Angina pectoris/ischemische hartziekte: NSAID s excl. salicylaten/naproxen 2293

Transcriptie

1 Angina pectoris/ischemische hartziekte: NSAID s excl. salicylaten/naproxen 2293 COX-2: cyclo-oxygenase-2, coxib: COX-2-selectieve NSAID, HR: hazard ratio, NSAID: niet-steroïd antiinflammatoir geneesmiddel, OR: odds ratio, RR: relatief risico Bron Studie Effect ref. 1 Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: metaanalyses of individual participant data from randomised trials. Lancet metaanalyse n= Meta-analyse van 280 gerandomiseerde s waarin NSAID s werden vergeleken met placebo (totaal personen en persoonsjaren) en 474 gerandomiseerde s waarin een NSAID werd vergeleken met een andere NSAID (totaal personen en persoonsjaren). Het aantal s, personen en persoonsjaren per NSAID werd niet gegeven. Bovendien werden ook s naar rofecoxib, lumiracoxib en valdecoxib meegeteld. Gegevens voor diclofenac, ibuprofen en naproxen versus placebo werden afgeleid uit de gegevens van coxibs versus het NSAID en versus placebo. De gebruikte dagdoseringen waren diclofenac 150 mg (zelden 100 mg), naproxen 1000 mg (zelden 440 mg) en ibuprofen 2400 mg, celecoxib mg (meestal 400 mg) en etoricoxib mg (meestal 60 of 90 mg). Voor een aantal NSAID s zijn dit doseringen die normaal alleen kortdurend mogen worden gebruikt. In de meta-analyse zijn alleen s met een duur van minimaal 4 weken opgenomen. - RR s voor ernstige coronaire incidenten (niet-fataal myocardinfarct of overlijden ten gevolge van coronaire hartaandoening) (in volgorde van afnemende RR): o Significante RR s: 2013;382:769- Ibuprofen RR = 2, Diclofenac RR = 1,70 o Niet significante RR s: Naproxen RR = 0,84 - RR s voor ernstige vasculaire incidenten (niet-fataal myocardinfarct, nietfatale beroerte of vasculaire dood) (in volgorde van afnemende RR): o Significante RR s: Diclofenac RR = 1,41 Celecoxib* RR = 1,36 (95% BI: 1,00-1,84) o Niet significante RR s: Ibuprofen RR = 1,44 Andere klassieke NSAID RR = 0,93 Naproxen** RR = 0,93 Etoricoxib*** RR = 0,83 *: Volgens de auteurs was deze RR significant, volgens het betrouwbaarheidsinterval en de p-waarde (0,05) niet. **: Volgens de auteurs vertoonde naproxen significante heterogeniteit met andere klassieke NSAID s met betrekking tot dit risico, suggererend dat het risico bij naproxen verschilt van dat bij de andere klassieke NSAID s. ***: De auteurs vonden geen heterogeniteit in het effect van de coxibs. Zij concluderen daaruit dat het risico van etoricoxib vergelijkbaar is met dat van celecoxib (en rofecoxib en lumiracoxib). - Vergeleken met placebo leidde gebruik van een coxib of diclofenac gedurende 1000 patiëntjaren tot drie extra patiënten met een ernstig vasculair incident, waarvan er een fataal was. - Bij vergelijking van verschillende gebruiksduren (0-6 maanden, 6-12 maanden, maanden en > 18 maanden) wezen alleen de 99%- betrouwbaarheidsintervallen bij gebruik van coxibs of diclofenac gedurende > 18 maanden op een significant verhoogd risico op een ernstige vasculair incident. Het verschil tussen de vier tijdsintervallen was echter niet significant. Op basis van de p-waarde verhoogde diclofenac het risico 1

2 ref. 1, vervolg ref. 2 Olsen AM et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs among infarction patients -- a nationwide study. PLoS One 2013;8:e n= significant bij een gebruiksduur van 0-6 maanden (p=0,033), maar de coxibs niet (p=0,06). - Voor celecoxib nam het risico op ernstige vasculaire incidenten toe met de dosis. Het 99% betrouwbaarheidsinterval was alleen significant voor een dagdosis van 800 mg (RR=2,96; 99% BI: 1,21-7,25). Momenteel is de maximumdosis 400 mg/dag. Van patiënten met een eerste myocardinfarct langer dan 1 maand geleden werden databasegegevens over een periode van 0-13 jaar geanalyseerd. Van deze personen kregen er celecoxib, ibuprofen, diclofenac, naproxen en een andere NSAID dan eerder genoemde en rofecoxib. Patiënten werden vergeleken met niet-gebruikers van NSAID s. HR s werden o.a. gecorrigeerd voor leeftijd, comorbiditeit en comedicatie. Patiënten die klassieke NSAID s gebruikten waren jonger en vaker man. Patiënten die geen NSAID s gebruikten, hadden meer comorbiditeit. - niet-fataal myocardinfarct of overlijden ten gevolge van coronaire hartaandoening: o Significante HR s (in volgorde van afnemende HR): Diclofenac HR = 1,66 Naproxen HR = ca. 1,4 Celecoxib HR = ca. 1,35 Ibuprofen HR = ca. 1,3 Andere NSAID HR = ca. 1,25 o Incidentieratio s (in volgorde van afnemende IR): Diclofenac 100 mg IR = 23,08 Celecoxib 200 mg IR = 15,71 Ibuprofen 1200 mg IR = 13,77 Naproxen 500 mg IR = 12,62 Celecoxib, alle doseringen IR = 11,84 Celecoxib 200 mg IR = 10,52 Diclofenac, alle doseringen IR = 9,01 Naproxen, alle doseringen IR = 8,48 Andere NSAID, alle doseringen IR = 8,21 Ibuprofen, alle doseringen IR = 7,41 Naproxen 500 mg IR = 7,24 Diclofenac 100 mg IR = 7,07 Ibuprofen 1200 mg IR = 6,49 Geen NSAID IR = 6,30 - overlijden door cardiovasculaire oorzaak: o Significante HR s (in volgorde van afnemende HR): Diclofenac HR = 1,96 Celecoxib HR = ca. 1,4 Ibuprofen HR = 1,34 Naproxen HR = 1,27 Andere NSAID HR = ca. 1,2 o Incidentieratio s (in volgorde van afnemende IR): Diclofenac 100 mg IR = 25,77 Celecoxib 200 mg IR = 17,70 Ibuprofen 1200 mg IR = 14,39 Celecoxib, alle doseringen IR = 11,21 Naproxen 500 mg IR = 11,19 Celecoxib 200 mg IR = 8,99 Diclofenac, alle doseringen IR = 8,09 Andere NSAID, alle doseringen IR = 7,03 Naproxen, alle doseringen IR = 6,20 Ibuprofen, alle doseringen IR = 5,99 Diclofenac 100 mg IR = 5,62 Geen NSAID IR = 4,96 Ibuprofen 1200 mg IR = 4,77 Naproxen 500 mg IR = 4,62 - De auteurs onderzochten ook of het risico verhoogd bleef na staken van het 2

3 ref. 2, vervolg ref. 3 Roumie CL et al. Non-aspirin NSAIDs, cyclooxygenase-2 inhibitors and risk for cardiovascular eventsstroke, acute infarction, and death from coronary heart disease. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18: ref. 4 Fosbøl EL et al. Risk of infarction and death associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs n= n= NSAID. Zij onderzochten daarbij de periode van 14, 30 en 90 dagen na staken. Voor alle NSAID s samen en voor diclofenac en ibuprofen verdween het verhoogde risico kort na staken van het NSAID. Gegevens werden geanalyseerd van personen, waarvan met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis. Patiënten zonder cardiovasculaire aandoening (n= ) werden gedurende in totaal persoonsjaren gevolgd, patiënten met cardiovasculaire aandoening gedurende in totaal persoonsjaren. Gebruikers van NSAID s ( zonder en met cardiovasculaire aandoening) werden vergeleken met niet-gebruikers. Er werd o.a. gecorrigeerd voor risicoscore en comedicatie. Patiënten zonder cardiovasculaire aandoening die coxibs gebruikten waren ouder, hadden hogere mediane risicoscores, hadden een hoger geneesmiddelgebruik en bezochten vaker een zorgverlener. - HR s voor cardiovasculaire incidenten (acuut myocardinfarct, beroerte of overlijden ten gevolge van coronaire hartaandoening) bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening (in volgorde van afnemende HR): o Significante HR s: Naproxen HR = 0,88 o Niet significante HR s: Ibuprofen HR = 1,02 Diclofenac HR = 1,01 Indometacine HR = 0,97 Celecoxib HR = 0,92 - HR s voor cardiovasculaire incidenten (acuut myocardinfarct, beroerte of overlijden ten gevolge van coronaire hartaandoening) bij patiënten zonder cardiovasculaire aandoening (in volgorde van afnemende HR): o Significante HR s: Indometacine HR = 1,36 o Niet significante HR s: Ibuprofen HR = 1,03 Diclofenac HR = 1,02 Celecoxib HR = 1,00 Naproxen HR = 1,00 - Voor nieuwe gebruikers (start van een NSAID na minimaal een jaar geen gebruik van dit NSAID) werden soortgelijke resultaten gevonden. Alleen voor naproxen werd ook voor patiënten met een cardiovasculaire aandoening geen effect meer gevonden. - Het effect van indometacine bij patiënten zonder cardiovasculaire aandoening was significant voor de leeftijdsgroep 65 jaar, maar niet voor de groepen < 50 jaar en 50 tot 65 jaar. Het effect was verder significant voor de groep met risicoscore 4-6, maar niet voor de groepen met risicoscore 0-3 en 7-9. Het effect was alleen significant voor laaggedoseerd indometacine (< 112,5 mg/dag) en voor langdurig gebruik ( 90 dagen). Het effect van naproxen bij patiënten met cardiovasculaire aandoening bereikte in geen van de leeftijd- en risicoscoregroepen significantie. - Indometacine en naproxen verhoogden beide het risico op acuut myocardinfarct in de groep zonder cardiovasculaire aandoening (HR respectievelijk 1,51 en 1,18), maar hadden geen significant effect in de groep met cardiovasculaire aandoening. Gegevens werden geanalyseerd van personen vanaf 10 jaar zonder ziekenhuisopname in de afgelopen 5 jaar en zonder relevante farmacotherapie gedurende de afgelopen 2 jaar. NSAID-gebruikers werden vergeleken met niet-gebruikers. HR s werden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en kalenderjaar. Gebruikte mediane doseringen en tijdsduren van gebruik waren 1200 mg/dag en 14 dagen voor ibuprofen, 100 mg/dag en 14 dagen voor diclofenac, 200 mg/dag en 19 dagen voor celecoxib en 500 mg/dag en 24 dagen voor naproxen. Patiënten die coxibs gebruikten waren ouder dan patiënten die klassieke NSAID s gebruikten. - HR s voor overlijden of myocardinfarct (in volgorde van afnemende HR): 3

4 (NSAIDs) among healthy individuals: a nationwide cohort study. Clin Pharmacol Ther 2009;85: ref. 4, vervolg ref. 5 van Staa TP et al. Does the varied use of NSAIDs explain the differences in the risk of infarction? J Intern Med 2008;264: n= o Significante HR s: Celecoxib > 200 mg HR = 4,16 Celecoxib, alle doseringen HR = 2,01 Diclofenac 100 mg HR = 1,99 Ibuprofen > 1200 mg HR = 1,84 Celecoxib 200 mg HR = 1,64 Diclofenac, alle doseringen HR = 1,63 Ibuprofen 1200 mg HR = 0,92 o Niet significante HR s: Naproxen > 500 mg HR = 1,28 Diclofenac < 100 mg HR = 1,05 Ibuprofen, alle doseringen HR = 1,01 Naproxen, alle doseringen HR = 0,97 Naproxen 500 mg HR = 0,90 - Soortgelijke resultaten werden verkregen in een subpopulatie (n= ) zonder ziekenhuisopname in de afgelopen 10 jaar en zonder gebruik van geneesmiddelen anders dan NSAID s gedurende de afgelopen 2 jaar. Alleen alle doseringen celecoxib en celecoxib 200 mg verhoogden voor deze populatie het risico niet significant. - Indien OR s werden berekend op basis van een case-crossoveranalyse waarbij elke persoon zijn eigen controle was (vergelijking van periodes met en zonder NSAID-gebruik) verhoogde hooggedoseerd ibuprofen niet langer het risico, verhoogde laaggedoseerd diclofenac ook het risico en was het verschil tussen laag- en hooggedoseerd celecoxib kleiner. - Er is een belangrijk effect van leeftijd. In de leeftijdsgroep van jaar geven ook ibuprofen en naproxen een verhoogd risico. In volgorde van afnemende HR: celecoxib HR = 5,51; diclofenac HR = 2,80; naproxen HR = 1,83 en ibuprofen HR= 1,76. - De meeste incidenten traden op na meer dan 10 dagen behandeling. Gegevens werden geanalyseerd van NSAID-gebruikers ouder dan 40 jaar, waarvan (7,4%) met ischemische hartziekte. NSAID-gebruikers werden vergeleken met een controlegroep met overeenkomende risicoscores. RR s werden gecorrigeerd voor ischemische hartziekte en andere risicofactoren (comorbiditeiten en comedicatie). Vergeleken met ibuprofen werden diclofenac en naproxen meer gebruikt door patiënten met frequent NSAID-gebruik en gebruik van verschillende NSAID s in de voorgeschiedenis. Het percentage voorschriften met een hoge dosis varieerde van 0,9% voor ibuprofen 2400 mg tot 54,3% voor diclofenac ( 150 mg) en 65,0% voor naproxen ( 1000 mg). - RR s voor myocardinfarct (in volgorde van afnemende RR): o Significante RR s: Diclofenac 300 mg RR = 2,03 Ibuprofen 2400 mg RR = 1,96 Diclofenac 150 mg RR = 1,28 Indometacine RR = 1,27 Ibuprofen > 1200 mg en < 2400 mg RR = 1,22 Diclofenac, alle doseringen RR = 1,21 Diclofenac < 150 mg RR = 1,13 o Niet significante RR s: Diclofenac > 150 mg en < 300 mg RR = 1,18 Meloxicam RR = 1,12 Naproxen 1000 mg RR = 1,12 Ibuprofen < 1200 mg RR = 1,05 Ibuprofen, alle doseringen RR = 1,04 Naproxen, alle doseringen RR = 1,03 Ibuprofen 1200 mg RR = 1,02 Piroxicam RR = 1,01 Naproxen < 1000 mg RR = 0,99 Naproxen > 1000 mg RR = 0,92 - Het risico nam toe met het aantal NSAID-voorschriften in de voorgeschiede- 4

5 ref. 5, vervolg ref. 6 Jick SS et al. Diclofenac and acute infarction in patients with no major risk factors. Br J Clin Pharmacol 2007;64: ref. 7 Chen LC et al. Risk of infarction n=2046 n=99087 nis, overstappen naar een andere NSAID in de voorgeschiedenis en met de dagdosis. - Het risico nam toe met de therapietrouw en de duur van het gebruik. Het effect op het myocardinfarctrisico was het grootst bij therapietrouwe patiënten met een lage risicoscore die langdurig NSAID s gebruikten. - Bij patiënten zonder recent voorschrift voor acetylsalicylzuur waren de RR s 1,35 voor diclofenac, 1,12 voor ibuprofen en 1,11 voor naproxen. Bij patiënten met een recent voorschrift voor acetylsalicylzuur was dit 1,28 voor ibuprofen en naproxen en 1,26 voor diclofenac. - Patiënten met meer dan 5 en met name meer dan 10 NSAID-voorschriften in de voorgeschiedenis hadden een hogere HR, die bovendien verhoogd bleef na staken van de NSAID. Mogelijk werd dit veroorzaakt doordat deze patiënten indicaties hadden die tot een hoger risico leiden. Correctie voor risicofactoren corrigeert zelden volledig voor verschillen in indicaties. - Bij patiënten met hetzelfde aantal NSAID-voorschriften in het verleden was er geen verschil tussen diclofenac, ibuprofen en naproxen met betrekking tot de HR voor myocardinfarct. Gegevens uit de Britse General Practice Research Database betreffende gebruikers van diclofenac (806 casus), ibuprofen (928 casus) of naproxen (312 casus) zonder belangrijke risicofactoren voor een myocardinfarct werden geanalyseerd voor myocardinfarctrisico met een case-controle-methode. Gemiddeld waren voor casus en controles over een periode van meer dan 7 jaar gegevens beschikbaar. - RR s ten opzichte van 1 prescriptie (in volgorde van afnemende RR): o Significante RR s: Diclofenac, 20 prescripties RR = 2,0 Diclofenac, prescripties RR = 1,9 Diclofenac, 5-9 prescripties RR = 1,4 Diclofenac, 2 prescripties (2-109 RR = 1,3 prescripties) o Niet significante RR s: Naproxen, 20 prescripties RR = 2,0 Ibuprofen, 20 prescripties RR = 1,7 Diclofenac, 2-4 prescripties RR = 1,2 Ibuprofen, 2 prescripties (2-85 RR = 1,1 prescripties) Naproxen, 2 prescripties (2-57 RR = 1,1 prescripties) Ibuprofen, prescripties RR = 1,0 Naproxen, prescripties RR = 1,0 - De auteurs vonden een 5% toename in risico op myocardinfarct voor elke mg toename in cumulatieve dosis diclofenac (variatie in cumulatieve doses per patiënt: mg). Indien gecorrigeerd werd voor het aantal prescripties, bleek actueel gebruik het risico niet significant te verhogen ten opzichte van gebruik in het verleden. - Het gevonden effect voor diclofenac, een NSAID met een hoge COX-2- remmerselectiviteit, was vergelijkbaar met het effect dat voor rofecoxib en celecoxib werd gevonden in eerdere. De auteurs geven aan dat vele andere s het myocardinfarctrisico van NSAID s, waaronder diclofenac, bestudeerd hebben, maar dat in deze s niet naar de duur van het gebruik gekeken is. Sommige van deze s vonden een kleine toename in het myocardinfarctrisico van gebruikers van diclofenac, terwijl andere geen verschil vonden. Een systematische review en meta-analyse werd uitgevoerd van 55 gerandomiseerde gecontroleerde trials ( patiënten), waarbij de odds ratios (OR s) werden bepaald voor het risico op myocardinfarct geassocieerd met selectieve COX-2-remmers vergeleken met placebo, NSAID s en andere COX-2-remmers. 5

6 associated with selective COX-2 inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16: ref. 7, vervolg ref. 8 Rahme E et al. Association between nonnaproxen NSAIDs, COX-2 inhibitors and hospitalization for acute infarction among the elderly: a retrospective cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16: ref. 9 Cannon CP et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368: n= n=34701 De OR voor myocardinfarctrisico voor alle selectieve COX-2-remmers samen vergeleken met placebo was 1,46. Voor de afzonderlijke COX-2-remmers (celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib en lumiracoxib) werd een trend voor een verhoogd myocardinfarctrisico gevonden, maar werd geen significantie bereikt. De OR voor myocardinfarctrisico voor alle selectieve COX-2-remmers samen vergeleken met andere NSAID s was 1,45. Verschillen in myocardinfarctrisico werden gevonden bij vergelijking van individuele selectieve COX-2-remmers met verschillende NSAID s: rofecoxib had een hoger myocardinfarctrisico dan naproxen (OR = 5,39), terwijl valdecoxib een lager risico had dan diclofenac (OR = 0,14). Er werden geen significante verschillen in het risico voor myocardinfarct gevonden voor de verschillende selectieve COX-2-remmers. Data betreffende vergelijkingen tussen selectieve COX-2-remmers waren echter beperkt. Het myocardinfarctrisico geassocieerd met celecoxib nam toe bij hogere dagelijkse doses. De auteurs vermelden 3 s die wijzen op een invloed van het cardiovasculaire risicoprofiel van de patiënt op het myocardinfarctrisico bij gebruik van selectieve COX-2-remmers. Gegevens uit de database van het bureau voor ziektekostenverzekering in Quebec betreffende oudere gebruikers van rofecoxib (n = ), celecoxib (n = ), diclofenac (n = ) en ibuprofen (n = ) werden geanalyseerd. Van de patiënten had 13,7-15,7% een ischemische hartziekte. (dit was iets hoger voor de celecoxib- en rofecoxib-gebruikers) en 2,1-2,9% pijn op de borst in de afgelopen maand. Er werden geen significante verschillen gevonden in ziekenhuisopname voor myocardinfarct tussen oudere patiënten die rofecoxib of celecoxib gebruiken voor chronische indicaties vergeleken met degenen die ibuprofen/diclofenac gebruiken patiënten met artrose of reumatoïde artritis werden in een gerandomiseerde gedurende gemiddeld 18 maanden behandeld met ofwel etoricoxib 60 of 90 mg/dag (n = ) ofwel diclofenac 150 mg/dag (n = ). 12% van de populatie had vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire ziekte en 26% had geen bestaande ziekte, maar wel twee of meer cardiovasculaire risicofactoren. 35% van de patiënten gebruikte bij aanvang van de laaggedoseerd acetylsalicylzuur. 183 etoricoxib-behandelde patiënten en 194 diclofenac-behandelde patiënten hadden een trombotisch cardiaal probleem (myocardinfarct, waaronder stil infarct, instabiele angina pectoris, intracardiale trombus, gereanimeerde hartstilstand, plotselinge cardiale dood). Dit kwam overeen met respectievelijk 0,71 en 0,78 cardiale incidenten per 100 patiëntjaren en een niet significante HR voor vergelijking van etoricoxib met diclofenac. De HR verschilde niet tussen de subgroepen met en zonder atherosclerotische cardiovasculaire ziekte. Het meest voorkomende cardiovasculaire incident was niet-fataal of fataal myocardinfarct (0,43 en 0,49 per 100 patiëntjaren voor respectievelijk etoricoxib en diclofenac). In beide groepen kwamen 0,17 fatale trombotische cardiovasculaire incidenten per 100 patiëntjaren voor. NB. In meerdere andere s is een verhoogd cardiovasculair risico gevonden bij gebruik van diclofenac. 6

7 ref. 10 McGettigan P et al. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational s of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006;296: ref. 11 Kearney PM et al. Do selective cyclooxygenase-2 inhibitors and traditional nonsteroidal antiinflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302- n= n= Een systematische review en meta-analyse werd uitgevoerd van 17 casecontrols ( cases) en 6 cohorts ( gebruikers van selectieve COX-2- remmers en van niet-selectieve NSAID s), waarbij de relatieve risico s (RR s) werden bepaald voor het risico op cardiovasculaire incidenten (voornamelijk myocardinfarct) geassocieerd met verschillende NSAID s vergeleken met niet-gebruik van NSAID s. In alle 23 s werden niet-selectieve NSAID s bestudeerd, in 13 s ook selectieve COX-2- remmers. - RR s afgeleid uit de 23 s (in volgorde van afnemende RR): o Significante RR s: Rofecoxib (> 25 mg/dag) RR = 2,19 Diclofenac RR = 1,40 Rofecoxib (alle doseringen) RR = 1,35 Indometacine RR = 1,30 o Niet significante RR s: Rofecoxib (< 25 mg/dag) RR = 1,33 Meloxicam RR = 1,25 Elke/andere niet-selectieve NSAID s RR = 1,10 Ibuprofen RR = 1,07 Celecoxib (ca. 200 mg/dag) RR = 1,06 Piroxicam RR = 1,06 Naproxen RR = 0,97 - Als voor de vergelijking van NSAID s alleen die s werden meegenomen, waarin zowel een selectieve als niet-selectieve NSAID bestudeerd zijn, leverde dit soortgelijke resultaten op (verhoogde RR voor rofecoxib, diclofenac en indomethacine, niet voor ibuprofen, naproxen en celecoxib). Ditzelfde gold voor s waarin een directe vergelijking tussen twee NSAID s werd gemaakt (verhoogde RR voor rofecoxib t.o.v. celecoxib, naproxen en alle niet-selectieve NSAID s samen; geen verhoogde RR voor celecoxib t.o.v. naproxen en alle niet-selectieve NSAID s samen; verlaagde RR voor naproxen t.o.v. alle niet-selectieve NSAID s samen (inclusief diclofenac, indomethacine of beiden)). - Voor rofecoxib was in de eerste 30 dagen van behandeling al een significant verhoogde RR (1,66) aanwezig. - Er waren onvoldoende gegevens om te bepalen of laaggedoseerd acetylsalicylzuur beschermde tegen het cardiovasculaire risico van gebruik van rofecoxib of andere NSAID s. - Heranalyse van de resultaten samen met die van de van Helin- Salmivaara, 2006 leverde soortgelijke resultaten. De RR voor meloxicam werd in dit geval significant. Een meta-analyse werd uitgevoerd van 138 gerandomiseerde s (n = ) met een duur 4 weken, waarin een selectieve COX-2-remmer werd vergeleken met placebo (121 s) of een niet-selectieve NSAID (17 s). Het relatieve risico op een ernstig cardiovasculair incident (myocardinfarct, beroerte of vasculaire dood) en op een myocardinfarct werd bepaald. - Afgeleide RR s ten opzichte van placebo (in volgorde van afnemende RR): o Significante RR s: cardiovasculair myocardinfarct incident Diclofenac (75 mg 2x daags) RR = 1,63 Selectieve COX-2-remmers RR = 1,42 RR = 1,86 o Niet significante RR s: Ibuprofen (800 mg 3x daags) RR = 1,51 Naproxen (500 mg 2x daags) RR = 0,92 - De auteurs vonden geen bewijs voor een verschil in risico voor verschillende COX-2-remmers, maar alleen van rofecoxib en celecoxib was een goede hoeveelheid gegevens aanwezig (het totaal aantal vasculaire incidenten na COX-2-remmergebruik bedroeg 216). - Analyse van alleen s met een duur > 1 jaar leverde een soortgelijke 7

8 8. ref. 11, vervolg ref. 12 Helin- Salmivaara A et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J 2006;27: n=12664 RR voor COX-2-remmers. Er waren te weinig gegevens om iets over het effect van dosering te kunnen zeggen, alleen voor celexocib werd een significante toename van vasculaire incidenten met de dosis gevonden. Er werd geen significant effect van het ontbreken van laaggedoseerd acetylsalicylzuur gevonden (waarschijnlijk door onvoldoende gegevens). - Vergelijking van COX-2-remmers met alle niet-selectieve NSAID s, alle nietselectieve NSAID s behalve naproxen, ibuprofen of diclofenac leverde geen significant verhoogde RR s voor cardiovasculaire incidenten en myocardinfarct. Vergelijking met naproxen toonde wel een significant verhoogde RR voor cardiovasculaire incidenten (RR = 1,57) en myocardinfarct (RR = 2,04). De auteurs concludeerden dat selectieve COX-2-remmers en hoge doseringen ibuprofen en diclofenac geassocieerd waren met een verhoogd risico voor vasculaire incidenten, maar dat dit niet gold voor hoge doseringen naproxen. Gegevens uit een ziekenhuisdatabase betreffende optreden van een eerste myocardinfarct en gegevens uit databases voor medicijngebruik werden geanalyseerd met een case-controle-methode. Gegevens waren beschikbaar over de 2 jaar voorafgaand aan het myocardinfarct. Gebruik van NSAID s ( casus) werd vergeleken met niet-gebruik ( casus). Het aantal controles was gemiddeld een factor 4 hoger dan het aantal casus. - Voor de gebruikers van NSAID s ten tijde van het myocardinfarct was NSAID-gebruik significant geassocieerd met myocardinfarct. De gemiddelde gecorrigeerde OR was 1,3-1,5. Er waren geen duidelijke verschillen tussen de niet-selectieve NSAID s (OR = 1,34), de semi-selectieve NSAID s (etodolac, nabumeton, nimesulfide en meloxicam) (OR = 1,5) en de coxib s (OR = 1,31). - OR s voor de afzonderlijke NSAID s (in volgorde van afnemende OR): o Significante OR s: Etoricoxib OR = 2,21 Nimesulide OR = 1,69 Indometacine OR = 1,56 Gebruik van meerdere NSAID s OR = 1,56 Rofecoxib OR = 1,44 Ibuprofen OR = 1,41 Diclofenac OR = 1,35 Naproxen OR = 1,19 o Niet significante OR s: Tolfenaminezuur OR = 1,39 Piroxicam OR = 1,35 Etodolac OR = 1,35 Nabumeton OR = 1,26 Meloxicam OR = 1,24 Andere niet-selectieve NSAID s OR = 1,23 Ketoprofen OR = 1,11 Celecoxib OR = 1,06 - De OR nam af met de tijd tussen het laatste gebruik van het NSAID en het optreden van het myocardinfarct. Dit gold zowel voor de verschillende NSAID-groepen als voor de afzonderlijke NSAID s. - De OR voor alle NSAID s samen was verhoogd onafhankelijk van de tijdsduur van gebruik (van 1-14 dagen t/m dagen). - Leeftijd en geslacht hadden geen invloed op de OR. De auteurs concludeerden dat er een duidelijke, maar bescheiden associatie (minder dan 2x) was tussen een eerste myocardinfarct en gebruik van NSAID s tot aan het tijdstip van het myocardinfarct. De associatie was aanwezig voor alle groepen NSAID s (niet-selectieve NSAID s, semiselectieve NSAID s en coxib s). De auteurs vermelden een recente Deense database- waarin een verhoogd myocardinfarctrisico werd gevonden bij gebruik van rofecoxib, 8

9 ref. 12, vervolg ref. 13 Lévesque LE et al. Time variations in the risk of infarction among elderly users of COX-2 inhibitors. CMAJ 2006;174: ref. 14 Chan AT et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation 2006;113: n=526 n=70971 celecoxib, naproxen, de semi-selectieve NSAID s en de andere NSAID s samen (Johnson, 2005). Ook in casecontrols in Groot-Brittannië en de VS zijn verhoogde risico ratio s van middelen in verschillende NSAIDsubklassen gemeld (Hippisley-Cox, 2005 en Solomon, 2004). Gegevens uit de gezondheidszorgdatabases van Quebec betreffende oudere gebruikers van rofecoxib (239 casus) of celecoxib (287 casus) en optreden van een myocardinfarct werden geanalyseerd met een case-controlemethode. De gemiddelde follow-up was 2,4 jaar. Niet gebruik van rofecoxib/celecoxib werd voor casus gedefinieerd als het niet gebruiken gedurende 1 jaar voor het myocardinfarct. Het risico voor myocardinfarct was het hoogst na het eerste gebruik van rofecoxib (gecorrigeerde RR = 1,67), waarbij het myocardinfarct gemiddeld 9 dagen na start van therapie optrad. Voor het eerste gebruik van celecoxib werd geen significante verhoging van het myocardinfarctrisico gevonden. Herhaald gebruik van rofecoxib was niet geassocieerd met een significant verhoogd langetermijnrisico. Een langere behandelingsduur was niet geassocieerd met een hoger risico. Het myocardinfarctrisico bleef verhoogd gedurende de eerste 7 dagen na staken van rofecoxib (RR = 1,23), maar niet in de periode van 8-30 dagen na staken. Het percentage patiënten met kransslagaderaandoeningen was hoger bij de casus (28-33,8%) dan bij de controles (15,7-19,1%), maar was vergelijkbaar tussen de casus die refecoxib of celecoxib gebruikten en de casus die deze geneesmiddelen niet gebruikten. In een eerdere van deze cohort was een verhoogd risico op myocardinfarct getoond voor gebruikers van rofecoxib, maar was geen significant verschil gevonden voor celecoxib (Levesque, 2005). Met gegevens van een prospectieve cohort van vrouwen zonder bekende cardiovasculaire ziekte of kanker werd de invloed van NSAID s en paracetamol op het risico op ernstige cardiovasculaire incidenten (niet-fataal myocardinfarct, fatale coronaire hartziekte, niet-fatale en fatale beroerte) en cardiale incidenten (niet-fataal myocardinfarct, fatale coronaire hartziekte en alle eindpunten betreffende coronaire hartziekte) bepaald. Gedurende de follow-up van 12 jaar werden 2041 ernstige cardiovasculaire incidenten waargenomen, waaronder 814 niet-fatale myocardinfarcten en 277 doden door coronaire hartziekten. RR s werden berekend ten opzicht van nietgebruikers van NSAID s of paracetamol en werden gecorrigeerd voor cardiovasculaire risicofactoren. 73% van de NSAID-gebruikers gebruikte ibuprofen. Acetylsalicylzuur werd door 75% van de gebruikers in tabletten van > 300 mg gebruikt. - Afgeleide RR s (in volgorde van afnemende RR): o Significante RR s: cardiovasculair cardiale incident incidenten NSAID s, 15 tabletten per week RR = 1,86 Paracetamol, 15 tabletten per week RR = 1,68 Niet-ibuprofen NSAID, 2 keer per RR = 1,62 week Paracetamol, 6-14 tabletten per week RR = 1,47 NSAID s, 22 dagen per maand RR = 1,44 RR = 1,58 Paracetamol, 22 dagen per maand RR = 1,35 RR = 1,56 Acetylsalicylzuur, 1-4 dagen per RR = 0,80 maand o Niet significante RR s: Acetylsalicylzuur, 15 tabletten per RR = 1,11 week Acetylsalicylzuur, 22 dagen per RR = 1,07 maand - Minder frequent gebruik van NSAID s of paracetamol (1-12 dagen per maand) of lagere doseringen (1-14 tabletten NSAID of 1-6 tabletten paracetamol per week) leidde niet tot significant verhoogde RR s. 9

10 ref. 14, vervolg ref. 15 Strand V. Are COX-2 inhibitors preferable to non-selective non-steroidal antiinflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular events taking low-dose aspirin? Lancet 2007;370: ref. 16 van den Bemt BJ et al. Cardiovasculaire en gastrointestinale risico s bij selectieve en niet-selectieve NSAID s. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:1062- review review - Rokers hadden een hoger risico dan niet-rokers bij frequent gebruik van NSAID s (RR = 1,82 versus RR = 1,11), maar niet bij frequent gebruik van paracetamol. - Analyse van alleen de gegevens voor 1999, dat wil zeggen voordat COX-2- remmers op de markt kwamen, had geen invloed op de RR s voor frequent NSAID- en paracetamolgebruik. Voor regelmatige gebruikers van COX-2- remmers werd een niet-significant verhoogde RR van 1,47 gevonden. De auteurs concludeerden dat frequent gebruik ( 22 dagen per maand) van ofwel NSAID s ofwel paracetamol was geassocieerd met een matig, maar significant verhoogd risico op cardiovasculaire incidenten, waarbij het risico toenam met de dosis (grootste risico voor gebruik van 15 tabletten per week). De auteurs geven aan dat eerdere gegevens wijzen op een associatie van NSAID s en paracetamol met hypertensie. Correctie voor alle cardiovasculaire risicofactoren behalve hypertensie leverde sterker verhoogde RR s op voor frequent gebruik van NSAID s (RR = 1,51) en paracetamol (RR = 1,41). De auteur van deze review concludeert dat COX-2-remmers de voorkeur hebben boven niet-selectieve NSAID s bij patiënten met cardiovasculair risico die laaggedoseerd acetylsalicylzuur gebruiken, maar dat relatieve risico s en voordelen individueel moeten worden bepaald voor elke patiënt. De auteur geeft aan dat de COX-2-remmers celecoxib en etoricoxib, toegediend in lage doses en met laaggedoseerd acetylsalicylzuur, een zelfde mate van pijn- en inflammatoire verlichting kunnen geven als niet-selectieve NSAID s, maar met minder gastro-intestinaal en cardiovasculair risico. De zorg dat COX-2- remmers het risico op cardiovasculaire incidenten verhogen, heeft geleid tot nader onderzoek en analyse dat heeft aangetoond dat risico s verschillen tussen de verschillende COX-2-remmers en dat dit gevaar alleen bestaat bij hoge doses celecoxib en etoricoxib. De auteur bespreekt een groot aantal gerandomiseerde, gecontroleerde trials, casecontrols en cohorts en leidt hieruit de volgende gegevens af : Celecoxib is niet geassocieerd is met een toegenomen cardiovasculair risico bij dosis 200 mg en met een potentieel risico van 0,77-2,24 incidenten per 100 patiëntjaren bij een dosis > 200 mg. Etoricoxib (1,24 incidenten per 100 patiëntjaren) is geassocieerd met een verhoogd risico bij hoge doses. Epidemiologische data suggereren dat niet-selectieve NSAID s cardiovasculair risico als klasse kunnen verhogen, hoewel de mate van risico verschilt tussen specifieke middelen en doseringen, en dat naproxen mogelijk niet cardioprotectief is (gecombineerde NSAID s 0,55-2,22 incidenten per 100 patiëntjaren; ibuprofen 0,52-1,90; diclofenac 1,30-2,60; naproxen 0,57-1,19). In deze trials bedroeg het aantal cardiovasculaire incidenten 0,29-0,78 per 100 patiëntjaren voor patiënten op placebo. In de California MediCal/Medicare verminderde gelijktijdig laaggedoseerd acetylsalicylzuur het cardiovasculaire risico met celecoxib, sulindac, meloxicam en indometacine, maar niet met ibuprofen. COX-2-remmers leidden tot een minder sterke verhoging van het gastrointestinaal risico dan NSAID s. Protonpompremmers beschermen wel de maag, maar beschermen niet tegen lager gastro-intestinaal bloedverlies. De nationale en internationale richtlijnen zijn niet eenduidig over de cardiovasculaire en gastro-intestinale veiligheid van COX-2-remmers en traditionele NSAID s. Zo staat in de farmacotherapeutische richtlijn Pijnbestrijding en in het Geneesmiddelbulletin dat COX-2-remmers niet de voorkeur verdienen cq. geen plaats meer hebben in de pijnbestrijding, terwijl de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie aangeeft dat een verhoogde kans op ernstige maag-darmafwijkingen nog steeds een geldige indicatie is voor het voorschrijven van een COX-2-selectieve NSAID. In verschillende s zijn COX-2-selectieve NSAID s in verband gebracht met het optreden van cardiovasculaire complicaties. Deze samenhang is alleen voor rofecoxib duidelijk aangetoond. Bij celecoxib lijkt alleen gebruik in hoge doses te leiden tot een hoger risico. Langdurig onderzoek met meer patiënten is echter nodig om dit te bevestigen. Er is onvoldoende bewijs dat 10

11 7. ref. 16, vervolg ref. 17 EMA. New safety advice for diclofenac CMDh endorses PRAC recommendation ref. 18 Almirall. Belangrijke risico-informatie aceclofenac: nieuwe contraindicaties en waarschuwingen. Oktober ref. 19 SPC Celebrex (celecoxib) ref. 20 SPC Arcoxia (etoricoxib) cardiovasculaire complicaties bij gebruik van traditionele NSAID s minder vaak voorkomen dan bij gebruik van COX-2-selectieve NSAID s. Bij patiënten met ischemische hartziekte zijn COX-2-selectieve NSAID s gecontraïndiceerd. Bij het voorschrijven van alle typen NSAID s aan deze categorie patiënten is terughoudendheid aangewezen, omdat niet duidelijk is of COX-2-selectieve NSAID s in een gebruikelijke dosering op lange termijn meer kans geven op cardiovasculaire complicaties in vergelijking met traditionele NSAID s. Verder onderzoek is derhalve nodig. Het gebruik van meloxicam en nabumeton lijkt op korte termijn (< 2 maanden) geen verhoogde kans te geven op hart- en vaatziekten. De Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) heeft diclofenac opnieuw beoordeeld en besloten dat gebruik is gecontraïndiceerd bij patiënten met ischemische hartziekten, perifere arteriële ziekten en cerebrovasculaire ziekten. Uit de herbeoordeling komt naar voren dat de systemische effecten van diclofenac op het hart en de circulatie vergelijkbaar zijn met de effecten hierop van coxibs. Klinische s en epidemiologische data wijzen in de richting van een verhoogd risico op arteriële trombotische voorvallen, vooral bij gebruik van hoge doses (150 mg per dag) en bij langdurig gebruik. Hoewel het risico waarschijnlijk dosisafhankelijk is, concludeerde de PRAC dat het cardiovasculaire trombotische risico niet uitgesloten kan worden voor enige dosering van diclofenac, vooral niet bij patiënten met bestaande comorbiditeiten. In overleg met het Europese geneesmiddelagentschap (EMA), het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) informeert Almirall over belangrijke risico-informatie met betrekking tot aceclofenac. Het cardiovasculaire risico van aceclofenac is vergelijkbaar met dat van diclofenac en coxibs. Aceclofenac is gecontraïndiceerd bij patiënten met ischemische hartziekten. CI: Aangetoonde ischemische hartziekte. Bw: Vaak: myocardinfarct 1, hypertensie 1. Soms: hartfalen, palpitaties, tachycardie. Onbekende frequentie (post-marketingervaring): aritmie. 1 Bijwerkingen die optraden in twee langlopende klinische s over de preventie van poliepen waarin proefpersonen 3 jaar lang behandeld werden met celecoxib 400 mg per dag (de APC- en PreSAP-s). De bijwerkingen die hierboven vermeld worden voor de s over de preventie van poliepen zijn alleen degene die al eerder bekend waren uit de post-marketing-surveillance of die vaker voorkwamen dan in de artroses. In de definitieve onderzoeksgegevens van de APC- en de PreSAP- waarin patiënten maximaal 3 jaar lang behandeld werden met 400 mg celecoxib per dag (gepoolde gegevens uit beide onderzoeken) bedroeg de toename van de incidentie van myocardinfarct ten opzichte van placebo 7,6 gevallen per 1000 patiënten (soms). Verder kwamen in twee langlopende klinische s over de preventie van poliepen waarin proefpersonen 3 jaar lang behandeld werden met celecoxib 400 mg per dag (de APC- en PreSAP-s) de volgende, daarvoor niet bekende, bijwerkingen voor: Vaak: angina pectoris. CI: Aangetoonde ischemische hartziekte. Waarschuwing: De resultaten van klinische s suggereren dat gebruik van geneesmiddelen uit de klasse van de selectieve COX-2-remmers gepaard kan gaan met een risico op trombotische voorvallen (in het bijzonder myocardinfarct en beroerte) ten opzichte van placebo en sommige NSAIDs. Aangezien de cardiovasculaire risico s van etoricoxib kunnen toenemen met de dosis en duur van de blootstelling, dient de kortst mogelijke behandelingsduur en de laagste effectieve dagdosis toegepast te worden. Bw: Vaak: hypertensie. Soms: hartfalen, niet-specifieke ECG-veranderingen, 11

12 ref. 20, vervolg ref. 21 SPC Dynastat (parecoxib) ref. 22 SPC Ibosure (ibuprofen) e.a.* ref. 23 SPC Biofenac 100 (aceclofenac) e.a.** ref. 24 SPC Sanalgin (propyfenazon, paracetamol, coffeïne) myocardinfarct*. * Gebaseerd op analyses van met placebo- en actieve stof gecontroleerde klinische langetermijns is gebruik van selectieve COX-2-remmers gepaard gegaan met een verhoogd risico op trombotische arteriële voorvallen, inclusief myocardinfarct en beroerte. Uitgaande van de huidige gegevens is het onwaarschijnlijk dat de toename van het absolute risico voor dergelijke voorvallen meer is dan 1% per jaar (soms). CI: Aangetoonde ischemische hartziekte, behandeling van postoperatieve pijn na een coronaire bypassoperatie. Waarschuwing: COX-2 remmers zijn in verband gebracht met een verhoogd risico van cardiovasculaire en trombotische ongewenste voorvallen bij langdurig gebruik. De exacte omvang van het risico dat in verband wordt gebracht met een eenmalige dosis, is niet vastgesteld, evenals de met een verhoogd risico in verband gebrachte exacte behandelingsduur. Dynastat is bestudeerd in tandheelkundige, orthopedische, gynaecologische (hoofdzakelijk hysterectomie) en coronaire bypass chirurgie. Er is weinig ervaring met andere types chirurgische ingrepen. Bw: Vaak: hypertensie, hypotensie. Soms: toename van hypertensie, bradycardie. Waarschuwing: Gegevens uit klinisch onderzoek en epidemiologische gegevens suggereren dat het gebruik van ibuprofen, in het bijzonder bij hoge doseringen (2400 mg/dag) en bij langdurig gebruik, geassocieerd kan worden met een klein toegenomen risico op trombose in de arteriën (bijvoorbeeld myocardinfarct of beroerte). In het algemeen suggereren epidemiologische s niet dat lage doseringen van ibuprofen (bijv mg per dag) geassocieerd zijn met een toegenomen risico op myocardinfarct. Patiënten met vastgestelde ischemische hartziekte dienen alleen behandeld te worden met ibuprofen na zorgvuldige overweging. Bw: Hypertensie is gerapporteerd in associatie met behandeling met een NSAID. Waarschuwing: Gegevens uit klinisch onderzoek en epidemiologische gegevens suggereren dat het gebruik van sommige NSAID s (in het bijzonder bij hoge doseringen en bij langdurig gebruik) geassocieerd kan worden met een klein toegenomen risico op trombose in de arteriën (bijvoorbeeld myocardinfarct of beroerte). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het risico hierop uit te sluiten voor aceclofenac. Patiënten met vastgestelde ischemische hartziekte dienen alleen behandeld te worden met aceclofenac na zorgvuldige overweging. Bw: Zeer zelden: palpitatie. Hypertensie is gerapporteerd in associatie met behandeling met een NSAID. Waarschuwing: Langdurig en veelvuldig gebruik van producten met paracetamol en propyfenazon wordt ontraden. Het optreden van bijwerkingen zou beperkt kunnen worden door de laagste effectieve dosis, gedurende een zo kort mogelijke periode om de symptomen onder controle te krijgen, te gebruiken. Bw: Hypertensie is gerapporteerd in samenhang met behandeling met NSAID s. * SPC s Seractil (dexibuprofen) (Aanvulling waarschuwing: Er bestaan onvoldoende gegevens om een dergelijk risico uit te sluiten voor dexibuprofen.), Voltaren (diclofenac) (Verschillen in waarschuwing: hoge doseringen (150 mg per dag). Niet aangegeven dat epidemiologische s bij lage doseringen geen toegenomen risico op myocardinfarct suggereren. Bw: Zelden: palpitatie, pijn op de borst. Hypertensie is gerapporteerd in associatie met behandeling met een NSAID.). ** SPC s Enantyum (dexketoprofen) (Bw: Soms: hartkloppingen. Zeldzaam: hypertensie. Zeer zeldzaam: tachycardie, hypotensie.), Butazolidin (fenylbutazon) (Bw: Hypertensie is gerapporteerd in associatie met behandeling met een NSAID.), Froben (flurbiprofen) (Bw: Hypertensie is gerapporteerd in associatie met behandeling met een NSAID.), Indocid (indometacine) (Bw: Weinig frequent: hypertensie, tachycardie, pijn op de borst, aritmie, hartkloppingen, hypotensie.), Orudis (ketoprofen) (Bw: Tachycardieën zijn gemeld. Hypertensie is gerapporteerd in associatie met behandeling met een NSAID.), Movicox (meloxicam) (Bw: Soms: palpitaties, verhoging van de bloeddruk.), Mebutan (nabumeton) (Bw: Hypertensie is gerapporteerd in 12

13 associatie met behandeling met een NSAID.), Piroxicam ratiopharm (Bw: Palpitaties zijn gemeld. Hypertensie is gerapporteerd in associatie met behandeling met een NSAID.), Sulindac ratiopharm (Bw: Minder frequent gemeld tijdens klinisch onderzoek of sinds het middel in de handel werd gebracht: hartkloppingen. Hypertensie is gerapporteerd in associatie met behandeling met een NSAID.), Surgam (tiaprofeenzuur) (Bw: Hypertensie is gerapporteerd in associatie met behandeling met een NSAID.). Opmerkingen: - Projectgroep: Schattingen van de effecten van verschillende NSAID s op het risico op myocardinfarct en/of cardiovasculaire incidenten variëren tussen de verschillende s en meta-analyses. Veel s wijzen echter op een hoog risico bij coxibs en diclofenac en een laag of afwezig risico bij naproxen. Dit is ook het geval bij een meta-analyse van gerandomiseerde s en een bij personen met een lage ziektelast, Bij deze s zou de invloed van verschillen in indicaties voor verschillende NSAID s geen of een kleinere rol moeten spelen. Bovendien zijn voor coxibs en naproxen zoals verwacht de gevonden trombotische risico s tegengesteld aan de gevonden risico s op maagbloedingen. Om deze reden worden coxibs en diclofenac afgeraden bij patiënten met angina pectoris en wordt naproxen geadviseerd. Aceclofenac wordt afgeraden naar analogie met diclofenac en naar aanleiding van een waarschuwingsbrief van de fabrikant in overleg met de registratieautoriteiten. Coxibs en diclofenac worden ook door de registratieautoriteiten afgeraden bij patiënten met ischemische hartziekte. - Vanwege de grote hoeveelheid literatuur zijn alleen publicaties vanaf 2006 geselecteerd voor opname in het statusrapport. Voor de periode na 2007 zijn alleen s opgenomen met meer dan deelnemers of met meer dan deelnemers met coronaire hartziekte. Daarnaast zijn voor deze periode s waarin NSAID s niet onderling werden vergeleken of alleen coxibs onderling werden vergeleken niet opgenomen, omdat ze onvoldoende bijdragen aan de bewijslast. - De SPC Novalgin (metamizol) bevat geen informatie. Gezien het risico op het optreden van agranulocytose is metamizolgebruik alleen gerechtvaardigd bij ernstige of levensbedreigende situaties waar geen alternatief beschikbaar of bruikbaar is. - Farmacotherapeutische richtlijn pijnbestrijding van het NHG, oktober 2007: Waarschijnlijk geven alle NSAID s, afhankelijk van de aard van het NSAID en van de toegepaste dosering, enig verhoogd risico op hart- en vaatziekte. Geadviseerd wordt om NSAID s niet voor te schrijven aan o.a. patiënten met een vergrote kans op een ischemisch vaatincident (zoals bij angina pectoris) [Vonkeman 2006, Boer 2005, Ray 2002]. Bij naproxen lijkt het cardiovasculaire risico vooralsnog het kleinst [Psaty 2007, Kearney 2006], maar naproxen zou weer minder veilig voor de maag zijn (zie noot 12). In de samenvatting van de farmacotherapeutische richtlijn worden ibuprofen, diclofenac en naproxen als mogelijke NSAID s genoemd. Bij patiënten met angina pectoris die geen lage dosis acetylsalicylzuur gebruiken, wordt naproxen aangeraden. Bij patiënten die wel gelijktijdig lage dosis acetylsalicylzuur gebruiken diclofenac. Indien ook het gastro-intestinale risico verhoogd is, wordt bij niet-acetylsalicylzuurgebruikers ibuprofen of diclofenac aangeraden. De in de richtlijn uitgesproken voorkeur voor ibuprofen, diclofenac en naproxen is op basis van ervaring en risicoprofiel. - Commentaar van BJF van den Bemt op de NHG-richtlijn Pijnbestrijding (PW, 14 maart 2008): In zowel de meta-analyse van Henry als de casecontrol van Laporte blijkt echter dat het gunstige gastro-intestinale profiel van ibuprofen en diclofenac mogelijk grotendeels te wijten is aan de gebruikte (lagere) doseringen. Bij hogere doseringen valt het gunstige bijwerkingenprofiel weg. Er is echter onvoldoende bewijs dat cardiovasculaire complicaties bij gebruik van traditionele NSAID s minder vaak voorkomen dan bij gebruik van COX-2-selectieve NSAID s... Verder onderzoek is nodig om het verband tussen de verschillende NSAID s en het optreden van cardiovasculaire complicaties te verduidelijken. Zowel het EMEA als de FDA geven echter thans aan dat alle NSAID s enig verhoogd risico geven op hart- en vaatziekten. De klinische consequenties van de combinatie NSAID met acetylsalicylzuur zijn tot op heden nog onvoldoende uitgekristalliseerd... De NHG-richtlijn loopt met het advies om bij voorkeur diclofenac te geven aan mensen die acetylsalicylzuur gebruiken dan ook voorop. Behalve diclofenac hebben immers ook COX-2-selectieve NSAID s en meloxicam bewezen het tromboprofylactische effect van acetylsalicylzuur niet te verminderen. Daarnaast geeft diclofenac meer kans op leverbijwerkingen. - Ibuprofen vermindert de antitrombotische werking van salicylaten en moet daarom niet gelijktijdig met antitrombotische salicylaten gebruikt worden. Dit wordt bewaakt via de interactie salicylaten 13

14 antitrombotisch + ibuprofen (bewakingscode 3700). In deze interactie worden diclofenac of meloxicam als alternatief genoemd. Datum literatuursearch: 26 september Risicofactoren - Incidentie - Contra-indicatie Actie Datum Beslissing deskundigen ja ja 4 november