DE PREFRONTALE CORTEX EN EMOTIE: ALGEMENE FYSIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE TOEGEPAST OP DEPRESSIE EN ANGST

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2009-2010 DE PREFRONTALE CORTEX EN EMOTIE: ALGEMENE FYSIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE TOEGEPAST OP DEPRESSIE EN ANGST Wouter DEGREVE Promotor: Prof. Dr. C. Van Heeringen Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2009-2010 DE PREFRONTALE CORTEX EN EMOTIE: ALGEMENE FYSIOLOGIE EN PATHOFYSIOLOGIE TOEGEPAST OP DEPRESSIE EN ANGST Wouter DEGREVE Promotor: Prof. Dr. C. Van Heeringen Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum: 30 juli 2010

Voorwoord Legitieme emotie Waarom ben ik boos. Boos op mijzelf, boos op de ander. Waarom voel ik mij onbegrepen. Begrijp ik mijzelf wel. Waarom voel ik mij rot. Voel ik mij wel rot. Het lucht op. Ik kom voor mijzelf op. Het voelt goed. Maar waarom die overtuiging. Naar mijzelf, naar de ander. Het gevoel dat ik mijzelf verlies. Waar is mijn grens. Waarom snapt de ander mij niet. Ongecontroleerde verlangen. Om mijzelf te verliezen. Haat en machteloosheid. Ik hou mij in. Het heeft toch geen zin. En toch voelde het even goed. (http://www.gedichtenweb.nl/gedicht/legitieme-emotie.html) Mensen zijn voortdurend onderhevig aan emoties. Emotionele gebeurtenissen vinden plaats, gesprekken tussen mensen worden gevoerd, Hersenen spelen een belangrijke rol in het opnemen en integreren, het verwerken en interpreteren van emotionele stimuli. Hoe de hersenen hierin een rol spelen, interesseerde mij reeds lang. Door te kiezen voor het onderwerp prefrontale cortex en emotie kreeg ik de kans om mij op een zinvolle manier te verdiepen in deze materie en de vragen die ik had omtrent de verwerking van emoties te beantwoorden. Al gauw bleek de literatuur bijzonder interessant en de moeite waard hierover een scriptie te schrijven. Gelukkig maar, want een scriptie schrijven wanneer men zich ook op extra-curriculair vlak zowel voor de opleiding als voor andere diensten van de universiteit probeert in te zetten, is geen eenvoudige opdracht. toegepast op depressie en angst

Graag wil ik dan ook enkele mensen bedanken voor de steun en het motiverend woord die ik kreeg voor en tijdens het schrijven van deze scriptie en het nalezen achteraf, met name mijn vriendin Katlijn, mijn familie en mijn vrienden van op Home Boudewijn en van de Geneeskunde. Uiteraard wens ik tevens mijn promotor, Prof. Dr. C. van Heeringen te bedanken voor de goede samenwerking, het begrip dat hij opbracht tijdens het schrijven van mijn thesis en de feedback die ik van hem kreeg bij het finaliseren van het werk. Ik presenteer u hieronder mijn scriptie De prefrontale cortex en emotie: Algemene fysiologie en pathofysiologie toegepast op depressie en angst. Alvast veel leesgenot toegewenst. toegepast op depressie en angst

Inhoud 1. Abstract... 1 2. Inleiding... 3 2.1 De prefrontale cortex... 3 2.2 Conditionering en het model van LeDoux... 6 2.3 Situering van het thesisonderwerp... 8 3. Methodologie... 9 4. Resultaten... 10 4.1 Algemene fysiologie van de PFC en zijn functie bij de beleving van emoties... 10 4.1.1 Strategieën die leiden tot regulatie van emotie... 13 4.1.1.1 Controle van de aandacht... 14 4.1.1.2 Cognitief veranderen... 15 Cognitieve herwaardering... 17 Placebo effect... 24 Vormen en veranderen van stimulus-bekrachtiger associaties... 25 De rol van de PFC in het werkgeheugen en in het nemen van beslissingen op basis van beloning... 26 Respons omkering... 32 Andere Strategieën van het derde type... 33 4.2 Toepassing van de algemene werking van de PFC op depressie en angst... 34 4.2.1 Depressie... 34 4.2.2 Angst... 40 5. Discussie-Conclusie... 44 6. Referenties... 47 toegepast op depressie en angst

1. Abstract Een mens is voortdurend onderhevig aan emotionele stimuli. Deze emotionele stimuli worden opgenomen en geïntegreerd en vervolgens verwerkt en geïnterpreteerd. Deze verwerking en interpretatie resulteert in een welbepaald gedrag. De prefrontale cortex (PFC) speelt hierin een controlerende rol. Zowel de amygdala als de PFC ontvangen tegelijkertijd input van de emotionele stimuli vanuit de thalamus. Op die manier ontstaat het twee-wegensysteem van LeDoux met respectievelijk een snelle, directe baan via de amygdala die de onmiddellijke respons op een stimulus bepaalt en een trage, indirecte baan via de PFC die de directe amygdalaire respons inhibeert. Hoe de PFC de controlerende rol heeft op emotie werd het onderwerp van deze scriptie. Methode: Een literatuurstudie met de onderzoeksvraag: Welke strategieën beïnvloeden de emoties die ontstaan na een affectieve stimulus en het gedrag dat men stelt bij deze emoties en wat is de rol van de PFC hierin? werd op poten gezet. Nadien werd de kennis, verworven in het eerste gedeelte van de thesis, toegepast op twee psychopathologieën, depressie en angst. Er werden via Pubmed en ISI web of knowledge meer dan een honderdtal artikels gevonden waarvan er een vijftigtal in deze studie werden verwerkt. Resultaten: Men onderscheidt 5 verschillende manieren van regulering van emotie. De aandachtcontrole en het cognitief veranderen van emoties zijn hierbij de belangrijkste. Deze laatste wordt onderverdeeld in cognitieve herwaardering, placebo-effect en stimulus-bekrachtiger associatie. Bij de aandachtscontrole zijn voornamelijk de vlpfc en de amygdala betrokken. Bij de cognitieve herwaardering speelt de amygdala-frontale activiteit een belangrijke rol. Verschillende regio s waaronder de linker lpfc en dmpfc worden hierbij geactiveerd. De ACC is gecorreleerd met de grootte van de cognitieve transformatie. Cognitieve herwaardering wordt beschouwd als de meest efficiënte manier om om te gaan met emotionele stimuli. Bij het placebo effect wordt een verhoogde activatie gezien van de lpfc, mpfc, ACC en vlpfc. Bij de associatie stimulus-bekrachtiger is het model van Wallis (2007) bijzonder belangrijk. Dit model zegt dat de OFC informatie integreert en de waarde van mogelijks belonende outcomes berekent, dat de dlpfc een plan maakt om tot deze outcomes te komen en dat de mpfc berekent of het plan van de dlpfc de moeite waard is om uit te voeren, rekening houdend met de info uit de OFC. Deze wisselwerking resulteert in een gesteld gedrag. Tenslotte werden extinctie en het vermijden van aversieve stimuli eveneens als strategie gezien bij het beïnvloeden van emotie. toegepast op depressie en angst 1

Deze bevindingen werden getoetst aan twee verschillende psychopathologieën. Bij zowel depressie als angst spelen schade of deficiënte werking van de PFC een rol in de etiopathogenese en het onderhouden van de psychiatrische ziekte. Discussie-Conclusie: Deze scriptie trachtte een overzicht te geven van de mogelijke strategieën die er bestaan om tot emotieregulering te komen. Tevens wordt een aanzet gegeven tot verdere en diepere uitwerking van onderzoek zowel in de literatuur als op experimenteel vlak voor elke strategie afzonderlijk. De verschillende studies die geïmplementeerd werden in deze scriptie waren meestal consistent. De prefrontale cortex en zijn wederzijdse connecties met de amygdala spelen een onmiskenbare rol bij het reguleren van emoties. Kleine verschillen in werking kunnen grote implicaties hebben op een individu en zijn manier van leven. Het onderzoeksonderwerp verdient zeker en vast verder onderzoek en kan tevens als basis dienen voor verdere uitwerking van therapie bij psychopathologie. toegepast op depressie en angst 2

2. Inleiding Gedurende zijn leven wordt een mens voortdurend blootgesteld aan stimuli die emoties bij hem teweeg brengen. Om de overspoeling van deze emoties in goede banen te leiden heeft de mens verschillende mechanismen ontwikkeld die ervoor zorgen dat deze emoties geplaatst kunnen worden. Zo wordt de dagdagelijkse activiteit van de mens niet verhinderd en krijgen deze emoties geen overwicht op het menselijk functioneren. Aangezien elk individu tegelijkertijd wordt blootgesteld aan verschillende stimuli zorgen deze mechanismen er tevens voor dat de mens zich kan handhaven in de maatschappij en dat het samenleven met andere mensen met andere ideeën, waarden, mogelijk wordt. Het is al even geweten dat de prefrontale cortex een bijzonder belangrijke rol speelt bij het reguleren van emoties. In deze literatuurstudie worden de verschillende mechanismen die een rol spelen in het reguleren van emoties uit de doeken gedaan en wordt besproken welke rol de prefrontale cortex hierin speelt. In deze inleiding worden een aantal termen gedefinieerd en verder enkele begrippen uitgelegd opdat men met deze kennis de literatuurstudie ten volle zou begrijpen. 2.1 De prefrontale cortex De term prefrontale cortex werd in 1868 door Richard Owen geïntroduceerd. De prefrontale cortex (PFC) is het voorste gedeelte van de frontale lobben van de hersenen, gelegen voor de motore en premotore cortices. De prefrontale cortex is opgebouwd uit de superior frontale, de middel frontale en de inferior frontale cortex en wordt voorzien van bloed door de arteria cerebri media en cerebri anterior. De PFC is opgebouwd uit Brodman area 8, 9, 10, 11, 44, 45, 46, and 47. In de literatuur wordt de prefrontale cortex onderverdeeld in verschillende regio s. Men onderscheidt een ventraal gedeelte deel dat onderaan gelegen is, een dorsaal deel dat eerder bovenaan gelegen is en tenslotte de orbitofrontale cortex die gelegen is vlak boven de orbita. Deze gebieden worden verder onderverdeeld in een mediaal deel en een lateraal deel. Zo onderscheiden we de mediale orbitofrontale cortex: mofc, laterale orbitofrontale cortex (lofc), de ventromediale PFC (vmpfc), de ventrolaterale PFC(vlPFC), de dorsomediale PFC (dmpfc) en de dorsolaterale PFC (dlpfc). toegepast op depressie en angst 3

Figuur 1: Brodmann area s en delen van de de prefrontale cortex en hun functie in emotieregulatie (http://www.nature.com/mp/journal/v13/n9/images/mp200882i1.jpg) (http://www.ds3web.it/brodman_area.jpg) (http://en.wikipedia.org/wiki/prefrontal_cortex) De prefrontale cortex wordt dikwijls gedefinieerd als: de granulaire frontale cortex. de projectiezone van de mediodorsale thalamuskernen en van en naar tal van andere hersenregio s. het gedeelte van de frontale cortex waarbij elektrische stimulatie geen bewegingen veroorzaakt. In de prefrontale cortex vinden we een granulaire laag (IV) terug. Deze ontvangt input van de mediodorsale thalamus kernen. Hierdoor verschilt de PFC met de motore en premotore area s. De prefrontale cortex is een van de recentste onderdelen van de cortex en is tevens het meest ontwikkeld bij de mens (Leybaert, 2006). Vanuit de prefrontale cortex vertrekken ook het grootste aantal connecties naar andere hersenregio s. Door deze talrijke projecties speelt de PFC dan ook een belangrijke rol bij het uitvoeren van tal van cognitieve functies en het reguleren van emoties en het uiten van gedrag. Verder in deze toegepast op depressie en angst 4

literatuurstudie zullen we tegenkomen dat de PFC hiervoor relevante stimuli selecteert enerzijds en anderzijds irrelevante stimuli onderdrukt, wat doelgericht gedrag mogelijk maakt. In verschillende studies (Barbas et al., 2003 en Rempel-Clower, 2007) worden deze projecties en hun rol in emotiebeleving onderzocht. Aan de hand van volgende illustratie worden deze projecties duidelijk. Figuur 2: Samenvatting van de signaalpaden die de prefrontale cortex linkt met de structuren die instaan voor de perceptie en de expressie van emoties De dikte van de lijn geeft de dichtheid van projecties weer. De orbitofrontale cortex ontvangt connecties vanuit de sensorische modaliteiten (so) als ook de basolaterale nucleus van de amygdala (BLmc). De beiden staan in verbinding met elkaar (s ) om zo sensorische informatie via OFC naar de amygdala te sturen. De OFC beïnvloedt tevens de autonome centra via de intercalate nuclei (IM) (pad a), welke op zijn beurt projecteert naar de centrale nucleus van de amygdala (a ) om zo via (b) naar de hypothalame autonome centra te gaan. Activatie van (a,a ) leidt tot disinhibitie van de hypothalame autonome centra die op hun beurt via (o ) en (c ) resp. autonome nuclei van hersenstam en ruggenmerg innerveren. Activatie van het directe signaalpad van de caudale OFC naar de centrale nucleus (i) verhoogt het vuren van de inhibitorische output neuronen waardoor de hypothalamische autonome activiteit wordt onderdrukt (via b). Een directe pathway van de mpfc innerveert de hypothalame autonome nuclei (via c) en een indirect signaalpad van de mpfc naar de basolaterale nuclues van de amygdala (BLpc) welke een excitatorische projectie naar hypothalame autonome centra. (Barbas et al., 2003 en Rempel-Clower, 2007) De prefrontale cortex speelt een belangrijke rol bij doelgericht gedrag (zie verder) en planning op langere termijn. Daarnaast is hij betrokken bij het inschatten van risico s en staat hij in voor de toegepast op depressie en angst 5

inhibitie van impulsief gedrag. Het werkgeheugen speelt tevens een belangrijke rol in de planningsfase die gedissocieerd is van de motorische actie. Het werkgeheugen bestaat uit drie componenten. Zo onderscheiden we het verbaal geheugen, het visueel geheugen en een soort centrale executieve component die ervoor zorgt de aandacht te richten. Wanneer er zich lesies voordoen, worden wijzigingen in persoonlijkheid gezien. Dit houdt het afvlakken van de het affect, dysinhibitie, gebrek aan zelf-inzicht en ziekte-inzicht in. Daarnaast verdwijnen ook de planning en het doelgericht gedrag (Leybaert, 2006). Een mooi voorbeeld hiervan is de Elliott Case. Mr Elliot, een 32-jarige getrouwde man, succesvol in de bouwfirma waarvoor hij werkte, beschreven door anderen als leidersfiguur en rolmodel wordt op zijn 35jaar gediagnosticeerd met een hersentumor. Deze tumor werd succesvol verwijderd, echter de operatie veroorzaakte bilaterale beschadiging van de OFC. Na testing bleek er geen enkel bewijs te zijn van hersenschade op verbaal vlak, lezen, schrijven, geheugen,. Enkele maanden later blijkt echter dat hij zijn job heeft opgezegd, geld heeft verloren, van zijn vrouw scheidde, contact met zijn familie was verloren en hij opnieuw trouwde met een prostitué die hij slechts een maand kende. Tot voor de operatie kon Elliot nog moeilijke en overwogen beslissingen nemen, na de operatie werden de meest eenvoudige beslissingen zeer moeilijk. De beschadiging aan de prefrontale cortex veranderde zijn leven volkomen (Wallis, 2007). De prefrontale cortex staat bijgevolg in voor hogere cognitieve functies waarbij informatie van verschillende hersenregio s wordt geïntegreerd. 2.2 Conditionering en het model van LeDoux Daar deze literatuurstudie gaat over welke rol de prefrontale cortex speelt bij het ervaren van emoties is het belangrijk twee mechanismen uit te leggen via dewelke stimuli tot emotie kunnen leiden. Het eerste mechanisme is de klassieke conditionering. In het boek The emotional brain legt LeDoux uit dat klassieke conditionering ontstaat door een ongeconditioneerde stimulus (US) (de bel van de hond van Pavlov) gedurende een bepaalde tijd te linken aan een geconditioneerde stimulus (een stuk vlees) (CS) waarbij er telkens een geconditioneerde respons ontstaat (salivatie van de hond) (CR). Na een tijdje zal de geconditioneerde respons ontstaan op de ongeconditioneerde stimulus. Dit systeem is een soort van leren. Ook bij angst treedt dit mechanisme op. Echter bij angst is dit leren vlugger en gebeurt dit reeds dikwijls bij één enkele koppeling van de CS-US (Ledoux, boek; Bishop,2007). Op basis van heel wat onderzoek beschreef LeDoux in hetzelfde boek, (tevens LeDoux, 2000), twee verschillende wegen langs de welke emotioneel leren kan gebeuren, met name the low road en the high road. Wanneer een emotionele stimulus zich voordoet komt deze terecht in de sensorische toegepast op depressie en angst 6

thalamus. Vanuit deze thalamus vertrekken de data onmiddellijk naar de amygdala (snelle, directe weg) en naar de sensorische neocortex (de PFC) (de trage, indirecte weg) die op zijn beurt projecteert naar de amygdala en daar een inhiberend effect heeft. We onderscheiden bijgevolg een unthinking respons die ontstaat door de amygdala en een thinking respons die via de prefrontale cortex ontstaat. De amygdala blokkeert in eerste instantie bij opnemen van een prikkel de tragere thinking respons. Deze snelle weg is bijgevolg een overblijfsel die de mens behouden heeft en gebruikt in gevaarlijke en bedreigende omstandigheden. Dikwijls spreekt men in eerste instantie van een vroege automatische emotie en in tweede instantie emotie die meer bewust ontstaat. We reageren bijgevolg eerst op een naakte stimulus, bijvoorbeeld horen van het gesis van een slang waardoor een angstreactie ontstaat via de snelle weg. Vervolgens krijgt deze stimulus vanuit de neocortex zijn context mee en kadert de initiële respons met informatie vanuit andere observatiesystemen en vanuit het geheugen en eerdere ervaringen, voortgaand op het voorbeeld; de slang zit in een terrarium en kan er niet uit. Dit leidt meestal tot een vermindering van de initiële reactie. Naast de amygdala en de hogere cortices spelen de hippocampus en het werkgeheugen dus ook een rol. Vanuit de hippocampus kunnen ook zaken vanuit het geheugen hun effect hebben op de amygdala. Alle input die de amygdala krijgt naast de initiële respons bepaalt uiteindelijk de output van de amygdala die op zijn beurt leidt tot de affectieve respons en de autonome reacties die hiermee gepaard gaan. Hieronder wordt geïllustreerd in figuur 3 welke weg een stimulus aflegt en hoe deze leidt tot een affectieve respons. Figuur 3: Indirecte en directe pathway bij het verwerken van affectieve stimulus. (http://nl.wikipedia.org/wiki/bestand:le_doux.png) toegepast op depressie en angst 7

2.3 Situering van het thesisonderwerp Het oorspronkelijke onderwerp van de scriptie waarvoor ik gekozen had, was de prefrontale cortex en emotie. Al vlug bleek dit onderwerp, door de groeiende interesse in de functie van de prefrontale cortex in het algemeen en door het opkomen van de fmri de laatste jaren, te algemeen en te ruim. Na het lezen van het boek The emotional brain van LeDoux ontstond er een grote interesse in hoe de trage indirecte weg van het twee-wegensysteem, zoals hierboven omschreven, affectieve stimuli die zich aanbieden gaat verwerken. De bevinding dat een bepaalde stimulus bij elk individu leidt tot een bepaalde reactie die al dan niet vergelijkbaar is met de reactie van een ander individu, doet vermoeden dat er verschillende mechanismen deze verwerking beïnvloeden. Vanuit deze interesse besloot ik om op zoek te gaan naar verschillende strategieën die een individu kan aanspreken bij het verwerken van de emotionele stimulus. Eens deze strategieën gedefinieerd waren ging ik op zoek naar de rol die de verschillende delen van de prefrontale cortex spelen bij het toepassen van deze strategieën. Ter illustratie opteerde ik om twee pathologieën uit te werken en te kijken welke delen van de prefrontale cortex het bij deze pathologieën laten afweten resulterend in een bepaald psychopathologisch beeld. toegepast op depressie en angst 8

3. Methodologie Ter voorbereiding van de literatuurstudie waarop deze scriptie gebaseerd is, werden verschillende naslagwerken ter hand genomen. Zo werden de, aan de UGent gedoceerde, cursussen van neurologie en psychiatrie opnieuw verwerkt om de basiskennis van beide disciplines op te frissen. Vervolgens bood het lezen van het boek The Emotional Brain (LeDoux), op aanraden van Prof. Dr. C. Vanheeringen, voldoende voorkennis om de eigenlijke literatuurstudie aan te vatten. Na het lezen van dit boek, werd de onderzoeksvraag gedefinieerd: Welke strategieën beïnvloeden de emoties die ontstaan na een affectieve stimulus en het gedrag dat men stelt bij deze emoties en wat is de rol van de PFC hierin? Om tot deze scriptie te komen werd een uitgebreid literatuuronderzoek op poten gezet. Tijdens dit onderzoek werd voornamelijk gebruik gemaakt van de elektronische databank NCBI Pubmed en ISI Web of Knowledge. Daar de evolutie in dit onderzoeksgebied groot is, werden voor het schrijven van de gehele scriptie steeds artikels gebruikt die dateren van na het jaar 2000. Naast deze limitering van de publicatiedatum, werden nog een aantal andere limieten ingesteld. Zo werd de Engelse taal als limiet ingesteld als ook enkel artikels uit medische tijdschriften, onderzoeksgebied de mens,. Telkens werd het tijdschrift waaruit geselecteerde artikels kwamen, beoordeeld via zijn impactfactor. De literatuurstudie werd afgesloten op maart 2010. Op basis van de belangrijkste data die in deze periode werden gepubliceerd, werd deze masterproef geschreven. De literatuurstudie omvatte twee delen. In het eerste gedeelte werd gezocht naar artikels om de onderzoeksvraag te beantwoorden. Aan de hand van verschillende zoektermen waarin meestal volgende Mesh-termen prefrontal, emotion, control, cognitive, reappraisal, suppresion, attention in voorkwamen, werden voldoende artikels gevonden die op de onderzoeksvraag een antwoord konden geven. In het tweede gedeelte werden via specifieke zoektermen voldoende artikels gevonden die informatie geven over hoe aantasting van de prefrontale cortex een rol speelt in het ontstaan of het onderhouden van twee pathologieën, met name depressie en angst. toegepast op depressie en angst 9

4. Resultaten 4.1 Algemene fysiologie van de PFC en zijn functie bij de beleving van emoties Van Dale omschrijft emotie als aandoening van het gemoed (plotse) ontroering. Op Wikipedia vindt men volgende omschrijving van een emotie: Een emotie wordt vaak omgeschreven als een innerlijke beleving of gevoel van bijvoorbeeld vreugde, angst, boosheid, verdriet dat door een bepaalde situatie wordt opgeroepen of spontaan kan optreden. Ondanks het feit dat emoties een belangrijke rol spelen zowel op individueel als maatschappelijk vlak en iedereen ermee te maken heeft, blijkt dat het formuleren van een eenduidige definitie van emotie moeilijk. De betekenis van een emotie heeft voor iedereen tenslotte een andere invulling. In de wetenschappelijke literatuur (Ochsner and Gross, 2005) wordt gesteld dat emoties responsen zijn op externe stimuli en/of interne mentale representaties zijn die: Betrekking hebben tot verschillende responsmechanismen (gedragsmatig, fysiologisch, ). Zich onderscheiden van een gemoedstoestand daar zij dikwijls identificeerbare triggers hebben. Zowel niet-aangeleerde responsen op stimuli zijn met intrinsieke affectieve eigenschappen (ongeconditioneerd) of aangeleerde responsen zijn (geconditioneerd bijvoorbeeld). Kunnen betrekking hebben op verschillende types van waarderingsprocessen die de betekenis van een stimulus in relatie tot een huidig doel stellen. Tenslotte afhankelijk zijn van verschillende neurale systemen. Uit de literatuur blijkt inderdaad dat verschillende neurale systemen bepalen hoe een mens omgaat met bepaalde gebeurtenissen die zich voordoen, hoe een mens deze gebeurtenissen vervolgens interpreteert en tenslotte hoe een mens reageert en zijn gevoelens uit na deze gebeurtenissen. De prefrontale cortex is een van de belangrijke systemen die de beleving van emoties bepalen en het uiten van deze emoties vorm geven. Marcus Aurelius schreef in zijn Meditaties bijna tweeduizend jaar terug de volgende woorden: If you are distressed by anything external, the pain is not due to the thing itself but to your estimate of it; and this you have the power to revoke at any moment. Shakespeare schreef tevens in zijn Hamlet: There is nothing either good or bad, but thinking makes it so. In dit opzicht is het zo dat het reguleren van emoties een belangrijke rol in een mensenleven speelt. toegepast op depressie en angst 10

Het reguleren van emoties wordt door Gross in 2002 beschreven als het proces waardoor we een invloed hebben op welke emoties we ondergaan, wanneer we ze ondergaan en hoe we ze ervaren en uiten. Er zijn verschillende aspecten die we bij emotieregulering in het achterhoofd moeten houden. Vooreerst is het zo dat emotieregulering niet enkel het verminderen van negatieve gevoelens impliceert. Mensen versterken, verminderen of behouden emoties vaak omwille van een bepaald doel (zie later). Een tweede opmerking stelt dat emotieregulering zowel bewust als onbewust gebeurt. Tenslotte is het zo dat emotieregulering noch goed, noch slecht is (Gross, 2002). Bij de emotieregulering wordt een verschil gemaakt tussen wat men noemt antecedent-gerichte en respons-gerichte strategieën voor de regulatie van emotie. De antecedent-gerichte benadering van emotieregulering omvat als eerste de beslissingen die we nemen, ten tweede de acties die we ondernemen alvorens we worden blootgesteld aan emotionele stimuli en ten slotte de acties die ons gedrag en onze fysiologische responsen op deze stimuli veranderen. De respons-gerichte regulatie wordt gedefinieerd als de strategieën die we ondernemen wanneer men reeds aan de emotionele stimulus is blootgesteld en de respons op deze stimulus reeds in de maak is. In de indeling van antecedent-gerichte versus respons-gerichte regulatie kan men vervolgens 5 verschillende strategieën van emotieregulering onderscheiden. In figuur 4 hieronder worden deze strategieën schematisch in een procesmodel van emotieregulatie voorgesteld. Figuur 4: Verschillende strategieën die leiden tot regulering van emoties (Gross, 2002) toegepast op depressie en angst 11

Men onderscheidt in de antecedent-gerichte regulatie de situatieselectie, de situatiemodificatie, de aandachtscontrole en het cognitief veranderen van emoties onder de vorm van herwaardering. De respons-gerichte emotieregulering omvat de responsmodulatie onder de vorm van suppressie. Situatieselectie betekent het vermijden of het ondergaan van een bepaalde situatie. In deze selectie kiest een individu op voorhand of hij een situatie aangaat die mogelijks kan leiden tot emotie. Eens men zich in een bepaalde situatie bevindt kan men deze zelf bijsturen door bepaalde zaken te vermijden, aan te gaan of te veranderen. Dit wordt de situatiemodificatie genoemd. Bij de aandachtscontrole gaat men de aandacht bewust richten of niet richten op een bepaald aspect van de situatie. Op die manier ervaart men een bepaalde situatie meer of minder. Eens de aandacht op een bepaald aspect van een situatie gericht is, wordt er een bepaalde betekenis aan dit aspect gekoppeld. Deze betekenis kan door cognitieve verandering een verminderde emotionele respons geven in vergelijking met een situatie waar geen cognitieve verandering wordt toegepast. Tenslotte zorgt respons modulatie ervoor dat emotionele responsen die reeds ontstaan zijn, beïnvloed worden opdat de expressie van emotie zou verminderen (Gross, 2002). Hieronder volgt een voorbeeld ter illustratie passend bij figuur 4: Stel dat een individu de volgende dag een operatie moet ondergaan. Hij wil de avond ervoor nog even ontspannen. Hij kiest om met een vriend uit te gaan die hem altijd aan het lachen brengt (s1) in plaats van op bezoek te gaan bij een andere vriend die verpleger is op het operatiekwartier en die het dikwijls over zijn werk heeft (s2). Hier spreekt men van situatieselectie. Tijdens het gesprek vraagt de vriend of hij de operatie van morgen ziet zitten. Het individu kan nu kiezen of hij voortgaat met het onderwerp van de conversatie(s1x), dan wel of hij voor een ander onderwerp kiest (s1y). In dit geval past men situatiemodificatie toe. Indien tijdens een situatie bepaalde aspecten bevat die een evidente emotionele prikkeling geven, (bijvoorbeeld een uitspraak die wrevel opwekt), kan het individu zijn aandacht verminderen door bijvoorbeeld met zijn glas te draaien of eens iets te drinken. Men spreekt van aandachtscontrole. Het individu zal de verschillende aspecten van een situatie verschillende betekenissen toekennen (m1,m2,..). Deze betekenissen kunnen door cognitieve verandering een andere invulling krijgen en minder leiden tot verminderde respons. Herwaardering wordt toegepast. Veronderstel uiteindelijk dat het individu na alles wat er gezegd is toch een angstgevoel heeft gekregen, kan hij ervoor kiezen dit te verbergen. Hier wordt de respons gemoduleerd en wordt suppressie toegepast. toegepast op depressie en angst 12

Uit heel wat studies is gebleken dat de prefrontale cortex een belangrijk rol speelt in de verschillende strategieën die leiden tot regulatie van emoties. Deze strategieën kunnen beleving van emotie beïnvloeden die al dan niet in een reactie resulteren. De verschillende strategieën en de rol die de prefrontale cortex speelt bij het toepassen van deze strategieën wordt hieronder verder uitgewerkt. 4.1.1 Strategieën die leiden tot regulatie van emotie Dankzij de evolutie in de medische beeldvorming en het ontwikkelen van de fmri kende het onderzoek naar de controle van emoties een sterke vooruitgang. Op basis van verschillende fmri studies waarbij men patiënten confronteert met affectieve stimuli aan de hand van bijvoorbeeld beeldmateriaal tijdens de beeldvorming, kon men vaststellen dat verschillende gedeelten van de hersenen aankleuren en bijgevolg dus geactiveerd worden. Gross et al. maakten in 2002 een verschil tussen enerzijds gedragsmatig en cognitieve regulatie van emotie, respectievelijk suppressie en cognitief veranderen (herwaardering). Gedragsmatige regulatie, zoals het onderdrukken van expressie kan de actie en/of reactie op negatieve emotie limiteren. Suppressie werkt zowel op negatief als op positief expressief gedrag. Suppressie zelf neemt het onaangenaam gevoel bij negatief affect niet weg, terwijl deze wel zorgt voor een vermindering in ervaring van positieve emotie. Daarnaast resulteert suppressie van emotie tevens volgens enkele experimenten in een grotere cognitieve belasting. Hierdoor nemen de mogelijkheden van het werkgeheugen af. Ook resulteert suppressie in een verhoogde orthosympatische status waardoor cardiovasculaire belasting toeneemt. In tegenstelling tot de gedragsmatige regulatie kan de cognitieve regulatie van emoties echter wel de negatieve ervaringen neutraliseren en de fysiologische arousal verminderen. Tevens kan herwaardering positief affect vergroten. Hierbij constateert men daarentegen geen toename van orthosympatische activatie. Tot slot is er tevens een verschil op sociaal vlak. In deze studie deelt men mee dat individu s die suppressie gebruiken ter regulatie van hun emoties, minder negatieve of positieve gevoelens ventileren. Dit resulteert in een verzwakt sociaal netwerk. Ochsner and Gross beschreven in 2005 dat steeds twee verschillende mechanismen, reeds veelvuldig in beeld gebracht door fmri studies, aan de basis liggen van de controle van emoties. Het gaat hier enerzijds over het controleren van de aandacht die geschonken wordt aan stimuli die emoties opwekken en anderzijds het veranderen van de betekenis die aan deze stimuli wordt toegekend. toegepast op depressie en angst 13

4.1.1.1 Controle van de aandacht De controle van de aandacht zorgt ervoor dat een individu de aandacht kan focussen op doelgerichte stimuli en niet-doelgerichte stimuli kan negeren. Zo treedt er al dan niet een versterking of inhibitie op van stimuli. Dit heeft zijn effect op verschillende beoordelingssystemen (zie later). Men onderscheidt twee verschillende vormen van aandachtscontrole. Ten eerste zijn mensen in staat om hun aandacht selectief te richten en bijgevolg meer of minder aandacht aan iets te schenken. De hoeveelheid aandacht die men schenkt is hierbij afhankelijk van het al dan niet in rekening brengen van de emotionele waarde van een stimulus dan wel enkel de perceptie van de stimuli. De amygdala speelt hierbij een belangrijke rol, echter de resultaten spreken elkaar tegen. Naast de amygdala speelt ook de rechter ventrale laterale prefrontale cortex (vlpfc) een rol in dit gebeuren. Activatie van dit gedeelte van de lpfc leidt ertoe dat mensen in bepaalde situaties hun respons actief kunnen regelen. Daarnaast zijn mensen in staat de aandacht die men aan een emotionele stimulus geeft te verminderen door acties te ondernemen die de aandacht van de stimulus afleiden (Ochsner and Gross, 2005). Een mooi voorbeeld van aandachtscontrole werd door Valet et al. in 2004 geïllustreerd aan de hand van een fmri-analyse. In deze studie vergelijkt men de pijnreactie op warmte bij mensen die wel of geen aandachtsafleidende taak 1 uitvoeren of anders geformuleerd het vergelijken van de pijnreactie van mensen die al of niet onderhevig zijn aan distractie. Na onderzoek wordt gesteld dat de prefrontale cortex een rol heeft in de regulatie van inhibitie en excitatie van neurale netwerken die pijn moduleren (oa. PAG). De PFC oefent een inhibitorische controle uit van de sensorische input die ons toelaat aandachtsvragende taken uit te voeren. Distractie resulteert in een activatie van cingulo-frontale cortex, inclusief de OFC, wat op zijn beurt resulteert in een significante vermindering van pijn. Tenslotte concludeert men dat het systeem van afleiding van de aandacht niet enkel van toepassing is voor pijn, maar tevens voor andere emoties zoals angst, verdriet, Figuur 5: Activatie van de cingulo-frontale cortex, inclusief de OFC bij distractie (Valet et al..,2004) 1 De Stroop task: Het stroopeffect ontstaat wanneer bijvoorbeeld de naam van een kleur wordt gedrukt in een andere kleur (vb: rood, groen) toegepast op depressie en angst 14

Figuur 6: Cerebrale pijnverwerking zonder aandachtsafleiding (A) en met aandachtsafleiding (B) (Valet et al.., 2004) Niet enkel in de orbito-frontale cortex wordt een activatie gezien ook in de anterieure cingulaire cortex evenals in de mediale en laterale PFC. In een studie van Hampshire and Owen in 2006 wordt aan de hand van een fmri tevens onderzocht wat de bijdrage van elk gedeelte van de PFC is tot aandachtscontrole. Uit deze studie kan men aantonen dat de laterale PFC, de OFC en de pariëtale area s een netwerk vormen dat de focus van aandacht gaan richten rekening houdend met hun specifieke functies. De vlpfc cortex zou betrokken zijn in het wisselen tussen stimulusdimensies. De posterior pariëtale cortex medieert veranderingen in de stimulusrespons cascade. Responsomkeringen op negatieve feedback gebaseerd, worden gemedieerd door de laterale OFC en responsomkeringen gebaseerd op positieve feedback door de mediale OFC. De dlpfc staat in voor het zoeken naar oplossingen om een bepaald gedrag te stellen (zie later). 4.1.1.2 Cognitief veranderen Het tweede mechanisme dat Ochsner and Gross (2005) aanhalen is het cognitief veranderen van de betekenis van een stimulus die emotie opwekt. Dit mechanisme steunt op de interactie tussen de prefrontale systemen enerzijds en anderzijds de posterieure corticale en subcorticale systemen waar zich de verschillende modaliteiten van informatie bevinden. Het werkgeheugen, lange termijn geheugen, het redeneringvermogen en andere hogere cognitieve functies spelen bij dit mechanisme een grote rol. toegepast op depressie en angst 15

Het cognitief veranderen resulteert hetzij in het genereren van emotionele responsen hetzij in de regulatie van responsen die reeds gestart werden. Men spreekt respectievelijk van gecontroleerde generatie van responsen en gecontroleerde regulatie van responsen. Oschner en Gross beschrijven dat gecontroleerde generatie op drie verschillende manieren werden benaderd. Een eerste benadering focust op het anticiperen op verwachte emotionele gebeurtenissen. Uit verschillende studies blijkt dat de mediale prefrontale cortex (mpfc) hierin een belangrijk rol speelt. Zo blijkt onder andere uit een fmri studie van Porro et al. in 2002 dat verschillende regio s waaronder de (dorsale) mpfc en de ACC (anterieure cingulaire cortex) worden geactiveerd bij anticipatie op pijnlijke stimulatie van de voet met subcutaan ascorbine zuur. Een tweede benadering vertelt op welke manier de verwachting van hoe een stimulus kan aanvoelen, de respons die volgt op een pijnlijke prikkel, beïnvloedt. Tenslotte bestaat een derde benadering eruit top down en bottom-up responsen met elkaar te vergelijken. In eigen werk vergelijken Ochsner en Gross in 2004 responsen van deelnemers die enerzijds kijken naar aversieve beelden (bottum-up) en anderzijds het denken aan neutrale beelden op een negatieve manier(top-down). In beide gevallen werd een activatie van de amygdala gezien. Enkel in de topdown regulatie werd er activiteit gezien van ACC, lpfc en mpfc. Gecontroleerde regulatie van emotionele respons is een tweede manier van cognitief veranderen. Deze vorm impliceert de regulatie van een bestaande respons die reeds al of niet begonnen is. Ook hier onderscheidt men drie verschillende types. Het eerste type bestaat erin de betekenis van een bepaalde stimulus te herinterpreteren. Men noemt deze vorm van regulatie herwaardering. Een tweede type dat beschreven wordt is het placeboeffect. Het derde systeem tenslotte, beschrijft het vormen en/of veranderen van de associatie van een stimulus vs. bekrachtiger. Verschillende systemen zoals het vermijden van aversieve stimuli, het verminderen van geconditioneerde angstresponsen en het omkeren van stimulus-beloning associaties worden hieronder begrepen. Al deze systemen zijn afhankelijk van interacties tussen cognitieve controle en waarderingssystemen van emoties. Bij de cognitieve controle wordt vaak activiteit gezien van de ventrale laterale (vlpfc), mpfc, orbitofrontale cortex (OFC) en de ACC. Bij het waarderingssysteem van emoties zijn de bevindingen minder consistent. Echter amygdala, striatum spelen reeds een rol (Ochsner and Gross, 2005). toegepast op depressie en angst 16

Op basis van fmri onderzoeken probeert men bepaalde patronen, die worden aangesproken bij de beleving van emoties, te identificeren. Figuur 7: Activatie van (a) lpfc en (b) mpfc geassocieerd met de verschillende vormen van cognitieve controle van emotie. Elk punt komt overeen met de activatiefocus gerelateerd aan controle en heeft een bepaalde vorm en kleur die het systeem van controle aangeeft. (c) Geeft aan welke vorm en kleur van een punt overeenkomt met het systeem van controle. (Ochsner and Gross, 2005) Hieronder worden de verschillende types van gecontroleerde regulatie verder beschreven aan de hand van verscheidene studies die hierover verschenen. Cognitieve herwaardering De mogelijkheid die een mens heeft om zijn emotionele respons op bepaalde gebeurtenissen te reguleren is van levensbelang voor zowel de mentale als fysieke gezondheid. Cognitieve herwaardering wordt gedefinieerd als de cognitieve transformatie van een emotionele ervaring. Herwaardering resulteert in een subjectief verminderd negatief affect en vormt een belangrijk zoniet het meest efficiënte systeem om om te gaan met negatief affect (Ochsner and Gross 2005). Cognitieve controle van emotie zoals hierboven reeds besproken vraagt een interactie tussen regio s van de lpfc en de mpfc die verschillende controleprocessen instellen en anderzijds subcorticale en posterieur corticale regio s die instaan voor de codering van verschillende soorten van informatie. Een verminderde of vergrote activatie van deze regio s in het bijzonder zorgt voor selectieve aandacht enerzijds en het behoud van relevante informatie anderzijds terwijl er weerstand wordt geboden aan interferentie. toegepast op depressie en angst 17

In verschillende studies wordt dan ook aangenomen dat deze cognitieve controlesystemen en emotie processing systemen aan de basis liggen van herwaardering. In een studie van Ochsner et al. in 2002 wordt de hypothese gesteld, op basis van voorgaand onderzoek, dat voor het cognitieve controlesysteem drie verschillende processen, ingesteld door mpfc en lpfc, een rol spelen bij herwaardering. Het eerste proces omvat een strategie die emotionele gebeurtenissen omzet in niet-emotionele termen. Dit wordt geassocieerd met geheugenprocessen in de lpfc. Het tweede proces behelst interferentie tussen top-down herwaardering en bottom-up evaluatie dat op zijn beurt de nood voor herwaardering signaleert. Hierbij zou de dorsale ACC een rol spelen Het derde proces impliceert de herevaluatie van de relatie tussen fysiologische prikkels en hoe men de prikkels ervaart (resp. externe en interne stimuli). Mogelijks wordt hierbij activatie van de dorsale regio s van de mpfc gezien. Voor het emotionele processing systeem wordt gesteld dat bij herwaardering de processen worden aangesproken die een emotionele stimulus als affectief significant verklaart. Bij het genereren van emoties is dikwijls sprake van 2 types van evaluatieve processing. Het eerste type staat in voor het beslissen of een stimulus affectief relevant is. Het tweede type evalueert de contextuele betekenis van een stimulus en of een mogelijke respons gepast is. In beide types spelen de amygdala en mediale orbitofrontale cortex(mofc) een rol en coderen ze voor en representeren ze beide affectieve eigenschappen van een stimulus. De amygdala staat onder andere in voor de detectie en recognitie van affectieve stimuli en het moduleren van de gevoelens naar het declaratief geheugen, de mofc staat in voor de representatie van aangename en onaangename waarden van een stimulus. Aan de hand van een fear potentiated startle eye blink respons 2 worden in deze studie trials,waarbij herwaardering wordt gebruikt als cognitieve controle van emotie, vergeleken met trials waarbij aandachtscontrole wordt gebruikt (cfr. hierboven) door het gemiddelde negatieve affect in beide type trials onder de loep te nemen. fmri toonde verschillen aan in activatie van regio s. 2 Startle eye blink test: De deelnemer krijgt bij deze procedure aversieve foto s te zien en wordt vervolgens gevraagd om zijn emotionele reactie hierop hetzij te vergroten, te behouden of te verminderen. Op basis van de grootte van de startle eyeblink respons, wordt de grootte de toename, of afname van een emotionele reactie bij verschillende emotie-regulerende acties bekeken. toegepast op depressie en angst 18

Bij herwaardering werden dorsale en ventrale regio s van de linker lpfc en de dorsale mpfc significant geactiveerd. Naarmate de emotie groter was, nam de activiteit toe. Daarnaast werden ook de linker temporale pool en de rechter supramarginale gyrus en de linker laterale occipitale cortex geactiveerd. In tegenstelling tot wat men vermoedde, werd activatie in de ACC niet gezien. Geen enkel hersendeel lijkt negatief gecorreleerd te zijn met succes van herwaardering. Wel zijn twee gebieden, met name de rechter ACC en de rechter supramarginale gyrus, duidelijk positief gecorreleerd. Modulatie van de emotie-sensitieve regio s is groter bij de herwaarderingstrials dan bij aandachtstrials. Activatie wordt bij deze modulatie gezien in de linker mofc en daarnaast nog in de linker insula posterior, rechter mediale occipitale cortex en rechter inferior parietale cortex (Ochsner et al. 2002). Figuur 8: (a)functioneel of structureel gedefinieerde regio s. (b) Activatie van respectievelijk linker ventrale lpfc, linker mofc en rechter amygdala gedefinieerd per emotieregulerend mechanisme. (Ochsner et al.., 2002) In tegenstelling tot wat men vooropstelde bij de hypotheses van deze studie, wordt de amygdala niet significant geactiveerd. Toch werd er voor de rechter amygdala een significant hogere amplitude in respons bij aandachtscontrole gezien. Men stelde vast dat de mofc een grotere activiteit vertoonde bij de aandachtstrial en de lpfc eerder een grotere activiteit vertoonde bij de herwaarderingstrial. In figuur 8 worden deze bevindingen weergegeven. In hun studie concludeerde Ochsner et al. dat effectieve herwaardering een activatie impliceert van de lpfc en de mpfc die van belang zijn voor het werkgeheugen en de zelfmonitoring. De activatie van de lpfc bij herwaardering lijkt op de activatie die bij het werkgeheugen wordt gebruikt om bepaalde informatie in het bewustzijn te houden. toegepast op depressie en angst 19

De dmpfc werd echter het meest geactiveerd bij herwaardering. Deze regio wordt in verschillende onderzoeken gerelateerd aan het emotioneel bewustzijn van een individu en aan hoe een individu omgaat met emotie van zichzelf en/of van anderen. Het evalueren van hoe relevant de eigen reactie op een emotionele stimulus is, kan bijgevolg een belangrijke rol spelen bij herwaardering. Een voorbeeld hiervan is de regulatie van angst (zie 4.2.2) Ondanks de hypothese van ACC activatie, werd echter geen significante activatie gezien. Er werd echter wel een positieve correlatie gezien tussen cingulaire activiteit en de effectiviteit van herwaardering. Men concludeert dat de ACC instaat voor de monitoring van het herwaarderingsproces en kan evalueren of de noodzaak tot cognitieve controle bestaat. Hoe hoger de activatie van de ACC, des te groter de cognitieve transformatie van een aversieve ervaring (Ochsner et al., 2002). Er is een verminderde activatie van de amygdala en de mofc die betrokken zijn bij het genereren van emoties. Dit bevestigt ook de bevindingen van LeDoux (zie inleiding). De modulatie van deze twee regio s bij herwaardering toont aan dat herwaardering een invloed heeft op de manier waarop een stimulus affectief wordt geëvalueerd, rekening houdend met de context waarin deze stimulus plaatsvindt en met de persoonlijke en situationele omstandigheden. Herwaardering zou op deze manier een invloed kunnen uitoefenen op responsen die afhangen van corticale input. In deze studie leek het minder waarschijnlijk dat herwaardering de vroege respons van amygdala, gebaseerd op subcorticale inputs, beïnvloedt. Dit moet verder onderzocht worden (Ochsner et al., 2002). Er kan geconcludeerd worden dat zowel cognitieve controlesystemen en emotionele processing systemen beiden via verschillende hersengebieden een regulatorisch effect kunnen hebben op emotionele stimuli. Tenslotte is de activatie van de ventrale lpfc daarenboven omgekeerd evenredig met activatie van de amygdala. Hoe deze inverse tot stand komt, is nog niet geweten. Een mogelijke route gaat via de mofc die connectie heeft met de beiden. Een andere, meer waarschijnlijke hypothese bestaat erin dat er een prefrontale modulatie bestaat van perceptieve en semantische input van de pariëtale en de occipitale kwab. Herwaardering zou de emotionele betekenis van bijvoorbeeld beelden in het werkgeheugen kunnen herorganiseren waardoor de input naar de amygdala en mofc niet langer negatief is. Ook hier is verder onderzoek noodzakelijk (Ochsner et al., 2002). In een studie van Urry et al. (2006) wordt de relatie tussen het cognitieve controle systeem en het emotie processing systeem verder onderzocht. In deze studie wordt gesteld dat voor de regulatie van toegepast op depressie en angst 20

negatief affect zowel regio s van de PFC als de amygdala worden aangesproken. Daar de PFC en de amygdala een effect hebben op de hypothalame-hypofysaire-adrenale as testte men of de PFC en de amygdala responsen tijdens emotieregulatie het dagpatroon van cortisol secretie in speeksel beïnvloeden. Hersenactiviteit werd gemeten aan de hand van fmri terwijl deelnemers hun respons op een aversieve foto reguleerden. Men stelde vast dat naarmate het negatieve affect vergrootte tevens de activatie van vlpfc, dlpfc, dmpfc en van de amygdala toenam. Daarnaast stelde men bij vermindering van negatief affect een hoger signaal vast van de vmpfc en een lager signaal van de amygdala in vergelijking met aandachtscontrole. In een studie van Banks et al. een jaar later in 2007 wordt deze amydala-frontale connectiviteit tijdens emotieregulatie verder gezet. Men spreekt in deze studie van twee empirische benaderingen die instaan voor controle van emoties, met name suppressie en herwaardering. In beide mechanismen spelen specifieke regio s zoals de OFC, de dlpfc en de dmpfc, vlpfc en de ACC een rol. Activatie van deze regio s zijn enerzijds geassocieerd met actieve zelfregulatie en anderzijds ook met een modulatie van de amygdala die zoals reeds gezegd instaat voor de generatie, het uiten en het ervaren van negatieve emoties. Deze regio s kunnen instaan voor een attenuatie van limbische-amygdalaire responsen. Stoornissen in de relatie tussen corticale en limbische systemen worden dikwijls gezien bij psychiatrische ziekten. Bijvoorbeeld zijn de ACC, dmpfc en dlpfc en/of OFC dysfunctioneel tijdens cognitief-emotionele taken bij patiënten met depressie, angst en agressie, In deze studie werden interregionale interacties gedefinieerd waarbij de linker amygdala wordt gebruikt als centraal punt. Vervolgens worden deze interacties vergeleken bij zowel emotieregulerende als niet-emotieregulerende taken. Men stelde als hypothese dat de amygdala verschillende frontale netwerken zou aanspreken die betrokken zijn bij herwaardering en dat de koppeling tussen de frontale regio s en de amygdala de intensiteit van negatief affect zou kunnen voorspellen. De deelnemers werden aan 40 aversieve foto s blootgesteld en kregen daarbij vervolgens de opdracht om hetzij de aandacht op de foto te vestigen en het gevoel dat deze foto bij hen opriep te behouden, hetzij het affect dat de foto bij hen opriep te verminderen door herwaardering te gebruiken. Aan de hand van fmri werd hersenactiviteit geobserveerd (Banks et al., 2007). Psychofysiologische interacties toonden aan dat activiteit in de linker amygdala samen voorkwam met interacties in specifieke regio s zoals de dlpfc bilateraal, de OFC bilateraal, de rechter toegepast op depressie en angst 21

subgenuale/subcallosale ACC, de rechter dmpfc en de inferior parietale cortex (IPC) bilateraal. Deze interacties waren sterker bij herwaardering dan bij het behouden van emoties. Omgekeerd werd gevonden dat bij behouden van emoties de activiteit in de amygdala niet significant mee varieerde wanneer er een verandering van activiteit werd gezien in andere hersendelen. Van de gekoppelde regio s die samen met de amygdala activiteit toonden, zijn het enkel de OFC (bilateraal) en de rechter dmpfc die een significante correlatie toonden met de intensiteit van het negatieve affect. Bijgevolg stelt men dat de sterkte van de koppeling tussen de OFC en de dmpfc een voorspellende factor is voor het succes van emotieregulatie (Banks et al., 2007). Onder andere Quirk and Beer (2006) stelden, ook mede op basis van ander onderzoek, dat de prefrontale cortex een top-down regulatorisch effect heeft op de amygdala. De OFC zou een inhibitorische rol kunnen uitoefenen op de amygdala en hierbij als een soort relay werken die effecten van andere delen van de PFC op de amygdala medieert. De interacties tussen mpfc en amygdala zijn hier een voorbeeld van. Deze bevindingen worden tevens ondersteund door vroeger onderzoek, uitgevoerd op makaken, in 1995 door Carmichael and Price. In deze studie werden drie belangrijk projecties van de basale amygdala gevonden. Een eerste ging van het dorsale gedeelte naar area 121;2, een tweede vertrok van een ventromediaal deel naar de meeste area s in de posterior en mediale OFC en tenslotte een derde projecteerde van de ventrolaterale regio naar de orbitale regio s 12, 13, 14. De basale en laterale amygdala projecteerde het sterkst naar de areas in de posterior en mediale OFC. De mediale, anterieure corticale en centrale nuclei van de amygdala waren geconnecteerd met de posterieure gedeelten van de OFC. De projecties eindigen in inhibitorische interneuronen ter hoogte van de amygdala. Daarnaast toonde men in de studie van onder andere Banks et al. (2007) ook aan dat deelnemers een grotere activatie hebben de dmpfc,dlpfc, OFC en ACC wanneer zij cognitieve strategieën toepassen. In een studie van Phan et al. gepubliceerd in 2005 werd fmri gebruikt om verschillende hersendelen in kaart te brengen die betrokken zijn bij vrijwillig reguleren van emoties. In dit onderzoek werden 14 deelnemers blootgesteld aan aversieve foto s en vervolgens gevraagd het negatieve effect hetzij te behouden hetzij te onderdrukken door herwaardering toe te passen. In beide gevallen werd een activatie gezien van de primair visuele cortex, de rechter anterieure insula, de vlpfc en de linker amygdala. Echter bij het herwaarderen werd er een grotere activiteit in de dmpfc, dorsale ACC, dlpfc, laterale OFC en vlpfc. Bij het behouden van emoties werd een grotere activiteit gezien in de linker nacc, de linker lpfc en de linker sublenticulaire/periamygdalaire regio. toegepast op depressie en angst 22