling tussen lijnen Wanneer voor lijnenteelt wordt gekozen als fokkerijvorm is het van belang om uit te wisselen tussen de subpopulaties om inteeltproblemen zo veel mogelijk te voorkomen. (hiervoor kan aan een schema zoals bij rammencirkels worden gedacht) Ik wil lijnenteelt niet adviseren. Dit omdat de kans op het optreden van de nadelen relatief groot is en deze ethisch vaak onaanvaardbaar zijn.

51 Hartelijk dank en mocht u nog vragen hebben dan hoor ik die graag!