Jaargang 12 Nummer 1 april 2013 SpEZialistNieuwsbrief voor verwijzers In deze uitgave: Redactioneel Kwalitatief goede diagnose beter dan snelle (overhaaste) uitspraak Grijze diagnose is inherent aan klinische pathologie Personalized medicine en de rol van de patholoog Toename DNA-analyses in Klinisch Chemisch Hematologisch Laboratorium Hielprikscreening en kerntaken van de huisarts Hemato-oncologische diagnostiek blijft zeer complex nieuwe spezialisten Veranderingen dr. Taco Gosens hoofdredacteur SpEZialist 2013 wordt het jaar van de unieke veranderingen. Zo vond onze koningin op haar 75ste verjaardag dat zij eindelijk haar pensioengerechtigde leeftijd had bereikt. Zij draagt daarom de vorstenkroon over aan haar zoon Willem-Alexander. Op 30 april vindt de troonswisseling plaats, een unieke plechtigheid want de vorige vond exact 33 jaar geleden plaats. Ook paus Benedictus vond dat zijn ambt te zwaar werd voor zijn respectabele leeftijd en dat hij niet - zoals vrijwel al zijn voorgangers - in het harnas wilde sterven. Dit is uniek, want de laatste keer dat een paus terug trad was in 1415. In aansluiting op deze unieke gebeurtenissen maak ik hierbij bekend dat ik na deze edititie stop als hoofdredacteur van de SpEZialist. Uiteraard staat mijn beslissing in geen enkele verhouding tot de keuzes die onze koningin en de paus hebben gemaakt. En zal mijn stap beslist niet worden opgenomen in de annalen van de werldgeschiedenis. Ik stop ook niet op grond van het bereiken van de pensioengerechtigde leeftijd. De reden dat ik niet verder ga als hoofdredacteur is het verleggen van prioriteiten. Zo word ik hoofdopleider orthopedie in het St. Elisabeth. Daarnaast is de houdbaarheid van een hoofdredacteur van de SpEZialist in mijn ogen minder lang dan die van een koningin of paus. Bovendien nadert de fusie tussen de Tilburgse ziekenhuizen met rasse schreden: dit zal ongetwijfeld gevolgen hebben voor de SpEZialist in de huidige vorm. Deze nieuwe weg kan in mijn ogen beter worden ingeslagen met en dr. Angela Kooij en Jeroen Stavast, klinisch pathologen Druk om snel tot een diagnose te komen wordt groter Kwalitatief goede diagnose beter dan snelle (overhaaste) uitspraak Pathologische anatomie bestaat al sinds ver voor Christus. Pas in 1850 echter is in ons land de Vereeniging ter beoefening van de Ziektekundige Ontleedkunde opgericht. Rond de eeuwwisseling (19de naar 20ste eeuw) ontstonden er leerstoelen in de pathologie. De huidige Nederlandse Vereniging Voor pathologie (NVVP, ontstaan uit de Nederlandsche Patholoog Anatomen Vereeniging) bestaat sinds 1920. In de beginjaren verrichtte de aloude patholoog anatoom zijn werk op den overleden mensch. Vooral de afgelopen decennia is er heel veel veranderd. Zijn werk is niet alleen veel vaker haar werk geworden, maar ook de werkzaamheden nemen in aantal en complexiteit toe. door een nieuwe hoofdredacteur. Ik maak dan ook graag gebruik van deze editorial om de redactieraad te bedanken voor het vertrouwen en de Naast de beoordeling van de gehele mens wordt de benodigde kennis steeds meer toegespitst op kleine onderdelen van organen en cellen, waardoor het vak steeds specialistischer wordt. De klinisch patholoog is nu niet meer weg te denken uit de hedendaagse geneeskunde, alwaar hij/zij een belangrijke rol vervult in de multidisciplinaire zorg. De druk om snel tot een diagnose te komen en aanvullende informatie te verstrekken wordt groter door toegenomen kennis en verzoeken van de patiënt. Daarnaast ontstaat er druk op snelheid via media, waarbij bekende Nederlanders hun kop verkopen om alles nog sneller te laten verlopen. Haast is dus geboden! Maar werkt dit wel? Ééndagsdiagnostiek Vooral in de oncologie ontstaat de behoefte aan ééndagsdiagnostiek (waarbij de patiënt s morgens bij de behandelend arts komt en s middags al een diagnose heeft) en wil men zo snel mogelijk een uitslag. Natuurlijk gaan ook wij, de pa- >>> hulp in de afgelopen jaren. De witte rook omtrent mijn opvolging is reeds in de maak, maar na de Barning wordt hier veel meer over bekend... ELISABETH TOPZORG ZEKER VOOR U
>>> vervolg pagina 1 thologen in het St. Elisabeth, daar zo veel mogelijk in mee, waarbij de kwaliteit wel altijd gewaarborgd dient te blijven. De huidige sneldiagnostiek, waarbij in ons laboratorium geldt dat er binnen twee à drie werkdagen een (voorlopige) uitslag is, onder meer bij mamma en prostaat, loopt al enige tijd. Daarnaast zijn wij zeker bezig nog efficiënter -zo veel mogelijk volgens Lean-principes- te gaan werken. Daardoor komen onder meer door herverdelen van de taken op het laboratorium de te beoordelen preparaten sneller bij de patholoog. Daarom ontstaat er minder onnodige vertraging in het proces. Op dit moment bepalen namelijk fixatietijd, ontwatering en impregnatie (doorvoerproces) voor het grootste deel de doorlooptijd van het materiaal. De fixatietijd van weefsel na afname is in de huidige situatie ten minste vier uur (kleine biopten) tot ten minste twaalf uur (grote preparaten) door formaldehyde. Nieuwste apparatuur We oriënteren ons op de nieuwste apparatuur om met zo kort mogelijke fixatie een zo optimaal mogelijk resultaat te bereiken. Er worden steeds meer doorvoerapparaten ontwikkeld met andere fixatieven, die een snellere procesgang beloven. Dit betekent dat er in een deel van ingezonden weefsel (klein materiaal, biopten) kan worden volstaan met een half uur fixatie. Deze ontwikkelingen hebben echter wel consequenties voor de logistiek binnen het laboratorium. Zij kunnen ook consequenties hebben voor de kwaliteit van onderzoek, vooral als er nog aanvullende technieken nodig zijn om tot een zekere diagnose te komen. Fixatie heeft namelijk een sterk effect op het weefsel en soms ook op de kwaliteit van het DNA. Voor een deel van de aanvullende onderzoeken kan dit een probleem opleveren. Bij aanschaf van nieuwe apparatuur kun je dus niet over één nacht ijs gaan. Een echt snelle uitslag krijg je wel bij vriescoupe-onderzoek, waarbij je bij min 20 graden Celsius vers (ongefixeerd) materiaal vriest en snijdt. Daarna kun je de coupe meteen kleuren en beoordelen (binnen twintig minuten tot een half uur). Een risico hierbij is sampling error (bij afname klein fragment door behandelend arts). Daarnaast geeft deze methode een minder goede morfologie, waardoor het weefsel minder goed te beoordelen is dan gefixeerd materiaal. Na de vriescoupe wordt het materiaal alsnog gefixeerd en doorgevoerd, zodat een goede definitieve beoordeling (achteraf) mogelijk is. Veelbelovend Ondanks alle veelbelovende ontwikkelingen op technisch gebied is dit helaas slechts een deel van ons vak. Zeker kun je in een groot deel van de gevallen volstaan met een snelle techniek en snelle blik. Echter, een diagnose is niet altijd eenduidig. Aanvullende diagnostiek, zoals onder meer immuunhistochemie (specifieke kleuringen, waarmee je bepaalde kenmerken van de cellen kunt aantonen) is vaak nodig om tot een conclusie te komen. Dit is een onderzoek dat ten minste één dag extra kost. Maar ook dan blijven er soms twijfels bestaan. Een mening van een collega, specialistisch panel of consult van een landelijk of mondiaal expert is soms noodzakelijk om tot een zo zeker mogelijke uitspraak te komen. De specialistische panels (zoals melanoompanel, weke delen panel en lymfoompanel) komen vaak slechts een of twee maal per maand bijeen. Voor een extern consult (waarbij coupes worden opgestuurd) kun je geen goede tijdsinschatting maken. Je bent dan afhankelijk van de persoon of instituut waar je het materiaal naar opstuurt. Een ontwikkeling die daar in de toekomst versnelling kan bieden is de digitalisering van de coupes door die in te scannen. Er kan dan dus ook op afstand externe consultatie of overleg met collega s ergens anders in het land plaatsvinden. Ook met betrekking tot deze ontwikkeling zijn er gesprekken en oriëntaties gaande. Voorbeeld Een voorbeeld, waarbij de diagnose ondanks snelle techniek en goede morfologie zeer lastig blijft is het volgende. Er worden melanoom metastasen van een in eerste instantie als benigne beschouwde (Spitz)nevus beschreven. Ondanks de problemen, die dit met zich meebrengt, leiden deze bevindingen tot een toename van kennis over deze lastige primaire laesies. Dit heeft onder meer bijgedragen tot de kennis, dat ook jonge mensen wel degelijk ook maligne melanomen kunnen ontwikkelen en dat de als benigne beschouwde kenmerken soms wolven in schaapskleren zijn. Dit is slechts een voorbeeld, maar dit geldt voor meerdere afwijkingen. Complexiteit Naarmate de kennis over en ervaring met bepaalde afwijkingen toeneemt, neemt ook de onzekerheid en complexiteit toe. Om patiënten niet onnodig leed te bezorgen of een adequate behandeling te onthouden is een correcte, weloverwogen conclusie (waarin soms ook onzekerheden doorschemeren) van groot belang. Hoe zeer de techniek zich (natuurlijk samen met onze kennis) zal ontwikkelen en hoe snel alle processen in de toekomst ook zullen zijn, voor ons staat kwaliteit nog steeds bovenaan! Een kwalitatief goede diagnose blijft beter voor patiënt en behandelend arts dan een snelle (overhaaste) uitspraak, die moet worden teruggedraaid of bijgesteld. 2
dr. Anneke van der Wurff, klinisch patholoog Oplossing voor een dergelijk probleem is even efficiënt als simpel: overleg Grijze diagnose is inherent aan klinische pathologie Pathologie behelst kennis van weefsels: het herkennen van een microscopisch patroon leidt tot een diagnose. Hoe simpel kan het zijn. Eeuwenlang zijn die patronen al beschreven, ontelbare boeken staan er vol mee. Ontstekingspatronen, tumorpatronen, goedaardig en kwaadaardig, vele nog met de eigennaam van de ontdekker. En toch, met al die kennis, komt het nog regelmatig voor dat we geen eenduidige diagnose kunnen stellen met histochemische en immunohistochemische kleuringen, zelfs met moleculair biologische technieken en dat is vaak moeilijk uit te leggen. De meeste problemen doen zich voor bij (te) kleine biopten. (Overigens kan een groot biopt ook een niet conclusieve uitslag geven als er bijvoorbeeld alleen maar spier- en bindweefsel in aanwezig is! Een klein biopt is daarom ook maar een relatief gegeven!) De architectuur van de afwijking is niet te beoordelen, immers het betreft hier maar een klein fragment. De aanwezige cellen zijn ieder voor zich te beschrijven, soms is ook een onderscheid in goedaardig of kwaadaardig te maken, maar classificering is dan lastig, niet op de laatste plaats omdat het materiaal uit het blokje is gesneden en er geen volledig immunohistochemisch profiel bekeken kan worden. De conclusie is een grijze diagnose. Oplossing De oplossing voor een dergelijk probleem is even efficiënt als simpel: overleg! De casuïstiek van de patiënten wordt telefonisch doorgesproken of tijdens een van de vele (multidisciplinaire) besprekingen. Multidisciplinair zijn de oncologie besprekingen op woensdag in het St. Elisabeth Ziekenhuis en donderdag in het TweeSteden ziekenhuis. Hierbij zijn de huisartsen altijd van harte welkom. Soms blijkt, waar een grijze diagnose gesteld is ( zou kunnen passen bij ), de kliniek overweldigend duidelijk. Bij zeldzame afwijkingen en lastige gevallen kunnen we de coupes ter consult versturen naar een expert in binnen- of buitenland. Veel casuïstiek bespreken we tegenwoordig ook in panels. Zo is er een melanoompanel, maar ook een mesothelioom-, lymfoom- en weke delen panel. De casus bediscussiëren we in deze panels met verschillende ter zake kundige collega s, om zo van moeilijke gevallen te leren en te komen tot uniformiteit. Duidelijke handvatten Een zwart-wit uitspraak doen op basis van een biopt (een eenduidige diagnose) geeft duidelijke handvatten aan de behandelend arts voor het te voeren beleid en de therapie en is het makkelijkst uit te leggen. De wereld en dus ook de wereld van de pathologie! - is echter helaas niet altijd eenduidig. Een grijze uitspraak is inherent aan het vak. Dat moge na het hierboven gestelde duidelijk zijn! Daarnaast blijft het voor pathologen lastig, dat wij geen patiënten zien. Wij hebben weliswaar toegang tot het elektronisch patiëntendossier met foto s, brieven en labuitslagen, maar de klinische blik van een patholoog is microscopisch gericht. Dus, als u een diagnose ontvangt die niet overeenkomt met wat u - met de patiënt voor ogen - denkt, is het belangrijk dat u even belt voor- jawel - OVERLEG. Laboratorium Klinische Pathologie Midden Brabant, 013-5392619 (secretariaat). Ruth Fleischeuer, klinisch patholoog Hoe de moleculaire diagnostiek mede richting geeft aan therapiekeuze Personalized medicine en de rol van de patholoog Personalized medicine, oftewel therapie op maat, is een van de ontwikkelingen van de afgelopen jaren in de oncologie. Er zijn geneesmiddelen (onder meer herceptin, cetuximab en erlotinib) ontwikkeld, gericht tegen de zogenaamde drivermutaties. Deze mutaties zijn verantwoordelijk voor het maligne gedrag van de tumor. Bij een deel van deze medicijnen is het noodzakelijk om de mutatie in de tumor aan te tonen voordat je het medicijn mag geven. Dit doe je met moleculaire diagnostiek. Aan de hand van een aantal veel voorkomende maligniteiten lichten we een deel van de moleculaire diagnostiek bij de pathologie nader toe. >>> 3
>>> vervolg pagina 3 Mammacarcinoom Een van de eerste therapieën op maat was trastuzumab (herceptin) bij mammacarcinoom. Het HER2neu gen is geamplificeerd (vermeerderd) in 25 tot 30 procent van de mammacarcinomen. Dit leidt tot overexpressie van human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2) in het celmembraan. Herceptin remt de effecten van overexpressie van HER2. Voordat je deze therapie mag geven, moet de overexpressie van HER2 aangetoond worden. Routinematig verrichten wij bij ons op het lab eerst immunohistochemie om HER2neu aan te tonen. De intensiteit van deze kleuring wordt gescoord: 0 en 1+ is negatief, 2+ dubieus, 3+ positief. Indien de score 2+ is, doen we aanvullend een in situ hybridisatie. Bij in situ hybridisatie door fluorescentie (FISH) worden chromosoomdelen (RNA en DNA) aangekleurd en onder fluorescentiemicroscoop bestudeerd. We kijken dan of er amplificatie is van het aantal HER2 genen in de tumorcellen. Indien dit boven een bepaalde range valt, duid je de tumor ook als positief. Colorectaal carcinoom Bij vijftig tot tachtig procent van de colorectale tumoren is er sprake van overexpressie van epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom is EGFR een relevant target van EGFR-antilichamen (cetuximab, panitumumab). De KRAS-mutatiestatus heeft voorspellende waarde voor de effectiviteit van deze behandeling. Als KRAS gemuteerd is, leidt dit tot EGFR onafhankelijke activatie van tumorgroei. EGFR blokkeren door antilichamen heeft dan geen zin. Voor de mutatieanalyse selecteer je een stukje tumor op een coupe, geef je het tumorpercentage aan en verwerk je het. Uiteindelijk wordt na PCR door sequencing (= het bepalen van nucleotidenvolgorde van een stuk DNA) gekeken of er een mutatie is. De meest voorkomende mutaties van het KRAS-gen komen voor in codon 12 of 13 van exon 2 (zie fig. 1). Indien er geen mutatie wordt gevonden (zgn. wild type- KRAS) kan de tumor gevoelig zijn voor de EGFR-antilichamen. Helaas is de positief voorspellende waarde nog beperkt, want niet alle patiënten met wild-type KRAS hebben een respons op de therapie. Bij respons is verlenging van anderhalf jaar mogelijk. Niet kleincellig longcarcinoom Gerichte therapie bij longkanker is op dit moment geschikt voor een subset van deze tumoren, namelijk de adenocarcinomen en de grootcellig ongedifferentieerde carcinomen. Als ze maar geen plaveiselcel-differentiatie hebben, want dan blijkt gerichte therapie de prognose te verslechteren in plaats van te verbeteren. De therapie is gericht op de EGFR receptor. In tegenstelling tot het coloncarcinoom is er geen amplificatie aan het celoppervlak, maar is er een activerende mutatie van het EGFR-gen (in tien tot dertig procent van de longcarcinomen) wat leidt tot ongecontroleerde groei. Gericht hiertegen zijn zgn. EGFR-tyrosinekinaseremmers (EGFR-TKI s), zoals erlotineb (Tarceva). De mutaties die wijzen op gevoeligheid voor EGFR-TKI s zijn onder meer een deletie in exon 19 of een puntmutatie in exon 21. Er zijn ook mutaties die wijzen op resistentie tegen de EGFR-TKI s, namelijk op exon 20 de T790M mutatie. Door sequencing beoordelen we exon 18, 19, 20 en 21 van het EGFR-gen. Ook hier is de positief voorspellende waarde nog laag: een mutatie kan wijzen op gevoeligheid voor EGFR-TKI s maar is er niet bewijzend voor. Als therapie aanslaat dan is de mediane progressievrije overleving twaalf tot achttien maanden. Meestal is er tumorprogressie binnen twee jaar. Bij 25 procent van de longadenocarcinomen komt een KRAS-mutatie voor. Net als bij het colorectale carcinoom is dat een indicatie dat de EGFR-therapie niet zal aanslaan. Omdat de KRAS-mutatieanalyse sneller is, wordt deze vooraf aan de EGFRmutatieanalyse verricht. Als er dan sprake is van een KRAS mutatie, volgt er geen EGFR-mutatieanalyse meer omdat dan al duidelijk is dat anti-egfr-therapie niet zal werken. Dit zijn een drietal voorbeelden hoe we op dit moment via moleculaire diagnostiek mede een richting geven aan de therapiekeuze. Bij alle analyses is het van belang dat er voldoende tumormateriaal aanwezig is. Voor een betrouwbare analyse is minstens dertig procent tumorpercentage nodig in het materiaal. Bij resecties is dat meestal geen probleem, maar wel bij biopten of cytologisch materiaal, vooral als er voorafgaand aan de moleculaire diagnostiek op dat materiaal aanvullende kleuringen nodig zijn om een diagnose te stellen. In de (nabije) toekomst zullen er meer biomarkers bekend worden waarvoor een gerichte therapie ontwikkeld wordt. Deze toename zal ook effect hebben op de technieken binnen de moleculaire diagnostiek (next generation sequencing?), met als doel meer en snellere analyses, op zo weinig mogelijk tumormateriaal. Therapie op maat en moleculaire diagnostiek zijn een uitbreiding van de mogelijkheden tegen kanker, waarbij de ontwikkelingen elkaar in rap tempo opvolgen. 4
dr. Bernadette Jakobs, klinisch chemicus Snelle service van moleculaire diagnostiek voor eersteen tweedelijnszorg Toename DNA-analyses in Klinisch Chemisch Hematologisch Laboratorium Vaak worden wij gebeld over de opmerking: Graag nieuw materiaal insturen voor bevestigingsonderzoek. De diagnose is toch gesteld? Regel binnen de moleculaire diagnostiek is echter: Een gevonden afwijking moet bevestigd worden in een onafhankelijk monster. Per ziekenhuis verschilt de logistiek van het bevestigingsonderzoek. Wij vragen opnieuw bloed in te sturen om ook patiëntverwisseling uit te sluiten. DNA-diagnostiek ligt namelijk toch iets anders dan de routinematige chemische en hematologische analyses. In 1985 is het St. Elisabeth Ziekenhuis, als eerste perifere ziekenhuis, gestart met de basisdiagnostiek van erfelijke metabole ziekten. Hiervoor is het St. Elisabeth een samenwerkingsovereenkomst aangegaan met het Klinisch Genetisch Centrum Nijmegen (KGCN). Erfelijke metabole ziekten kun je op metabolietniveau aantonen in bloed, urine, feces en liquor. Alertheid van de dokter voor het verzamelen van urine en heparinebloed in een crisissituatie is daarbij van groot belang. Een aantal erfelijke metabole ziekten laat alleen in deze situatie een afwijkend metabolietpatroon zien. Zeldzame postzegels Erfelijke metabole ziekten worden gezien als zeldzame postzegels. Elk afzonderlijk zeer zeldzaam (geschat één op de tienduizend levend geboren kinderen). Echter de prevalentie van alle stofwisselingziekten is aanzienlijk (één op de zeshonderd kinderen). Slechts zeventien van de meer dan achthonderd stofwisselingsziekten worden gescreend in de neonatale screening. Moleculaire diagnostiek Gaandeweg heeft ook de moleculaire diagnostiek zijn plaats veroverd in het Klinisch Chemisch Hematologisch Laboratorium (KCHL). Puntmutaties, duplicaties en deleties op DNA-niveau kunnen we aantonen met PCR, gevolgd door verschillende detectiemethoden zoals smeltcurve analyse, restrictie-enzymen of sequencing. We spreken hier in termen van wildtype, homozygoot (beide chromosomen gemuteerd), heterozygoot (één chromosoom gemuteerd), compound heterozygoot (beide chromosomen zijn gemuteerd maar niet met dezelfde mutatie). Indien geïndiceerd, dit verschilt per analyse, kan familieonderzoek en genetic counseling wenselijk zijn. Dit advies vindt u terug in de eindbrief. Migratie De meest voorkomende genetische afwijkingen in de wereldbevolking zijn de hemoglobinopathieën en thalassemieën. Deze afwijkingen, gekenmerkt door microcytaire anemie, komen steeds frequenter voor in onze multiculturele samenleving. Hemoglobinopathieën worden veroorzaakt door een structurele afwijking van één of meerdere globineketens. Thalassemieën daarentegen kenmerken zich door afwezigheid of verminderde aanwezigheid van de globineketens. Het is belangrijk de juiste diagnose te stellen om verder medisch onderzoek of onjuiste behandeling, zoals ijzersuppletie met als gevolg secundaire ijzerstapeling, te vermijden. Trombose Een verhoogd risico op diep veneuze trombose wordt, als onderdeel van het trombofilie protocol, onderzocht door analyse van FactorII en FactorV Leiden mutaties. Evolutie Regelmatig krijgt u in de huisartsenpraktijk te maken met een sterke verdenking op lactose-intolerantie. Ook hiervoor is DNA-analyse beschikbaar. Van oudsher down-reguleert het MCM6-gen, na de lactatieperiode, de transcriptie van het lactase-gen. Echter doordat mensen vee zijn gaan houden en melkproducten zijn blijven gebruiken, is evolutionair in het MCM6-gen een polymorfisme ontstaan. Dit polymorfisme zorgt ervoor dat na de lactatieperiode de transcriptie van het lactase-gen intact blijft. Mensen met een polymorfisme in het MCM6-gen zijn lactosetolerant geworden. De behandeling van lactose-intolerantie kan bestaan uit het excluderen van lactose uit de voeding of toediening van het lactase-enzym in pilvorm na een lactoserijke maaltijd. Farmacotherapie Optimale farmacotherapie is niet eenvoudig omdat patiënten met eenzelfde diagnose een grote variatie in respons laten zien. Genetische analyses van Cytochroom- P450, TPMT, VKORC1 en DAT1 verklaren een deel van de interindividuele variatie in geneesmiddelmetabolisme. Genotypisch zijn te onderscheiden mensen met een normaal (EM: extensive metabolizer), een intermediar (IM: intermediate metabolizer), een vertraagd (PM: poor metabolizer) of een versneld metabolisme (UM: ultrarapid metabolizer) van medicatie. >>> 5
>>> vervolg pagina 5 In de Kaukasische bevolking is voor CytochroomP450 bekend dat vijf tot tien procent een vertraagd en twee tot drie procent een versneld metabolisme van medicatie heeft. Bij een trage medicatie metabolizeerder zou voor het gewenste klinische effect en verlaging van bijwerkingen als gevolg van intoxicatie een lagere dosering wenselijk zijn. Genotypering maakt betere afstemming van medicatie op de individuele patiënt mogelijk. Slechts een aantal DNA-analyses zijn de revue gepasseerd. Voor het totale pakket, waaronder aanvraagcode en tarieven, verwijzen wij u naar http://kchl.nl/ bepalingendatabase. Op korte termijn is hierop ook uitgebreide achtergrondinformatie beschikbaar van de afzonderlijke DNA-analyses. dr. Ralf Triepels, klinisch chemicus KCHL als regionaal screeningslaboratorium voor neonatale hielprikscreening Hielprikscreening en kerntaken van de huisarts In praktijk blijkt dat veel mensen niet weten dat het Klinisch Chemisch en Hematologisch Laboratorium (KCHL) van het St. Elisabeth Ziekenhuis al twintig jaar fungeert als één van de vijf neonatale hielpriklaboratoria van Nederland. Een prominente rol waarop wij op gepaste manier trots zijn. Daarnaast participeert het KCHL met regelmaat binnen landelijke trialstudies voor mogelijke kandidaatziekten en zijn wij betrokken bij landelijke adviescommissies neonatale screening. Jaarlijks worden binnen ons KCHL ruim 33.000 pasgeborenen van de provincies Noord-Brabant en Limburg gescreend op tal van (erfelijke, metabole) aandoeningen. In 1968 is in de provincies Groningen en Friesland gestart met een trialonderzoek naar Phenylketonurie (PKU). De resultaten van dit onderzoek hebben geleid tot de invoering van de landelijke neonatale screening naar PKU. Vergelijkbare studies hebben er toe geleid dat het screeningspakket in 1981 is uitgebreid met congenitale hypothyreoïdie (CH) en in 2000 met het adrenogenitaal syndroom (AGS). Met ingang van 1 januari 2007 is de landelijke screening uitgebreid van drie naar zeventien aandoeningen. In 2008 heeft onze vakgroep meegedaan aan een proefbevolkingsonderzoek Cystic Fibrosis (CF). Deze zogenaamde CHOPINstudie (Cystic Fibrosis HielprikOnderzoek bij Pasgeborenen In Nederland), genoemd naar de welbekende Chopin die zelf leed aan CF, leidde in mei 2011 tot de landelijke invoering van screening op CF. In Nederland screenen we nu in totaal op achttien ziekten. Adequate interventies Het doel van de hielprikscreening is het opsporen van aandoeningen waarbij adequate interventies kort na de geboorte sterke voordelen hebben ten aanzien van het ziektebeloop en de kwaliteit van leven. Interventies zijn veelal het toedienen van geneesmiddelen of het geven van dieetinstructies. De hielprikscreening wordt als het succesvolste screeningsprogramma gezien. Het is een geoliede kettingreactie van acties die start bij de geboorte. Op de vijfde dag na de geboorte wordt 99.7 procent van de pasgeborenen geprikt. De laboratoriumuitslagen van de spoedeisende diagnostiek volgen kort daarop. Als praktiserend huisarts is de geschatte frequentie dat u met een afwijkende hielprikuitslag wordt geconfronteerd slechts twee maal gedurende de totale looptijd van uw carrière. Als huisarts wordt u dus niet snel ervaringsdeskundige. Laat staan dat u nog vanuit de studietijd weet wat van u verwacht wordt bij een verdenking op een 3-methylcrotonyl-CoA-carboxylase deficiëntie. Kerntaken De kerntaken van de huisarts bij een afwijkende uitslag zijn gedefinieerd in het draaiboek neonatale hielprikscreening (RIVM.nl). De huisarts dient zorg te dragen voor het consulteren, beoordelen, verwijzen en begeleiden van het kind (en de ouders). Hierin wordt hij/zij gesteund door de aanvrager van de hielprikscreening, de medisch adviseur. Deze BIG-geregistreerde arts meldt de afwijkende uitslag aan de huisarts, met adequate informatie over het ziektebeeld en verwijsregels. Ook wordt er passende informatie verstrekt aan de ouders. De huisarts dient deze met de ouders door te nemen. Hij beoordeelt of zij alles begrijpen. In overleg met de medisch adviseur wordt het verwijstraject besproken wat de huisarts in gang moet zetten. Cruciaal De verwijstijd kan cruciaal zijn. Daarom wordt de verwijsafspraak soms zonder afstemming met de huisarts gemaakt. De huisarts is dan tot snelle actie verplicht. Al met al een passage van acties die nooit gelegen komt en meestal botst met de dagelijkse werkzaamheden. 6
dr. Yvette Kluiters, klinisch chemicus, Anita Croonen, klinisch patholoog, dr. Ed van Wijk, klinisch chemicus Samenwerking betrokken laboratoria en hemato-oncoloog zeer belangrijk Hemato-oncologische diagnostiek blijft zeer complex U treft bij een routineonderzoek van een van uw patiënten een onverwacht afwijkend bloedbeeld aan met mogelijk bijpassend een afwijkende leukocytendifferentiatie. Dit zou kunnen wijzen op een onderliggende hematologische maligniteit. Hematologische maligniteiten kunnen ontstaan vanuit het beenmerg en vanuit lymfeklieren. Vanuit het beenmerg kan vanuit één van de bloedcelvormende voorlopercellen (blasten) een acute leukemie ontstaan, of vanuit één van de type/ leeftijd HL NHL MM MDS AML ALL <20 jaar 68 42 1 7 27 136 20-50 jaar 233 476 63 25 104 35 50-70 jaar 104 1649 510 171 242 33 >70 jaar 57 1648 618 443 314 13 HL=Hodgkin lymfoom, NHL=non-Hodgkin lymfomen, MM= multiple myeloom, MDS= myelodysplastisch syndroom, AML= acute myeloïde leukemie, ALL= acute lymfatische leukemie * IKNL, http://cijfersoverkanker.nl/ Aanvragen Aanvragen voor laboratoriumdiagnostiek van leukemieën en lymfomen komen voornamelijk van specialisten in de Tilburgse ziekenhuizen en een enkele keer van huisartsen. Sinds de jaren 70 van de vorige eeuw werken de laboratoria in Tilburg voor de regionale huisartsen en de specialisten uit zowel het TweeSteden ziekenhuis als het St. Elisabeth Ziekenhuis. uitrijpende (myeloïde of lymfoïde) cellen een chronische leukemie. Maligniteiten die in de lymfeklieren ontstaan zijn de lymfomen, maar gezien de nauwe verbondenheid met de bloedvaten kunnen die ook leukemisch worden en/of zich in het beenmerg lokaliseren. Met het ouder worden van de bevolking neemt ook het voorkomen van hematologische maligniteiten toe. In combinatie met gevoeligere laboratoriumtechnieken worden ze steeds vaker bij toeval ontdekt bij routine bloedonderzoek. Tabel 1: incidentie van hematologische maligniteiten in 2011 in Nederland (aantallen patiënten)* (Vervolg)diagnostiek van hematologische maligniteiten omvat de volgende onderzoeken: beoordeling van bloed- en beenmergmorfologie, immunofenotypering, M-proteïne onderzoek, morfologie en immunofenotypering van een lymfeklier en cytogenetisch onderzoek. Al deze onderzoeken worden uitgevoerd door de laboratoria van het Klinisch Chemisch Hematologisch Laboratorium (KCHL) en het Laboratorium Klinische Pathologie Midden Brabant, met uitzondering van de cytogenetica. Cytogenetische diagnostiek vindt plaats in de academische centra. Aanvragen vanuit Midden-Brabant worden doorgestuurd naar het Erasmus MC in Rotterdam. Multidisciplinair overleg Bij de diagnostiek zijn zowel het KCHL als de Klinische Pathologie betrokken, die gezamenlijk in multidisciplinair overleg de diagnostiek uitvoeren, beoordelen en interpreteren. Illustratief voor de gezamenlijke aanpak is de beenmergmorfologie. Analisten van beide laboratoria beoordelen de beenmerguitstrijk en komen tot een voorlopige conclusie. De klinisch chemicus en klinisch patholoog nemen vervolgens de beoordeling van de beenmergmorfologie mee in hun interpretatie. De uiteindelijke conclusie c.q. diagnose wordt daarbij gesteld op een combinatie van de verschillende onderzoeken. Het type hematologische afwijking bepaalt welke diagnostiek doorslaggevend is voor deze uiteindelijke conclusie. Zo zijn voor acute leukemie het aantal zeer jonge voorlopercellen, blasten, en de cytogenetische afwijkingen doorslaggevend. Immunofenotypering Bij de diagnostiek van non-hodgkin lymfomen levert immunofenotypering door flowcytometrie tegenwoordig een belangrijke bijdrage aan de diagnostiek: zo is het vaak mogelijk, al voordat de histologische coupes klaar zijn, monoklonaliteit vast te stellen. Bij immunofenotypering worden celspecifieke eiwitten op het membraan van de maligne cel aangetoond met zeer specifieke antilichamen. De antilichamen zijn van een fluorescerend label voorzien. Doordat gebruik wordt gemaakt van verschillende fluorescerende labels kunnen meerdere eiwitten op één cel worden aangetoond waardoor de maligne >>> 7
>>> vervolg pagina 7 cel(len) te onderscheiden zijn van de nog aanwezige gezonde cellen. FISH-techniek Als dit op deze manier niet lukt, wordt in toenemende mate ook gebruik gemaakt van moleculair pathologische technieken. Op dit moment is dit vooral de B-cel clonaliteitsanalyse. Binnenkort komt daar de FISH-techniek (fluorescent in situ hybridisation) bij. zijn we toch nog steeds aangewezen op ouderwetse morfologie gecombineerd met immunohistochemie. Zeer complex Ondanks alle ter beschikking staande hulpmiddelen, blijft de hemato-oncologische diagnostiek zeer complex en is het van groot belang dat de betrokken laboratoria nauw samenwerken met elkaar en met de hemato-oncoloog, om gezamenlijk tot een classificerende diagnose te komen. De meeste maligne lymfomen ontstaan namelijk door chromosoomdefecten of -translocaties, waardoor bepaalde suppressor- of helpergenen worden uitgeschakeld en de celdeling van de betrokken lymfocyt ontspoort. Met de FISH-techniek is het mogelijk bepaalde translocaties die hierbij een rol spelen op te sporen. Al deze technieken spelen in veel mindere mate, of helemaal geen rol bij de diagnostiek van Hodgkin lymfomen. Hierbij Fig. 1: Reed-Sternbergcel, kenmerkend voor Hodgkin lymfomen (bron: EMC Rotterdam, afdeling Hematologie). Colofon SpEZialist Uitgave van de Vereniging Medische Staf (VMS) van het St. Elisabeth Ziekenhuis Tilburg Hoofdredacteur dr. T. Gosens, orthopedisch chirurg Eindredacteur W. Pleunis, hoofd Communicatie Nieuwe SpEZialisten: naam : Irene van Echteld specialisme : reumatoloog aandachtsgebieden : reumatologie in volle breedte van het vak opleiding en : St. Elisabeth Ziekenhuis, UMC Maastricht laatste werkplek : en Atrium Medisch Centrum Heerlen naam : Mike Bemelman specialisme : chirurg/traumatoloog aandachtsgebieden : traumatologie; bekken- en acetabulumchirurgie; ribbreukchirurgie; rampengeneeskunde opleiding : UMC Utrecht, St. Antonius Ziekenhuis, Pennsylvania University (USA) laatste werkplek : UMC Utrecht Redactie F. Blessing, huisarts E. Schouten, revalidatie-arts F. van Tilborg, radioloog dr. J. Verzijl, ziekenhuisapotheker Redactiesecretariaat Mw. S. Meijer, ambtelijk secretaris bestuur VMS St. Elisabeth Ziekenhuis Postbus 90151, 5000 LC Tilburg tel. 013 5392309 e-mail: s.meijer@elisabeth.nl Fotografie: Medische Fotografie St. Elisabeth Ziekenhuis Vormgeving: RAL, reclame-adviesbureau, Tilburg 8 naam specialisme aandachtsgebieden opleiding laatste werkplek : Koen Lansink : chirurg/traumachirurg : traumachirurgie; bekken- en acetabulumfracturen; polytraumapatiënten; letsels aan buik- en borstholte : AMC, Isala Klinieken Zwolle, Alfred Hospital Melbourne (Australia), UMC Utrecht : UMC Utrecht Lay-out/druk: DekoVerdivas, Tilburg Oplage: 450 exemplaren Artikelen of gedeelten uit SpEZialist mogen slechts overgenomen worden na toestemming van de redactie en met bronvermelding. ELISABETH TOPZORG ZEKER VOOR U