Cardiovasculaire en gastro-intestinale risico s bij selectieve en niet-selectieve NSAID s

In de afgelopen 3 jaar zijn er meerdere gerandomiseerde klinische trials en patiënt-controlestudies gepubliceerd over het optreden van cardiale complicaties bij gebruik van NSAID s. Het valt op dat de adviezen die de verschillende instanties naar aanleiding van deze publicaties uitbrachten, uiteenlopen en soms tegenstrijdig zijn. Zo staat in de farmacotherapeutische richtlijn Pijnbestrijding van het Nederlands Huisartsen Genootschap dat COX-2-selectieve NSAID s niet meer de voorkeur verdienen (http://nhg.artsennet.nl/upload/104/standaarden/ftr/pijn bestrijding.html). Ook het Geneesmiddelenbulletin geeft aan dat er geen plaats meer is voor COX-2-selectieve NSAID s bij pijnbestrijding. 9 De Nederlandse Vereniging voor Reufarmacotherapie Cardiovasculaire en gastro-intestinale risico s bij selectieve en niet-selectieve NSAID s B.J.F.van den Bemt, H.B.Benraad en J.J.Rasker Er is veel discussie geweest over de cardiovasculaire en gastro-intestinale veiligheid van cyclooxygenase(cox)-2-selectieve en traditionele NSAID s. De nationale en internationale richtlijnen zijn hierover niet eenduidig. COX-2-selectieve NSAID s lijken de kans op ernstige maag-darmcomplicaties op korte termijn te verkleinen. Voor de lange termijn is dit niet bewezen. In verschillende studies zijn COX-2-selectieve NSAID s in verband gebracht met het optreden van cardiovasculaire complicaties. Deze samenhang is alleen voor rofecoxib duidelijk aangetoond. Bij celecoxib lijkt alleen gebruik in hoge doses te leiden tot een hoger risico. Langdurig onderzoek met meer patiënten is echter nodig om dit te bevestigen. Er is onvoldoende bewijs dat cardiovasculaire complicaties bij gebruik van traditionele NSAID s minder vaak voorkomen dan bij gebruik van COX-2-selectieve NSAID s. Voor patiënten met een verhoogde kans op gastro-intestinale complicaties en zonder cardiovasculair risico is er geen voorkeur voor COX-2-selectieve NSAID s enerzijds of traditionele NSAID s gecombineerd met een protonpompremmer anderzijds. Bij het ontstaan van dyspeptische klachten tijdens het gebruik van een traditionele NSAID lijkt het effectiever om een protonpompremmer aan de traditionele NSAID toe te voegen dan het middel door een COX-2-selectieve NSAID te vervangen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1062-7 Sint Maartenskliniek, afd. Farmacie, Hengstdal 3, 6522 JV Nijmegen. Hr.B.J.F.van den Bemt en hr.h.b.benraad, apothekers. Universiteit Twente, afd. Gedragswetenschappen, Enschede. Hr.prof.dr.J.J.Rasker, reumatoloog. Correspondentieadres: hr.b.j.f.van den Bemt (b.vandenbemt@maartenskliniek.nl). Onlangs vertelde een van onze patiënten met de ziekte van Bechterew dat zijn huisarts, na jarenlange succesvolle behandeling, hem had aangeraden te stoppen met het gebruik van meloxicam. Dit was naar aanleiding van berichten in de medische literatuur en de algemene pers over de verhoogde kans op cardiale complicaties bij het gebruik van NSAID s. Op advies van de huisarts was de patiënt, die overigens geen cardiale voorgeschiedenis had, paracetamol gaan slikken. Een NSAID vermindert echter zowel de pijn als de progressie van radiologisch aantoonbare afwijkingen en is vaak het middel van eerste keuze bij de ziekte van Bechterew. 1 Nadat de patiënt met het gebruik van meloxicam was gestopt, had hij meer last gekregen van zijn rug en nek. Menig arts zal een soortgelijk dilemma hebben gevoeld bij berichten in de pers over NSAID s. Het is overigens een blijvend relevant onderwerp, gezien het frequente gebruik van dit type middelen in Nederland. Zo werden in 2005 6,7 miljoen recepten voor NSAID s uitgeschreven (www. gipdatabank.nl; achtereenvolgens doorklikken op geneesmiddelen, voorschriften, skeletspierstelsel en M01 antiinflammatoire en anti-reumatische middelen ). Uit Nederlands epidemiologisch onderzoek blijkt dat minder dan 15% van de patiënten een dergelijk middel langer dan 6 maanden gebruikt. 2 Hiernaast worden veel NSAID s in de vrije verkoop door drogisten en apotheken aangeboden. Eerdere artikelen in dit tijdschrift besteedden vooral aandacht aan bijwerkingen van afzonderlijke traditionele en cyclo-oxygenase(cox)-2-selectieve NSAID s. 3-8 In dit artikel geven wij een beknopt overzicht van nieuwe inzichten in de veiligheid van zowel selectieve als nietse lectieve NSAID s voor het hart, de bloedvaten en de maag. Verder geven wij enkele praktische voorschrijfadviezen. tegenstrijdige richtlijnen en adviezen 1062 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 12 mei;151(19)

matologie geeft echter aan dat een verhoogde kans op ernstige maag-darmafwijkingen nog steeds een geldige indicatie is voor het voorschrijven van een COX-2-selectieve NSAID. 10 Ook de internationale richtlijnen liepen lange tijd uiteen. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) waarschuwt sinds april 2005 voor een verhoogde kans op coronaire vaatziekten bij zowel COX-2-selectieve als traditionele NSAID s, maar de European Medicines Agency (EMEA) concludeerde dat er nog onvoldoende bewijs was voor een verhoogd trombotisch risico bij het gebruik van traditionele NSAID s (www.fda.gov/cder/drug/infopage/ cox2/nsaiddecisionmemo.pdf; www.emea.eu.int/htms/hu man/opiniongen/nsaids06.htm). Sinds oktober 2006 bevestigt ook de EMEA dat traditionele NSAID s een licht trombotisch effect hebben, vooral bij hogere doses en langdurig gebruik. gastro-intestinale complicaties Op basis van gegevens van de Landelijke Medische Registratie is berekend dat er in Nederland in 2000 2823 NSAIDgerelateerde opnamen waren, waarbij 165 patiënten zijn overleden. 11 Het betrof hier gastro-intestinale complicaties, vaak uitgedrukt als POB s (perforaties, obstructies door fibrose, bloedingen) of PUB s (perforaties, ulceraties, bloedingen). Uit epidemiologische studies blijkt dat bij patiënten die een NSAID gebruiken het relatief risico op een PUB 2,0-5,4 bedraagt. 12 13 Van deze complicaties is 5-10% fataal. 14 Overigens is de prevalentie van ernstige bloedingen en perforaties bij mensen die geen NSAID gebruiken 1:1000 personen per jaar. 15 NSAID s geven niet alleen een verhoogde kans op complicaties in de maag en het duodenum, maar ook in de lagere delen van de tractus digestivus. 16 Traditionele NSAID s. Het relatief risico op een PUB of een POB hangt af van het type NSAID. Zo leiden meloxicam, nabumeton en ibuprofen relatief het minst vaak tot een PUB, gevolgd door diclofenac en naproxen. Indometacine, ketoprofen en piroxicam leiden vaker tot een PUB. 15 17 18 Een eerder doorgemaakt ulcus, een hogere leeftijd en een Helicobacter pylori-infectie gaan gepaard met een hoger risico. Andere risicofactoren zijn een hogere dosis van de NSAID, comorbiditeit, zoals hartfalen, diabetes en ernstige reumatoïde artritis, en comedicatie, zoals acetylsalicylzuur, corticosteroïden en cumarinen. 19 Uit verschillende studies blijkt dat COX-2-selectieve NSAID s significant minder dyspeptische klachten veroorzaken, maar dit verschil is klinisch nauwelijks relevant. Zo traden in een studie gastro-intestinale klachten op bij 31,4% van de patiënten die celecoxib gebruikten en bij 36,8% van de patiënten die een traditionele NSAID toepasten. 20-22 Wanneer een patiënt bij gebruik van een traditionele NSAID dyspeptische klachten krijgt, lijkt het effectiever om een protonpompremmer voor te schrijven dan het middel door een COX-2-selectieve NSAID te vervangen. 23 Wat de toepassing van meloxicam en nabumeton betreft, er zijn aanwijzingen dat deze middelen bij gebruik op korte termijn veiliger voor de maag zijn dan conventionele NSAID s. Echter, door het gebruik van niet-equivalente doseringen en door de korte duur van de studies is verder onderzoek nodig om het effect op lange termijn te kunnen beoordelen. 24-26 COX-2-selectieve NSAID s. COX-2-selectieve NSAID s zijn in 1998 geïntroduceerd, omdat ze minder kans op al dan niet ernstige gastro-intestinale complicaties zouden geven. Dit geldt in ieder geval voor de korte termijn; gerandomiseerde klinische onderzoeken met celecoxib, lumiracoxib en rofecoxib laten na respectievelijk 6, 12 en 9 maanden ongeveer een halvering in het vóórkomen van POB s zien in vergelijking met traditionele NSAID s. 20 21 27 Hierbij was het number needed to treat, dat wil zeggen het aantal patiënten dat moet worden behandeld om bij één een POB te voorkomen, voor celecoxib (400 mg/dag) 68, voor lumiracoxib (400 mg/dag) 138 en voor rofecoxib (50 mg/dag) 42. Echter, na 12 maanden was dit effect bij celecoxib niet meer significant (www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b1_ 03_med.pdf ). Achteraf werd het verdwijnen van het verschil ten dele toegeschreven aan het gebruik van acetylsalicylzuur door 21% van de patiënten. Voor etoricoxib blijkt uit één samengevoegde analyse ( pooled analysis ) dat dit middel minder ernstige gastrointestinale complicaties geeft. De duur van de in de analyse opgenomen studies was 6-190 weken. 28 Bij gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur verdween het verschil tussen traditionele en COX-selectieve NSAID s. 29 30 Er zijn geen gegevens van onderzoek naar de gastro-intestinale veiligheid op de lange termijn van selectieve NSAID s en van niet-selectieve NSAID s gecombineerd met protonpompremmers vergeleken met monotherapie met niet-selectieve NSAID s. cerebrovasculaire complicaties Tot voor kort was er geen significant verband aangetoond tussen het vóórkomen van beroerten en het gebruik van NSAID s. 29 30 Een recente epidemiologische studie laat wel een verband zien tussen het optreden van beroerten en het gebruik van COX-2-selectieve NSAID s. Zo neemt de kans op een beroerte toe bij gebruik van rofecoxib (oddsratio (OR) = 1,71; 95%-BI: 1,33-2,18) en etoricoxib (OR = 2,38; 95%-BI: 1,10-5,13), maar niet bij gebruik van celecoxib (OR = 1,07; 95%-BI: 0,79-1,44). 31 Bovendien neemt het risico bij rofecoxib en etoricoxib toe bij langer gebruik en hogere doses. 31 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 12 mei;151(19) 1063

chronisch nsaid-gebruik en cardiovasculaire complicaties Veel onderzoek is gedaan naar het ontstaan van hart- en vaatziekte tijdens gebruik van selectieve NSAID s. 25 31-49 Deze studies verschilden echter in opzet; zo waren er patiëntcontrolestudies, gerandomiseerde klinische studies en cohortstudies. Ook konden er verschillen zijn in de gebruiksduur per patiënt, in de indicatie (ontsteking (bijvoorbeeld: inflammatoire reumatische aandoeningen), poliepen of de ziekte van Alzheimer) en in het al dan niet gebruiken van acetylsalicylzuur als comedicatie. 43 Bovendien waren de cardiovasculaire uitkomsten zelden de hoofduitkomstmaat van deze onderzoeken. Meloxicam en nabumeton. In een meta-analyse van alle klinische studies met meloxicam werd geen verhoogde kans op cardiovasculaire complicaties in vergelijking met conventionele NSAID s gezien, ook niet vergeleken met acetylsalicylzuur. 43 Echter, in deze meta-analyse was het aantal patiënten dat langer dan 2 maanden werd gevolgd klein, dus definitieve conclusies over langdurig gebruik kunnen niet getrokken worden. COX-2-selectieve NSAID s. COX-2-selectieve NSAID s verstoren onder andere het evenwicht tussen prostacycline 2 (PGI 2 ) en tromboxaan A2 (TXA 2 ), waardoor er een groter risico op hoge bloeddruk, myocardinfarcten en andere trombotische afwijkingen kan ontstaan. 29 47 Dit fenomeen lijkt vooral klinisch relevant bij patiënten met atherosclerose. 30 Een groot aantal onderzoeken, waaronder 2 gerandomiseerde klinische studies, laat zien dat rofecoxib de kans op myocardinfarcten vergroot. Op grond daarvan werd de registratie van rofecoxib door de fabrikant vrijwillig geschrapt. In dit onderzoek bedroeg de incidentie van alle cardiovasculaire complicaties bij rofecoxib 1,5 per 100 patiëntjaren versus 0,78 bij placebo. 37 Hierbij is het belangrijk in acht te nemen dat individuen met een cardiovasculaire aandoening geëxcludeerd waren. Paradoxaal lijkt het dat rofecoxib in Nederland specifiek aan patiënten met een hoger risico op cardiale complicaties werd voorgeschreven. 49 Met celecoxib zijn verschillende studies gedaan. De Adenomapreventiestudie laat een dosisafhankelijke relatie zien tussen het gebruik van celecoxib en het optreden van myocardinfarcten: bij een dosering van 400 mg is het risico op een myocardinfarct niet significant verhoogd en bij een dosering van 800 mg wel. 44 Daarentegen blijkt uit 2 andere gerandomiseerde klinische trials waarin celecoxib in een dosering van 400 mg/dag toegepast werd geen verhoogde kans op myocardinfarcten (www.emea.eu.int; achtereenvolgens doorklikken op press office, EMEA, EMEA/212271/04 ). Nader onderzoek moet uitwijzen of celecoxib in doses tot 400 mg de kans op cardiovasculaire complicaties vergroot. In verschillende patiënt-controlestudies met celecoxib wordt overigens geen verhoogde kans op cardiovasculaire 33 35 38 48 complicaties aangetoond. Lumiracoxib, dat nog niet geregistreerd is, geeft na 12 maanden geen groter risico op myocardinfarcten dan ibuprofen of naproxen, onafhankelijk van het gebruik van acetylsalicylzuur, zo blijkt uit één gerandomiseerde klinische trial. 46 Hierbij dient opgemerkt te worden dat bij dit onderzoek iedere cardiovasculaire aandoening als exclusiecriterium gold, en het hier dus een selecte groep betrof. In een onderzoeksprogramma waaraan 34.701 patiënten deelnamen, is het cardiovasculair risicoprofiel van etoricoxib vergeleken met dat van diclofenac. 50 De gegevens uit de 3 gerandomiseerde studies die in deze analyse waren opgenomen, konden worden samengevoegd, omdat de inclusiecriteria van deze studies identiek waren. Ook de gebruikte dosering in deze studies was identiek: diclofenac 150 mg/ dag en etoricoxib 60-90 mg/dag. Uit deze studie blijkt dat de frequentie van aangetoonde cardiovasculaire aandoeningen op basis van trombose voor etoricoxib en diclofenac ongeveer gelijk was (relatief risico: 0,95; 95%-BI: 0,81-1,11). Overigens stopten mensen met etoricoxib 90 mg/dag vaker vanwege hypertensie en oedeem in vergelijking met mensen die etoricoxib 60 mg/dag of diclofenac gebruikten. Patiënten die diclofenac gebruikten, hadden daarentegen meer kans om de behandeling vanwege leverklachten te moeten staken. Dat de incidentie van cardiovasculaire complicaties bij gebruik van etoricoxib ongeveer gelijk is aan de incidentie bij gebruik van diclofenac, wil niet zeggen dat er geen verhoogd cardiovasculair risico is ten opzichte van placebogebruik. Integendeel, in een onlangs verschenen meta-analyse van 138 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met 145.373 patiënten bleken COX-2-selectieve NSAID s een verhoogd cardiovasculair risico te geven. Dit verhoogde risico werd met name verklaard door een verdubbeling van de kans op een myocardinfarct. Echter, naast COX-2-selectieve NSAID s bleken sommige traditionele NSAID s, zoals ibuprofen en diclofenac, ook een verhoogd cardiovasculair risico te geven. 51 Epidemiologische studies met traditionele NSAID s spreken elkaar echter tegen. Sommige patiënt-controlestudies laten een toegenomen kans op myocardinfarcten en verergering van hartfalen zien, 33 34 36 37 maar in andere werd geen toename hiervan door het gebruik van NSAID s waargenomen. 32 35 38 Veel van deze studies zijn opgenomen in een onlangs verschenen systematisch overzicht van observationele studies naar het risico van cardiovasculaire complicaties, met name myocardinfarcten, door COX-2-selectieve en niet-cox-selectieve NSAID s. Volgens de onderzoekers bevestigen de resultaten dat gebruik van rofecoxib het risico van dergelijke complicaties verhoogt, dat gebruik van celecoxib in de gebruikelijke dosis dit risico niet verhoogt en dat de veiligheid van diclofenac, een reeds lang beschik- 1064 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 12 mei;151(19)

bare NSAID waarvan men aanneemt dat deze enige COX-2- selectiviteit bezit, twijfelachtig is. 52 Op basis van de literatuur concluderen wij dat het nog niet duidelijk is of traditionele NSAID s minder vaak myocardinfarcten veroorzaken dan COX-2-selectieve NSAID s. Overigens is er weinig informatie beschikbaar over de relatie tussen paracetamolgebruik en cardiovasculaire complicaties. Echter, één Amerikaans epidemiologisch onderzoek laat een relatie zien tussen het regelmatig gebruik van paracetamol en de kans op cardiovasculaire complicaties (relatief risico: 1,35; 95%-BI: 1,14-1,59). 39 conclusies en aanbevelingen Gezien het feit dat miljoenen mensen dagelijks NSAID s gebruiken, is het belangrijk dat het voorschrijfbeleid van deze geneesmiddelen gebaseerd is op wetenschappelijk bewijs en niet op emoties. Hierbij dient men niet alleen te kijken naar datgene wat al bekend is, maar vooral ook naar wat nog niet bekend is. Zo is er op dit moment nog onvoldoende duidelijkheid over de gastro-intestinale veiligheid van COX-2- selectieve NSAID s op lange termijn en de kans op cardiovasculaire complicaties bij zowel het gebruik van traditionele NSAID s als van selectieve NSAID s. Op basis van de beschikbare literatuur geven wij de volgende voorschrijfadviezen. Bij elk (herhalings)voorschrift van NSAID s dient afgewogen te worden of het gebruik van een NSAID nog geïndiceerd is. Paracetamol blijft de veiligste pijnstiller. Bij het voorschrijven van NSAID s dient gekozen te worden voor een zo kort mogelijke gebruiksduur en een zo laag mogelijke dosering. Bij patiënten zonder cardiovasculair lijden en zonder verhoogde kans op NSAID-gerelateerde gastro-intestinale toxiciteit is er geen reden om een onderscheid te maken tussen de verschillende NSAID s wat betreft de cardiovasculaire risico s. Klinische ervaring, eerder gebruik door de patiënt, ernst van de klachten, kosten en andere niet-farmacotherapeutische aspecten spelen een rol in de keuze voor een NSAID die geschikt is voor de betreffende patiënt. Bij patiënten zonder cardiovasculair lijden en met een verhoogde kans op NSAID-gerelateerde gastro-intestinale toxiciteit hebben COX-2-selectieve NSAID s ter preventie van ernstige gastro-intestinale complicaties op een termijn tot 6 maanden een bewezen voordeel. Langetermijndata zijn nodig om de meerwaarde van COX-2-selectieve NSAID s op dit gebied te kunnen bewijzen. Zowel protonpompremmers in combinatie met conventionele NSAID s als COX-2-selectieve NSAID s kunnen gebruikt worden door patiënten die een verhoogd risico op gastro-intestinale complicaties, maar geen verhoogd cardiovasculair risico hebben. Daarnaast dient het gunstige effect van protonpompremmers op het optreden van PUB s en POB s op lange termijn nog bevestigd te 19 53 worden. Bij patiënten met ischemische hartziekte, een cerebrovasculaire aandoening of perifeer arterieel vaatlijden zijn COX-2-selectieve NSAID s gecontra-indiceerd. Overigens is terughoudendheid aangewezen bij het voorschrijven van alle typen NSAID s aan deze categorie patiënten. Het is immers niet duidelijk of COX-2-selectieve NSAID s in een gebruikelijke dosering op lange termijn meer kans geven op cardiovasculaire complicaties in vergelijking met traditionele NSAID s; op basis van de gepubliceerde langetermijnstudies waarin COX-2-selectieve NSAID s werden vergeleken met traditionele NSAID s kan nog geen uitspraak gedaan worden. 51 Verder onderzoek is derhalve nodig om het verband tussen de verschillende NSAID s en het optreden van cardiovasculaire complicaties te verduidelijken. Het gebruik van meloxicam en nabumeton lijkt op korte termijn (< 2 maanden) geen verhoogde kans te geven op hart- en vaatziekten. Bij het ontstaan van dyspeptische klachten tijdens het gebruik van een traditionele NSAID lijkt het effectiever om een protonpompremmer aan de traditionele NSAID toe te voegen dan het middel door een COX-2-selectieve NSAID te vervangen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 15 januari 2007 Literatuur 1 Wanders A, Heijde D, Landewe R, Behier JM, Calin A, Olivieri I, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum. 2005;52:1756-65. 2 Sturkenboom MCJM, Dieleman JP, Verhamme K, Straus S, Hoeven- Borgman M van der, Lei M van der. De relatie tussen gebruik van selectieve cyclo-oxygenase-2 (COX-2) remmers en hart- en vaatziekte: een IPCI studie. Rotterdam: Erasmus Universiteit Rotterdam; 2005. 3 Lems WF, Nurmohamed MT. De cyclo-oxygenase-2-remmer lumiracoxib geeft minder ernstige gastro-intestinale bijwerkingen, maar er blijven twijfels over de cardiovasculaire veiligheid [referaten]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:265. 4 Bijlsma JWJ. Terugtrekking van rofecoxib: een signaal om voorzichtig te zijn met coxibs bij patiënten met verhoogd cardiovasculair risico. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:2162-4. 5 Swaak AJG, Theunissen DJ. Veiligheid van specifieke cyclo-oxygenase-2-remmers [ingezonden]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145: 1476-8. 6 Verheugt FWA. Veiligheid van specifieke cyclo-oxygenase-2-remmers [ingezonden]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:1478. 7 Knol A. Veiligheid van specifieke cyclo-oxygenase-2-remmers [ingezonden]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:1478-9. 8 Lems WF, Laar MAFJ van de, Bijlsma JWJ. Veiligheid van specifieke cyclo-oxygenase-2-remmers. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145: 1044-7. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 12 mei;151(19) 1065

9 Boer A de. Hoe nu verder met de COX-2-remmers? Geneesmiddelenbulletin. 2005;39:121-9. 10 Bijlsma JWJ, Boers M, Laar MAFJ van de, Landewe RB, Lems WF, Visseren F. Voorlopig standpunt inzake het gebruik van coxibs. Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie. 2005;8:9-10. 11 Panneman M, Herings RM. Kengetallen NSAID-gerelateerde gastrointestinale morbiditeit en mortaliteit. Utrecht: PHARMO Instituut; 2001. 12 Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, Morton SC, Berger ML, Roth EA, et al. A metaanalysis of severe upper gastrointestinal complications of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol. 2002;29: 804-12. 13 Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/ perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med. 2000;160:2093-9. 14 Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration. Gut. 1987;28: 527-32. 15 Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology. 2001;12:570-6. 16 Thiefin G, Beaugerie L. Toxic effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the small bowel, colon, and rectum. Joint Bone Spine. 2005;72:286-94. 17 Laporte JR, Ibanez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf. 2004;27:411-20. 18 Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA, Perez Gutthann S, Carson JL, Griffin M, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ. 1996;312:1563-6. 19 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn NSAIDgebruik en preventie van maagschade. Utrecht: CBO; 2003. 20 Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomised controlled trial. Celecoxib long-term arthritis safety study. JAMA. 2000;284:1247-55. 21 Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000;343:1520-8. 22 Cannon GW, Caldwell JR, Holt P, McLean B, Seidenberg B, Bolog nese J, et al. Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that of diclofenac sodium: results of a one-year, randomized, clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee and hip. Rofecoxib Phase III Protocol 035 Study Group. Arthritis Rheum. 2000;43:978-87. 23 Spiegel BM, Farid M, Dulai GS, Gralnek IM, Kanwal F. Comparing rates of dyspepsia with Coxibs vs NSAID+PPI: a meta-analysis. Am J Med. 2006;119:448.e27-36. 24 Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Gastrointestinal safety profile of nabumetone: a meta-analysis. Am J Med. 1999;107(6A):55S-64S. 25 Dequeker J, Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, Alegre C, Baumelou E, et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COXinhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol. 1998;37:946-51. 26 Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, Alegre C, Baumelou E, Begaud B, et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam large-scale international study safety assessment. Br J Rheumatol. 1998;37:937-45. 27 Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, Hochberg MC, Doherty M, Ehrsam E, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial. TARGET Study Group. Lancet. 2004;364:665-74. 28 Ramey DR, Watson DJ, Yu C, Bolognese JA, Curtis SP, Reicin AS. The incidence of upper gastrointestinal adverse events in clinical trials of etoricoxib vs. non-selective NSAIDs: an updated combined analysis. Curr Med Res Opin. 2005;21:715-22. 29 FitzGerald GA. COX-2 and beyond: approaches to prostaglandin inhibition in human disease. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:879-90. 30 Antman EM, DeMets D, Loscalzo J. Cyclooxygenase inhibition and cardiovascular risk. Circulation. 2005;112:759-70. 31 Andersohn F, Schade R, Suissa S, Garbe E. Cyclooxygenase-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of ischemic stroke: a nested case-control study. Stroke. 2006;37:1725-30. 32 Hippisley-Cox J, Coupland C, Logan R. Risk of adverse gastrointestinal outcomes in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ. 2005;331:1310-6. 33 Graham DJ, Campen D, Hui R, Spence M, Cheetham C, Levy G, et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet. 2005;365:475-81. 34 Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, Kiyota Y, Levin R, Mogun H, et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation. 2004;109: 2068-73. 35 Levesque LE, Brophy JM, Zhang B. The risk for myocardial infarction with cyclooxygenase-2 inhibitors: a population study of elderly adults. Ann Intern Med. 2005;142:481-9. 36 Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognized public health problem. Arch Intern Med. 2000;160:777-84. 37 Mamdani M, Juurlink DN, Lee DS, Rochon PA, Kopp A, Naglie G, et al. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. Lancet. 2004;363: 1751-6. 38 Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp A, Naglie G, et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly. Arch Intern Med. 2003;163:481-6. 39 Chan AT, Manson JE, Albert CM, Chae CU, Rexrode KM, Curhan GC, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation. 2006;113:1578-87. 40 Curtis SP, Mukhopadhyay S, Ramey D, Reicin A. Cardiovascular safety summary associated with the etoricoxib development program [abstract]. Arthritis Rheum. 2003;48:S616. 41 Bak S, Andersen M, Tsiropoulos I, Garcia Rodriguez LA, Hallas J, Christensen K, et al. Risk of stroke associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a nested case-control study. Stroke. 2003;34: 379-86. 42 Johnsen SP, Pedersen L, Friis S, Blot WJ, McLaughlin JK, Olsen JH, et al. Nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of hospitalization for intracerebral hemorrhage: a population-based case-control study. Stroke. 2003;34:387-91. 43 Singh G, Lanes S, Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam. Am J Med. 2004;117:100-6. 44 Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators. N Engl J Med. 2005;352: 1092-102. 45 Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study Investigators. N Engl J Med. 2005;352:1071-80. 46 Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, Ruland S, Verheugt FW, Schnitzer TJ, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthrithis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet. 2004;364:675-84. 1066 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 12 mei;151(19)

47 Vonkeman HE, Brouwers JR, Laar MA van de. Understanding the NSAID related risk of vascular events. BMJ. 2006;332:895-8. 48 Ray WA, Stein CM, Hall K, Daugherty JR, Griffin MR. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet. 2002;359:118-23. 49 Veen WJ van der, Werf GTh van der. Gebruik van rofecoxib in de Noord-Nederlandse huisartspraktijk, 2000-2004: achtergronden en gevolgen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1016-21. 50 Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, Laine L. Clinical trial design and patient demographics of the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) study program: cardiovascular outcomes with etoricoxib versus diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. MEDAL Steering Committee. Am Heart J. 2006;152:237-45. 51 Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006;332:1302-8. 52 McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclo oxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA. 2006;296:1633-44. 53 Chan FK, Hung LC, Suen BY, Wu JC, Lee KC, Leung VK, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med. 2002; 347:2104-10. Abstract Cardiovascular and gastrointestinal risks associated with selective and non-selective NSAIDs There has been much discussion regarding the cardiovascular and gastrointestinal safety of traditional and COX-2 selective NSAIDs. The national and international guidelines differ in their recommendations. Selective COX-2 inhibitors seem to have a diminished risk for severe gastrointestinal complications in the short term, but the long-term benefit has not yet been proven. In various studies, COX-2 selective NSAIDs have been associated with an increased risk of cardiovascular complications. This connection has been clearly demonstrated only for rofecoxib. Celecoxib seems to lead to an increased risk only at high dosages. However, more patients will have to be followed for a longer period to confirm these results. There is insufficient evidence that the COX-2 selective agents lead to more frequent cardiovascular complications than the traditional NSAIDs. In patients with an increased risk of gastrointestinal complications and no cardiovascular risk, there is no preference for either COX-2 selective NSAIDs or the combination of traditional NSAIDs and a proton pump inhibitor. If dyspepsia develops during the use of a traditional NSAID, then it seems more effective to add a proton-pump inhibitor to the traditional NSAID rather than replacing it by a COX-2 selective NSAID. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1062-7 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 12 mei;151(19) 1067