Farmacologie en interacties van geneesmiddelen in de hemato-oncologie Dr. Nicole Hunfeld, ziekenhuisapotheker 20 maart 2014
Inhoud workshop Deel 1 (30 minuten): 1. Wat is farmacokinetiek? Nadruk op ouderen 2. Wat is farmacodynamiek? 3. Wat is een geneesmiddelinteractie? 4. Gnm-interacties in de hemato-oncologie, focus op TKIs Deel 2: Financiële dilemma in de zorg Bespreken van casus (20 minuten, interactief!)
Vuistregels! Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het geneesmiddel Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel met het lichaam
Wat is farmacokinetiek? Farmacokinetiek beschrijft wat het lichaam doet met een geneesmiddel Vuistregel: ADME principe A: absorptie: opname in het lichaam D: distributie: verdeling in het lichaam M: metabolisme: omzetting in het lichaam E: eliminatie: uitscheiding uit het lichaam
A: absorptie Absorptie beschrijft hoe een geneesmiddel opgenomen wordt in de bloedbaan Biologische beschikbaarheid: % van het toegediende geneesmiddel dat de circulatie bereikt Afhankelijk van o.a.: Eigenschappen geneesmiddel (oplosbaarheid) Gnm. genomen met eten of nuchter Interactie met andere geneesmiddelen (welke?) Toedieningsroute Hoe bij ouderen?
Absorptie First pass effect (wat is dit?)
D: distributie Distributie: hoe verdeelt het geneesmiddel zich over het lichaam Distributie wordt uitgedrukt in verdelingsvolume (V d ) Verdeling in het lichaam afhankelijk van: Soort geneesmiddel (waterminnend, vetminnend) Hvh. vocht in lichaam Waterige weefsels: bloed en spieren Vettige weefsels: onderhuids vetweefsel
Distributie V d verschillend bij: Leeftijd Ziekte (bijvoorbeeld IC patiënten!) Vuistregel V d : Waterminnende geneesmiddelen hebben een klein verdelingsvolume (bijvoorbeeld LMWH s, NOACs) Vetminnende geneesmiddelen hebben een groot verdelingsvolume (benzodiazepines, neuroleptica)
M: metabolisme Metabolisme: hoe zet het lichaam een geneesmiddel om Chemische omzetting in het lichaam (biotransformatie) naar wateroplosbare metabolieten Waarom wateroplosbare metabolieten? Voornamelijk in de lever (chemische fabriek v.h. lichaam!) Hierbij ontstaan metabolieten (werkzaam of onwerkzaam)
Metabolisme Metabolisme voornamelijk in lever door leverenzymen (Cytochroom P450 of CYPs) Afhankelijk van: Genetische variatie Snelle omzetters: lage bloedspiegel, effect Gewone omzetters: gemiddelde bloedspiegel, = effect Trage omzetters: hoge bloedspiegel, effect Geneesmiddelinteracties! Leverfunctie(stoornis) Hoe bij ouderen?
E: excretie Excretie: de hoeveelheid geneesmiddel per tijdseenheid dat door het lichaam uitgescheiden wordt De mate van excretie wordt uitgedrukt in klaring (Cl) en halfwaardetijd (t ½ ) Excretie afhankelijk van: Leeftijd (neemt af bij ouder worden) Nierfunctie(stoornis) Leverfunctie Uitscheiding voornamelijk via nieren
Dingetjes om te onthouden! Wanneer is spiegel opgebouwd? vuistregel: 4x t ½ Wanneer is geneesmiddel uit het bloed? Vuistregel: 4x t ½ Waar vind je de t1/2?
Vuistregels! Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het geneesmiddel Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel met het lichaam
Wat is farmacodynamiek? Farmacodynamiek beschrijft wat het geneesmiddel doet met het lichaam Het beschrijft: A: Effect B: Bijwerkingen/Toxiciteit
A: Effect Wat voor (genezende) werking heeft het geneesmiddel op het lichaam Sleutel en het slot principe Agonisten (faciliteert effect) Antagonisten (remt effect) Effect afhankelijk van: Receptor affiniteit Soort binding aan receptor
TKI s PD: voorbeeld imatinib
B: Bijwerkingen en toxiciteit Wat voor bijwerkingen heeft het geneesmiddel in het lichaam Sleutel en het slot principe Bijwerkingen afhankelijk van: Receptor affiniteit Soort binding aan receptor Selectiviteit! Voorbeeld: chemotherapie Middel met hoge affiniteit maar weinig selectiviteit Effect is groot: dood van kankercellen Maar weinig selectief dus ook andere sneldelende cellen dood
Wat is een geneesmiddelinteractie? Definitie: een geneesmiddel interactie is een wisselwerking tussen een combinatie van geneesmiddelen die kan leiden tot een verandering in effect en bijwerkingenprofiel Een geneesmiddelinteractie kan: Farmacokinetisch en farmacodynamisch van aard zijn Leiden tot meer/minder effect / bijwerkingen Focus op TKIs
Geneesmiddelinteractie PK; focus op TKIs
Farmacokinetisch interacties (metabolisme) Geneesmiddelen worden gemetaboliseerd in de lever door CYPs Sommige geneesmiddelen zijn in staat om: CYPs te remmen/cyps aan te jagen (inductie) Bij combinatie CYP remmer/induceren + gnm. dat door CYP gemetaboliseerd wordt: CYPs-remmer hogere spiegel geneesmiddel (bijwerkingen!) CYPs-inducer lager spiegel geneesmiddel (ineffectief!) Voorbeeld: Imatinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 I.c.m. CYP3A4 remmer ketoconazol bloedspiegel stijgt met 40% I.c.m. CYP 3A4 inducer rifampicine bloedspiegel daalt met 74% Zeer significant in hemato-oncologie, actie vereist!!!
Farmacokinetisch interactie (Absorptie) Interactie alleen bij orale therapie ph-effect (wat is dat?) Voorbeeld: Nilotinib lost ph afhankelijk op in de maag Door ulcus PPI toegevoegd aan medicatie, ph maag Nilotinib bloedspiegel 34% Maar niet alle TKIs!
Geneesmiddelinteractie PD; focus op TKIs
Farmacodynamische interactie (QT-interactie) QT-interval verlenging kan leiden tot TdP en sudden heart death Sommige NIBs kunnen QT-interval verlengen Bij combinatie van QT-verlengers effect additief/synergistisch Voorbeeld: Patiënt met Nilotinib Patiënt krijgt ook nog sotalol, probleem? Patient krijgt nu ook ketoconazol, probleem? Zeldzaam maar zeer ernstig Opletten dus: geldt ook voor antiemetica (domperidon)
Polyfarmacie en kanker Kankerpatiënten geen uitzondering Gemiddeld 5 (0-22) geneesmiddelen per patiënt
Polyfarmacie en kanker Kankerpatiënten vaak polyfarmacie patiënten Kankerpatiënt loopt vaak bij meerdere dokters (communicatie ) Geneesmiddelgebruik en levensverwachting (statines?) Kijk kritisch naar rationale per geneesmiddel! Conclusie: polyfarmacie een probleem onder oncologiepatiënten. Medicatiereview en sanering vaak mogelijk/nodig! Wie gaat dit doen? Kostenaspect?
Kosten aspect? Kosten TKIs Nilotinib: 12.000-30.000 euro per jaar Sunitinib: 62.000 euro per jaar Imatinib: 28.701 euro per jaar Pazopanib: 40.000 euro per jaar Wat zijn overwegingen om te beginnen? Effectiviteit Wat nog meer?
Naast geneesmiddel interacties (helaas) ook nog Effecten van: Lifestyle (roken, eten) Chronofarmacologie Alternatieve medicatie (bijv. St. Janskruid, domperidon)
Casus I Patiënt: Hodgkin Lymfoom, waarvoor ABVD (hemato-oncoloog) HIV waarvoor o.a. Ritonavir (Internist) Overige medicatie: Azitromycine voor infectie (Huisarts) Dexamethason daags na kuur Ibuprofen (eigen initiatief) Patiënt is misselijk, opgeblazen gevoel, en slikt thuis op eigen initiatief domperidon Wat is het probleem, hoe los je het op?
Casus II Patiënt Niercelcarcinoom, waarvoor Pazopanib (hemato-oncoloog) Overige medicatie Ketoconazol creme voor voetschimmel (dermatoloog) Omeprazol (huisarts) Paracetamol (huisarts) Sotalol (cardioloog) Patiënt is somber en slikt hier op eigen initiatief thuis iets voor, ze weet alleen niet meer hoe het heet.. Wat valt je op? Patient heeft o.b.v. beeld nog maar 1 maand te leven, pazopanib rekt dit met gemiddeld 1 week, wat vinden jullie?
Casus III Patiënt 87 jaar oud End stage longkanker, levensverwachting 3 maanden Palliatief behandeld met Gefitinib Overige medicatie: Oxazepam (1dd an.) Diazepam 3dd1t Zopiclon 1dd an. Oxycontin 2dd1t Fentanyl 1/3dg 1 pleister Oxynorm, zn. bij doorbraakpijn Diclofenac 3dd1t (na ok, reeds sinds 1 jaar) Omeprazol 1dd (voor diclofenac) Simvastatine 1dd1t Wat is hier aan de hand? Hoe (af) te handelen?