BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN IV

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL VIRAMUNE 200 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 tablet bevat 200 mg nevirapine-anhydraat (actieve stof). 3. FARMACEUTISCHE VORM Tablet. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Nevirapine is geindiceerd als onderdeel van combinatie-therapie voor de antivirale behandeling van volwassen HIV-1 geïnfecteerde patiënten met gevorderde of progressieve immuundeficiëntie. De meeste ervaring met nevirapine is opgedaan in combinatie met nucleoside reverse transcriptase remmers. Op dit moment zijn er onvoldoende gegevens over de effectiviteit van een drievoudige combinatie met protease-remmers als vervolgbehandeling na de behandeling met nevirapine. Zie ook paragraaf 5.1: Farmacodynamische eigenschappen. 4.2 Dosering en wijze van toediening De aanbevolen dosering nevirapine is gedurende de eerste 14 dagen dagelijks één tablet van 200 mg (deze gewenningsperiode dient ingelast te worden omdat gebleken is dat er dan minder vaak huiduitslag voorkomt), gevolgd door tweemaal daags één tablet van 200 mg, in combinatie met ten-minste twee anti-retrovirale middelen waaraan de patiënt niet eerder is blootgesteld. Wanneer nevirapine als monotherapie wordt gegeven, treedt snel en volledig resistentie van het virus op: nevirapine dient dan ook altijd te worden gegeven in combinatietherapie. Voor de gelijktijdig toegediende anti-retrovirale therapie dient de aanbevolen dosering en medische controle gevolgd te worden. Alvorens te beginnen met de nevirapine-therapie, en daarna met regelmatige tussenpozen tijdens de therapie, dient klinisch laboratorium-onderzoek, waaronder leverfunctietests, te worden uitgevoerd. De behandeling met nevirapine dient gestaakt te worden wanneer de patiënt ernstige huiduitslag of huiduitslag gepaard met constitutionele symptomen zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, zwellingen, spier- of gewrichtspijn of algehele malaise, ontwikkelt. Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode van 200 mg per dag huiduitslag ontwikkelen, dient de dosis nevirapine pas te worden verhoogd wanneer de huiduitslag verdwenen is. Zie ook paragraaf 4.4: Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik. Toediening van nevirapine dient onderbroken te worden bij patiënten die matige of ernstige afwijkingen vertonen in de waarden van de leverfunctietests (exclusief GGT), totdat de leverfunctietests weer terug zijn op de uitgangswaarden. De behandeling met nevirapine kan dan opnieuw gestart worden met 200 mg per dag. Na uitgebreide observatie kan de dosis voorzichtig worden verhoogd tot 200 mg tweemaal daags. De behandeling met nevirapine dient definitief gestaakt te worden wanneer er zich opnieuw matige of ernstige afwijkingen van de waarden van de leverfunctietest voor blijken te doen. V

Patiënten die langer dan 7 dagen hun dosis nevirapine niet innemen, dienen opnieuw te beginnen met de aanbevolen startdosering, dat wil zeggen dagelijks één tablet van 200 mg gedurende de eerste 14 dagen (gewenningsperiode) gevolgd door tweemaal daags één tablet van 200 mg. Er zijn geen gegevens beschikbaar omtrent een aan te bevelen dosering nevirapine voor patiënten met een leverdysfunctie, nierinsufficiëntie of voor patiënten die nierdialyse ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van nevirapine bij kinderen onder de 16 jaar is niet aangetoond. Nevirapine dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten. 4.3 Contra-indicaties Nevirapine is gecontraïndiceerd in patiënten met een klinisch significante overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen in het geneesmiddel. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Op basis van de farmacodynamische gegevens (zie paragraaf 5.1) dient nevirapine alleen te worden gebruikt in combinatie met ten-minste twee andere antiretrovirale geneesmiddelen. Er zijn ernstige en levensbedreigende huidreacties opgetreden bij patiënten die behandeld werden met nevirapine, waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en in zeldzame gevallen toxic epidermal necrolysis (TEN). Er zijn fatale gevallen van TEN gemeld. Behandeling met nevirapine moet onderbroken worden bij patiënten die ernstige huiduitslag ontwikkelen, of huiduitslag vergezeld van constitutionele symptomen, zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, zwellingen, spier- of gewrichtspijn of algehele onbehaaglijkheid. Nevirapine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de lever en nevirapinemetabolieten worden voornamelijk uitgescheiden door de nieren. De farmacokinetische eigenschappen van nevirapine zijn echter niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie. Nevirapine dient dan ook niet te worden gebruikt in patiënten met lever- of nierinsufficiëntie. Er is melding gemaakt van afwijkende leverfunctietests tijdens gebruik van nevirapine, enkele in de eerste weken van de therapie, waaronder gevallen van hepatitis waarvan ten minste één geval met een dodelijke afloop. Toediening van nevirapine dient gestaakt te worden bij patiënten die matige tot ernstige afwijkingen van de leverfunctietests vertonen (behalve wanneer dit een eenmalige, asymptomatische GGT verhoging betreft), totdat de leverfunctietest-waarden zijn teruggekeerd tot de uitgangswaarden. De behandeling met nevirapine kan dan opnieuw gestart worden met 200 mg per dag. Na uitgebreide observatie kan de dosis voorzichtig worden verhoogd tot 200 mg tweemaal daags. Het gebruik van nevirapine moet definitief gestaakt worden wanneer matige of ernstige afwijkingen van de leverfunctie terugkeren. Omdat er in enkele gevallen, zelfs enkele gedurende de eerste paar weken na aanvang van de therapie, melding is gemaakt van klinische hepatitis bij met nevirapine behandelde patiënten wordt controle van ALT (SGOT) en AST (SGOT), vooral gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling met nevirapine, zeer sterk aangeraden. Nevirapine biedt geen genezing van een HIV-1-infectie; patiënten kunnen last blijven houden van de ziektesymptomen die in verband staan met een gevorderde HIV-1-infectie, waaronder opportunistische infecties. Het lange termijn effect van nevirapine is tot op heden onbekend. Het is niet aangetoond dat behandeling met nevirapine de risico's op overdracht van HIV-1 op anderen via seksueel contact of door besmetting met bloed doet afnemen. De patiënten moeten erop gewezen worden dat huiduitslag de belangrijkste bijwerking van nevirapine is. Ze moeten geadviseerd worden om enig teken van huiduitslag onmiddellijk aan hun arts te melden. Huiduitslag die samenhangt met het gebruik van nevirapine treedt meestal op VI

in de eerste 6 weken na aanvang van de therapie. Daarom dienen patiënten tijdens deze periode zorgvuldig gecontroleerd te worden op het verschijnen van huiduitslag. De patiënten moeten erop gewezen worden dat wanneer zich tijdens de gewenningsperiode van twee weken huiduitslag voordoet, de dosis niet verhoogd zal worden totdat de huiduitslag verdwenen is. Patiënten die ernstige huiduitslag of huiduitslag in combinatie met constitutionele symptomen ontwikkelen, zoals koorts, blaarvorming, orale lesies, conjunctivitis, zwellingen, spier- of gewrichtspijn of algemene onbehaaglijkheid, moeten de behandeling staken en een arts raadplegen. Nevirapine kan met andere geneesmiddelen een interactie geven; patiënten dienen dan ook geadviseerd te worden om het gebruik van andere geneesmiddelen aan hun dokter te melden. Orale anticonceptiemiddelen en andere hormonale behandelingen voor geboortebeperking mogen niet als enig anticonceptiemiddel gebruikt worden door vrouwen die nevirapine gebruiken, aangezien door nevirapine de plasmaconcentraties van deze middelen kunnen afnemen. Daarom, en om het risico op HIV-transmissie te reduceren, worden barrière-voorbehoedsmiddelen (b.v. condooms) aangeraden. Wanneer orale anticonceptiemiddelen tijdens het gebruik van nevirapine worden gebruikt voor hormoonregulatie, dient het therapeutische effect gecontroleerd te worden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Nucleoside-analogen: Er is geen aanpassing van de dosis nodig wanneer nevirapine wordt gegeven in combinatie met zidovudine, didanosine of zalcitabine. Na koppeling van de gegevens over zidovudine uit twee onderzoeken (n=33), waarin patiënten met HIV-1-infectie dagelijks 400 mg nevirapine ontvingen, hetzij alleen hetzij in combinatie met 200-300 mg/dag didanosine of 0,375 tot 0,75 mg/dag zalcitabine bovenop een zidovudine-therapie, veroorzaakte nevirapine een niet-significante afname van 13% in de zidovudine area under the curve (AUC) en een nietsignificante toename van 5,8% in de zidovudine C max. In een subgroep patiënten (n=6) die 400 mg nevirapine per dag en didanosine toegediend kregen bij een zidovudine-therapie, veroorzaakte nevirapine een significante afname van 32% in de zidovudine AUC en een nietsignificante afname van 27% in de zidovudine C max. Gekoppelde gegevens suggereren dat zidovudine geen effect heeft op de farmacokinetische eigenschappen van nevirapine. In één cross-over onderzoek had nevirapine geen effect op de farmacokinetiek in de steady-state van didanosine (n=18) of zalcitabine (n=6). Protease-remmers: Nevirapine induceert licht tot matig het leverenzym CYP3A; het is dan ook mogelijk dat bij gelijktijdige toediening met protease-remmers (die ook worden gemetaboliseerd door CYP3A) een verandering in de plasma-concentratie van één of beide middelen optreedt. Uit resultaten van een klinisch onderzoek (n=31) met HIV geïnfecteerde patiënten die nevirapine en saquinavir (harde gelatine capsules; 600 mg driemaal daags) kregen, is gebleken dat een gelijktijdige toediening leidt tot een gemiddelde afname van de AUC van saquinavir van 27% (p=0,03) en een niet significante verandering in de plasmaspiegels van nevirapine. De door deze interactie veroorzaakte daling van de saquinavir-spiegels kan de marginale plasma spiegels van saquinavir die worden bereikt na toediening van de gelatine capsules nog verder doen afnemen. Uit resultaten van een klinisch onderzoek (n=25) met HIV geïnfecteerde patiënten die nevirapine en indinavir (800 mg om de 8 uur) kregen, is gebleken dat de gelijktijdige toediening leidt tot een gemiddelde afname van de AUC van indinavir van 28% (p<0,01) en geen significante verandering van de nevirapine plasma-spiegels. Er zijn geen definitieve klinische conclusies getrokken met betrekking tot de potentiële gevolgen van gelijktijdige toediening van nevirapine en indinavir. Een verhoging van de dosis indinavir tot 1000 mg om de 8 uur dient overwogen te worden, wanneer indinavir samen met tweemaal daags 200 mg nevirapine gegeven wordt. Er zijn momenteel echter geen data beschikbaar om vast te stellen of de antivirale activiteit op korte of lange termijn van 1000 mg indinavir om de 8 uur in combinatie met tweemaal daags 200 mg nevirapine zal verschillen van 800 mg indinavir om de 8 uur met tweemaal daags 200 mg nevirapine. Uit resultaten van een klinisch onderzoek (n=25) met HIV geïnfecteerde patiënten die nevirapine en ritonavir (tweemaal daags 600 mg [waarbij een geleidelijke verhoging van de dosis toegepast wordt]) kregen, is gebleken dat de gelijktijdige toediening niet leidt tot significante VII

veranderingen in ritonavir of nevirapine plasma-spiegels. Bij toediening van een combinatie van nevirapine met één van deze drie protease-remmers werd het veiligheidsprofiel van het product niet negatief beïnvloed. Ketoconazol: In één studie leidde de gelijktijdige toediening van nevirapine 200 mg tweemaal daags en ketoconazol 400 mg viermaal daags tot een significante reductie (gemiddeld 63% afname van de AUC van ketoconazol en gemiddeld 40% afname van de Cmax van ketoconazol). In dezelfde studie leidde de toediening van ketoconazol tot een toename van 15-28% van de plasmaspiegels van nevirapine in vergelijking met reeds aanwezige controle-waarden. Ketoconazol en nevirapine dienen niet gelijktijdig te worden gegeven. De effecten van nevirapine op itraconazol zijn niet bekend. Hoewel er geen interactiestudies zijn uitgevoerd, kunnen antischimmel-middelen die renaal geklaard worden (b.v. fluconazol) in plaats van ketoconazol gegeven worden. Orale anticonceptiva: Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van nevirapine op de farmacokinetische eigenschappen van orale anticonceptiva. Nevirapine kan de plasmaconcentraties van orale anticonceptiva (en ook andere hormonale anticonceptiemiddelen) doen afnemen; orale anticonceptiva dienen dan ook niet als enig voorbehoedsmiddel te worden gebruikt door patiënten die worden behandeld met nevirapine. Wanneer deze middelen vanwege hun hormoonregulatie anderszins worden toegepast dient het therapeutisch effect daarvan bij patiënten die worden behandeld met nevirapine te worden gecontroleerd. Andere geneesmiddelen die door CYP3A worden gemetaboliseerd: Nevirapine induceert CYP3A en mogelijk CYP2B6, waarbij de maximale inductie 2-4 weken na aanvang van de multipele dosis therapie optreedt. Andere stoffen die ook substraten zijn van deze lever iso-enzymen kunnen lagere plasma concentraties hebben wanneer zij samen met nevirapine worden gebruikt. De therapeutische effectiviteit van door cytochroom P450 gemetaboliseerde geneesmiddelen dient dan ook nauwkeurig in de gaten te worden gehouden wanneer deze samen met nevirapine worden gegeven. Overige informatie: Monitoring van de steady-state plasmaconcentraties van nevirapine bij patiënten die langdurig behandeld waren met nevirapine toonde aan dat nevirapine concentraties waren verhoogd in patiënten die werden behandeld met cimetidine (+21%, n=11) en macrolides (+12%, n=24), bekende CYP3A-remmers. De steady-state nevirapineconcentraties namen af bij patiënten die rifabutine (-16%, n=19) en rifampicine (-37%, n=3), bekende CYP3A-inducerende stoffen, toegediend kregen Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om vast te stellen of aanpassing van de dosering noodzakelijk is, wanneer nevirapine en rifampicine of rifabutine gelijktijdig toegediend worden. Daarom dienen deze geneesmiddelen alleen in combinatie gebruikt te worden wanneer hiervoor een duidelijke indicatie bestaat en onder zorgvuldige controle. Studies in humane lever-microsomen toonden aan dat de vorming van gehydroxyleerde nevirapine metabolieten niet beïnvloed werd door de aanwezigheid van dapson, rifabutine, rifampicine en trimethoprim/sulfamethoxazol. Ketoconazol en erythromycine remden de vorming van deze metabolieten significant. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Er is geen waarneembare teratogeniteit aangetoond tijdens reproductie-onderzoeken bij zwangere ratten en konijnen. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Preliminaire resultaten van een lopend onderzoek naar farmacokinetische eigenschappen (ACTG 250) bij 10 zwangere vrouwen met een HIV-I-infectie, die gemiddeld 5,8 uur voor de bevalling één enkele orale dosis van 100 of 200 mg nevirapine toegediend kregen, tonen aan dat nevirapine gemakkelijk de placenta passeert en teruggevonden wordt in de moedermelk. Aanbevolen wordt dat moeders met een HIV-infectie geen borstvoeding geven aan hun kinderen, om het risico van postnatale transmissie van HIV te vermijden en dat moeders moeten stoppen met het geven van borstvoeding wanneer zij nevirapine gebruiken. VIII

Op dit moment kan het nevirapine niet worden geadviseerd bij zwangere vrouwen of bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Slaperigheid is gemeld in relatie met het gebruik van nevirapine. 4.8 Bijwerkingen De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van nevirapine in alle klinische onderzoeken waren rash, misselijkheid, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn, slaperigheid en afwijkende leverfunctietests. De belangrijkste klinische toxiciteit van nevirapine is rash, met een aan nevirapine toe te schrijven rash bij 16% van de patiënten met combinatie-therapie tijdens Fase II/III gecontroleerde onderzoeken. Tijdens deze klinische onderzoeken kreeg 35% van de patiënten die met nevirapine behandeld werden last van rash, vergeleken met 19% van de patiënten die behandeld werden in controlegroepen met hetzij zidovudine+didanosine, hetzij alleen zidovudine. Ernstige of levensbedreigende rash deed zich voor bij 6,6% van de patiënten die met nevirapine behandeld werden, in vergelijking met 1,3% van de patiënten die in de controlegroepen werden behandeld. In totaal is 7% van de patiënten gestopt met het gebruik van nevirapine vanwege rash. De rash bestaat gewoonlijk uit milde tot matige, maculopapulare, erythematische huiduitslag, met of zonder jeuk, op de romp, het gezicht en de armen en benen. Ernstige en levensbedreigende huidreacties zijn voorgekomen in patiënten die met nevirapine werden behandeld, waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en, in zeldzame gevallen, toxic epidermal necrolysis (TEN). Er zijn fatale gevallen van TEN gemeld. Het merendeel van de ernstige vormen van rash trad op binnen de eerste 28 dagen van de behandeling; enkele patiënten met ernstige rash moesten in het ziekenhuis opgenomen worden waarvan er één een chirurgische ingreep moest ondergaan. Abnormale leverfunctietests zijn opgetreden bij patiënten die met nevirapine werden behandeld, waarvan sommige in de eerste weken van de behandeling, en waaronder gevallen van hepatitis dat in tenminste één geval fataal is afgelopen. 4.9 Overdosering Er is geen antidotum bekend voor nevirapine. Er werd geen melding gemaakt van acute toxiciteiten of nadelige gevolgen bij een patiënt die 800 mg nevirapine in één dag ingenomen heeft. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmaco-therapeutische groep: antiviraal middel, ATC-code J05AX04. Werkingsmechanisme Nevirapine is een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) van HIV-I. Nevirapine bindt zich rechtstreeks aan reverse transcriptase en blokkeert de RNA-afhankelijke en DNAafhankelijke DNA polymeraseactiviteiten door ontregeling van het katalytische gedeelte van het enzym. De activiteit van nevirapine concurreert niet met template of nucleoside trifosfaten. HIV- II reverse transcriptase en eukaryotische DNA-polymerases (zoals humaan DNA-polymerase α, β, γ, of δ) worden niet geremd door nevirapine. Resistentie Geïsoleerde HIV-virussen met een verminderde (100 tot 250-voud) gevoeligheid voor nevirapine overleven in vitro. In geïsoleerde HIV-virussen van patiënten die met nevirapine of met nevirapine + zidovudine worden behandeld treden na één tot twaalf weken fenotypische en genotypische veranderingen op. Na acht weken nevirapine monotherapie had 100% van de IX

geteste patiënten geïsoleerde HIV-virussen met een > 100-voud verminderde gevoeligheid voor nevirapine, onafhankelijk van de dosis. Nevirapine+zidovudine combinatie-therapie bracht geen verandering in de overlevingsgraad van het nevirapine-resistente virus. In een onderzoek met nevirapine+zidovudine+didanosine in tot dan toe onbehandelde patiënten, was na 6 maanden therapie in 21% (5/24) van de patiënten die plasma hadden ingediend voor onderzoek een verminderde fenotypische nevirapine-gevoeligheid aantoonbaar. In de overige 19 plasmamonsters werd het virus onderdrukt. De klinische relevantie van de fenotypische en genotypische wijzigingen in verband met de nevirapine-therapie is niet vastgesteld. Kruisresistentie In vitro is het snel ontstaan van HIV-stammen die kruisresistentie vertoonden ten opzichte van NNRTI's waargenomen. De gegevens over kruisresistentie tussen de NNRTI nevirapine en de nucleoside analoge reverse transcriptase remmers zijn zeer beperkt. Zidovudine-resistente geïsoleerde HIV-virussen van vier patiënten waren bij in-vitro testen nog steeds gevoelig voor nevirapine en nevirapine-resistente geïsoleerde HIV-virussen van zes patiënten waren bij in vitro testen gevoelig voor zidovudine en didanosine. Kruisresistentie tussen nevirapine en HIVprotease-remmers is onwaarschijnlijk aangezien het aangrijpingspunt op het enzym verschillend is. Farmacodynamische eigenschappen Nevirapine is getest in zowel patiënten die nog geen enkele behandeling hadden ontvangen als in patiënten die al wel behandeld waren. In één onderzoek (ACTG 241) werden de resultaten van een drievoudige therapie met nevirapine, zodivudine en didanosine vergeleken met een behandeling met zidovudine + didanosine in 398 HIV-1 geïnfecteerde patiënten (gemiddelde uitgangswaarde 153 CD4+-cellen/mm 3 ; plasma HIV-1 RNA 4,59 log 10 kopieën/ml) die voor de start van de studie ten minste 6 maanden behandeld waren met een nucleoside analoog (gemiddeld 115 weken). Bij deze vergevorderde patiënten vertoonde de triple therapie groep een significante verbetering in zowel het virale RNA als in de hoeveelheid CD4 cellen te opzichte van de double therapie groep. In een onderzoek (INCAS) in 151 HIV-1 geïnfecteerde HIV-1 patiënten die eerder nog geen behandeling hadden ontvangen met CD4 cell counts van 200-600 cellen/mm 3 (gemiddeld 376 cellen/mm 3 ) en een gemiddelde uitgangswaarde voor de plasma-concentratie van HIV-1 RNA van 4,41 log 10 kopieën/ml (25,704 copies/ml) werd gedurende tenminste één jaar een aanhoudende respons aangetoond voor de drievoudige therapie met nevirapine, zidovudine en didanosine in vergelijking met zidovudine+didanosine of nevirapine+zodivudine. De gebruikte doseringen waren 200 mg nevirapine per dag gedurende twee weken, gevolgd door 200 mg tweemaal daags of placebo; 200 mg zidovudine driemaal daags; 125 of 200 mg didanosine tweemaal daags (afhankelijk van het gewicht). In de twee grootste onderzoeken, hierboven beschreven, die zijn uitgevoerd met nevirapine is gekeken naar nevirapine in combinatie met zidovudine en didanosine; op dit moment zijn de gegevens over de veiligheid en effectiviteit van nevirapine op de lange termijn in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen beperkt. Nevirapine is ook onderzocht in combinatie met andere antiretrovirale middelen zoals bijvoorbeeld zalcitabine, indinavir, ritonavir en saquinavir. In lopende onderzoeken wordt nevirapine onderzocht in combinatie met nelfinavir, lamivudine en stavudine. Voor deze combinaties zijn geen nieuwe overduidelijke problemen met betrekking tot de veiligheid gerapporteerd, maar de klinische ervaring is tot nu toe beperkt. In lopende onderzoeken wordt de effectiviteit en veiligheid van combinatie-therapieën met nevirapine onderzocht in patiënten waarbij therapie met protease-remmers niet aanslaat.er zal worden gekeken naar de effectiviteit en veiligheid van de therapie met protease-remmers in patiënten bij wie daarvoor de behandeling met protease-remmers in combinatie met nevirapine niet aansloeg. 5.2 Farmacokinetische gegevens Nevirapine wordt gemakkelijk geabsorbeerd (> 90%) na orale toediening, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij volwassenen met een HIV-I-infectie. De absolute biologische beschikbaarheid bij 12 gezonde volwassenen na toediening van één dosis bedroeg 93±9% (gemiddelde ± SD) voor X

een tablet van 50 mg en 91±8% voor een orale oplossing. Maximale plasmanevirapineconcentraties van 2±0,4 µg/ml (7,5 µm) werden 4 uur na een enkele dosis van 200 mg bereikt. Na meerdere doses, blijken nevirapine piekconcentraties lineair toe te nemen in de dosisrange van 200 tot 400 mg/dag. De steady-state concentraties van nevirapine bij een dosis van 400 mg/dag zijn 4,5±1,9 µg/ml (17±7 µm) (n=242). De absorptie van nevirapine wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida of geneesmiddelen die in de formulering een alkalische buffer bevatten (b.v. didanosine). Nevirapine is lipofiel en is voornamelijk niet-geïoniseerd bij fysiologische ph. Na intraveneuze toediening bij gezonde volwassenen bedroeg het distributievolume (V dss ) van nevirapine 1,21±0,09 l/kg, hetgeen wijst op een uitgebreide distributie van nevirapine in de mens. Nevirapine passeert gemakkelijk de placenta en wordt gevonden in moedermelk. Nevirapine is voor ongeveer 60% gebonden aan plasmaeiwitten in de plasmaconcentratie-range van 1-10 µg/ml. Nevirapineconcentraties in humaan cerebrospinaalvocht (n=6) bedroegen 45% (±5%) van de concentraties in het plasma; deze ratio is ongeveer gelijk aan de fractie die niet gebonden is aan plasmaeiwit. In vivo onderzoeken bij mensen en in vitro onderzoeken met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat nevirapine intensief gebiotransformeerd wordt via cytochroom-p450 (oxydatief) metabolisme naar verscheidene gehydroxyleerde metabolieten. In vitro onderzoeken met menselijke levermicrosomen suggereren dat het oxydative metabolisme van nevirapine hoofdzakelijk gemedieerd wordt door cytochroom-p450-iso-enzymen van de CYP3A-familie, hoewel andere iso-enzymen een secundaire rol kunnen spelen. In een massabalans/excretieonderzoek werd aan acht gezonde, mannelijke vrijwilligers die in de steady-state waren gebracht met een dosis van tweemaal daags 200 mg nevirapine een enkele dosis van 50 mg 14 C-nevirapine gegeven. Ongeveer 91,4±10,5% van de radioactief gelabelde dosis werd teruggevonden, waarbij de primaire excretieroute via de urine was (81,3±11,1%), vergeleken met de faeces (10,1±1,5%). Meer dan 80% van de radioactiviteit in de urine bestond uit glucuronide-conjugaten van gehydroxyleerde metabolieten. Dus cytochroom-p450-metabolisme, glucuronide-conjugatie en excretie in de urine van de geglucuronideerde metabolieten vormt de belangrijkste route van de biotransformatie en eliminatie van nevirapine bij mensen. Slechts een klein deel (< 5%) van de radioactiviteit in de urine (< 3% van de totale dosis) bestond uit het oorspronkelijke product. Renale excretie speelt dus een kleine rol in de eliminatie van het oorspronkelijke product. Nevirapine heeft een inducerende werking op hepatische cytochroom-p450 metabolische enzymen. Door zelfinductie neemt de klaring van nevirapine na orale toediening ongeveer 1,5 tot 2 maal toe wanneer de behandeling voortgezet wordt van één enkele dosis naar twee tot vier weken lang een dosis van 200-400 mg/dag. Zelfinductie resulteert ook in een overeenkomstige afname in de halfwaardetijd van nevirapine in plasma van ongeveer 45 uur (enkele dosis) tot ongeveer 25-30 uur na meervoudige dosering van 200-400 mg/dag. De farmacokinetische eigenschappen van nevirapine bij patiënten met nier- of leverdysfunctie zijn niet onderzocht. Hoewel er in vrouwen een iets hoger gewicht gecorrigeerd distributievolume van nevirapine werd gevonden dan in mannen, werden er geen significante sekse verschillen in de nevirapine plasma concentraties na enkele of multipele doseringen gevonden. De farmacokinetiek van nevirapine in HIV-1 geïnfecteerde volwassenen lijkt niet te worden beïnvloed door leeftijd (range van 19-68 jaar) of door ras (zwart, Hispanic of blank). Nevirapine is niet specifiek onderzocht in patiënten boven 65 jaar. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Uit de preklinische gegevens, gebaseerd op de conventionele onderzoeken op veiligheid, farmacologie, herhaalde dosis-toxiciteit en genotoxiciteit komen geen speciale risico's naar voren voor mensen anders dan degenen die zijn gezien in de klinische onderzoeken. Lange termijn onderzoeken in dieren naar carcinogeniteit van nevirapine lopen op dit moment nog. In reproductie-toxicologie-onderzoeken werden in ratten aanwijzingen gevonden voor een verstoring van de fertiliteit. XI

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microkristallijne cellulose, lactose-monohydraat, polyvidon K26/28 of K/25, natriumzetmeelglycolaat, colloidaal siliciumdioxide en magnesiumstearaat. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet gemeld. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Geen speciale bewaarvoorschriften. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Polyvinylchloride (PVC)/aluminiumfolie doordrukstrips (strip van 10 tabletten, 6 strips per verpakking). XII

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland 8. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST XIII

BIJLAGE II VERGUNNINGHOUDERS VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE, VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK EN DE SPECIFIEKE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN NA TE KOMEN VERPLICHTINGEN XIV

A. HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING Fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte in de Europese Economische Ruimte Boehringer Ingelheim KG, Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Duitsland Vergunning voor de vervaardiging verleend op 13 januari 1981 en bevestigd op 25 april 1997 door het Ministerium für Arbeit, Soziales und Gesundheit des Landes Rheinland-Pfalz, Postfach 3180, 55021 Mainz, Duitsland. Unilfarma, Lda, Avenida de Pádua No 11, 1800 Lissabon, Portugal Vergunning voor de vervaardiging verleend op 7 juni 1952 en bevestigd op 24 april 1997 door het Instituto Nacional da Farmacia e do Medicamento (Infarmed), Parque de Saúde de Lisboa, Av. do Brasil 53, 1700 Lissabon, Portugal. B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Op beperkt medisch recept verkrijgbaar geneesmiddel (zie de samenvatting van de productkenmerken voor nadere informatie). C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient, op verzoek van het CPMP, het navolgende onderzoeksprogramma, binnen de daarvoor aangegeven termijn, af te ronden. De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding. Met betrekking tot het gebruik van VIRAMUNE en andere antiretrovirale middelen verplicht BI zich uiterlijk 30 september 1998 een farmacokinetisch populatieonderzoek naar het effect van gelijktijdige toediening van VIRAMUNE en lamivudine afgerond te hebben. BI verplicht zich uiterlijk 30 september 1998 een Fase I/II farmacokinetisch onderzoek naar de interacties van VIRAMUNE met gelijktijdig toegediend stavudine en nelfinavir afgerond te hebben. BI zal het EMEA onderzoeksverslagen verstrekken. BI verplicht zich uiterlijk 30 juni 1998 een onderzoeksverslag te verstrekken over de virale activiteit en de daarbij behorende veiligheidsgegevens gedurende een jaar op basis van een onderzoek naar VIRAMUNE en indinavir (Onderzoek 1204). BI verplicht zich aanvullende onderzoeken met VIRAMUNE en proteaseremmers (met inbegrip van nelfinavir [onderzoek is gaande], 141W94 [onderzoek begint op 28 februari 1998] en ritonavir/saquinavir [onderzoek is gaande]) te steunen. Met het oog op gebruik van VIRAMUNE en andere veelal gebruikte geneesmiddelen bij met HIV geïnfecteerde patiënten, verplicht BI zich uiterlijk 30 november 1997 het definitieve onderzoeksverslag van het farmacokinetisch onderzoek naar de interactie tussen VIRAMUNE en ketoconazol te verstrekken. XV

BI verplicht zich uiterlijk 30 september 1998 het definitieve onderzoeksverslag van het onderzoek naar interacties tussen VIRAMUNE en macroliden (claritromycine en erytromycine, onderzoek 1215) te verstrekken. In dit onderzoek worden niet alleen de farmacokinetische interacties van deze geneesmiddelen geëvalueerd, maar eveneens het relatieve belang van het effect van VIRAMUNE op CYP3A4 en CYP2B6 enzymsystemen. BI verplicht zich uiterlijk 30 juni 1998 het definitieve onderzoeksverslag over een klinisch onderzoek naar interactie tussen VIRAMUNE en rifampicine te verstrekken. De firma verplicht zich in de periode na het verlenen van de vergunning voor het in de handel brengen gestructureerde gegevens te verzamelen over bijwerkingen, zoals door de regelgevende instanties wordt verlangd, met ingang van de dag waarop VIRAMUNE voor het eerst in de Europese Unie in de handel mag worden gebracht. Periodieke veiligheidsupdates worden gedurende de eerste twee jaar om de zes maanden verstrekt en daarna jaarlijks gedurende maximaal 5 jaar. BI verplicht zich uiterlijk 21 januari 1998 een verslag te verstrekken over de reactie van patiënten die geen baat hebben ondervonden bij een behandeling met VIRAMUNE in een drieledige therapie en die daarna behandeld zijn met een combinatietherapie met proteaseremmers. BI verplicht zich een onderzoek te steunen onder patiënten die geen baat hebben ondervonden bij VIRAMUNE in een combinatietherapie en die daarna behandeld zijn met een protease-remmertherapie. Bovendien zullen klinische isolaten van de patiënten die geen baat hebben ondervonden bij VIRAMUNE in vitro getest worden op weerstand tegen proteaseremmers. BI verplicht zich in lopende en toekomstige onderzoeken bij patiënten die geen baat hebben ondervonden bij VIRAMUNE verder de ontwikkeling te bestuderen van weerstand tegen nevirapine en, waar nodig, tegen andere antiretrovirale agentia. BI verplicht zich het EMEA uiterlijk 30 april 1998 een pediatrisch dossier te verstrekken. BI verplicht zich minstens publicaties van de onderzoeken ISS 047 en ATLANTIC te verstrekken. Deze twee onderzoeken vallen niet rechtstreeks onder de controle van BI. XVI

BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER XVII

A. ETIKETTERING XVIII

BLISTER CARTON LABEL Viramune 200 mg tabletten nevirapine 60 tabletten Iedere tablet bevat 200 mg nevirapine-anhydraat Oraal gebruik Geneesmiddel verkrijgbaar op medisch voorschrift Buiten bereik van kinderen bewaren Charge-nr.: Niet te gebruiken na: Registratienummer: Registratiehouder: Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland XIX

BLISTER LABEL Viramune 200 mg tabletten nevirapine CHARGE EXP Boehringer Ingelheim (Logo) XX

B. BIJSLUITER XXI

Patiënteninformatie Naam van het product VIRAMUNE 200 mg tabletten Nevirapine Samenstelling Eén tablet bevat 200 mg nevirapine (werkzaam bestanddeel). VIRAMUNE tabletten bevatten daarnaast microkristallijne cellulose, lactose monohydraat, polyvidon, natriumzetmeelglycolaat, colloidaal silicium dioxide en magnesiumstearaat. Farmaceutische vorm VIRAMUNE wordt geleverd in doordrukstrips als tabletten voor oraal gebruik. De verpakking bevat 60 tabletten per doosje. Farmacotherapeutische groep Nevirapine behoort tot de groep van de anti-retrovirale middelen en wordt gebruikt voor de behandeling van een humaan immunodeficiëntie virus (HIV) infectie. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van VIRAMUNE is: Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland. VIRAMUNE wordt geproduceerd door: Boehringer Ingelheim KG Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein Duitsland of Unilfarma Lda Av. Padua 11 1800 Lisbon Portugal Aan het eind van deze bijsluiter staan de adressen vermeld van de plaatselijke vertegenwoordigers van de vergunninghouder/ producent. Therapeutische indicaties Waar wordt VIRAMUNE voor gebruikt? VIRAMUNE wordt gebruikt in combinatie met andere HIV anti-retrovirale middelen voor de behandeling van een HIV-infectie. HIV-infectie is een ziekte die wordt verspreid door contact met besmet bloed of door seksueel contact met een besmet persoon. VIRAMUNE geneest de HIV-infectie niet. Het is dus nog steeds mogelijk dat zich infecties of andere, met HIV-infectie gerelateerde, ziektes kunnen ontwikkelen. Het is niet aangetoond dat XXII

VIRAMUNE het risico op overdracht van HIV op anderen via seksueel contact of via besmetting met bloed vermindert. XXIII

Contra indicaties Wanneer mag VIRAMUNE niet worden gebruikt? VIRAMUNE dient niet te worden gebruikt door mensen die allergisch zijn voor nevirapine of voor één van de andere bestanddelen van de tabletten (zie ook onder 'Samenstelling'). Wat moet u weten over het gebruik tijdens zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding? Tijdens de behandeling met VIRAMUNE moet worden gestopt met het geven van borstvoeding. Er wordt soms geadviseerd om sowieso geen borstvoeding te geven wanneer de moeder HIVgeïnfecteerd is om zo het risico op het overbrengen van de infectie op de baby te verkleinen. Wat is belangrijk bij het gebruik door kinderen? Op dit moment zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar om gebruik bij kinderen onder de 16 jaar te adviseren. Voorzorgen voor gebruik Welke voorzorgsmaatregelen moeten genomen worden? Informeer uw arts wanneer u lijdt aan, of eerder heeft geleden aan, nier- en/of leverziekten. Omdat is aangetoond dat VIRAMUNE veranderingen kan veroorzaken in de functie van de lever, kan het zijn dat uw arts uw leverfunctie in de gaten wil houden door middel van het testen van bloed vóór en tijdens de behandeling met VIRAMUNE. Wanneer uw arts bezorgd is over de effecten van VIRAMUNE op uw leverfunctie, kan hij of zij beslissen om de behandeling te stoppen. U moet uw arts op de hoogte stellen van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt, omdat VIRAMUNE een wisselwerking kan hebben met andere geneesmiddelen. Wanneer u orale anticonceptie ('de pil') gebruikt is het noodzakelijk om voor het starten van de behandeling met VIRAMUNE over te stappen op een andere manier van anticonceptie. U dient zorgvuldig de bijsluiters te lezen van de andere HIV-remmers die u samen met VIRAMUNE gaat gebruiken. VIRAMUNE kan huidreacties veroorzaken, die in zeldzame gevallen zelfs ernstig en levensbedreigend kunnen zijn (zie voor meer informatie ook 'Bijwerkingen'). Speciale waarschuwingen Kunt u terwijl u VIRAMUNE gebruikt autorijden of een machine bedienen? Er is aangetoond dat VIRAMUNE slapeloosheid kan veroorzaken. Derhalve dient u voorzichtig te zijn bij het autorijden en bij het bedienen van machines. Interacties U moet uw arts op de hoogte stellen van alle andere geneesmiddelen die u gebruikt voordat u begint met de behandeling met VIRAMUNE. Uw arts kan indien nodig in de gaten houden of de andere geneesmiddelen die u gebruikt nog steeds het gewenste effect hebben en wanneer dat nodig is de dosis van andere geneesmiddelen aanpassen. Welke andere producten beïnvloeden het effect van VIRAMUNE? Er is aangetoond dat de antibiotica rifabutine en rifampicine de concentratie van VIRAMUNE in het bloed verlagen terwijl cimetidine en de macroliden deze concentratie juist verhogen. XXIV

Op welke andere producten kan VIRAMUNE effect hebben? VIRAMUNE kan de werking van orale anticonceptiva ('de pil') negatief beïnvloeden. U dient daarom wanneer u VIRAMUNE gebruikt een andere vorm van anticonceptie zoals 'barriere'- anticonceptie (b.v. een condoom) toe te passen. VIRAMUNE kan de concentraties in het bloed van de HIV protease-remmers saquinavir, indinavir of ritonavir verlagen. Uw arts zal beoordelen of aanpassing van de dosis van saquinavir of indinavir nodig is. Aanpassing van de dosis van ritonavir wanneer dit samen met VIRAMUNE wordt gebruikt is niet nodig. VIRAMUNE heeft geen wisselwerking met de HIV-nucleoside analogen zidovudine, didanosine en zalcitabine. De dosis van deze geneesmiddelen hoeft dan ook niet te worden aangepast wanneer u deze geneesmiddelen samen met VIRAMUNE gaat gebruiken. Ketoconazol en VIRAMUNE dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen. Instructies voor gebruik Hoe en wanneer moet u VIRAMUNE innemen? VIRAMUNE wordt geleverd als tablet en dient via de mond te worden ingenomen. De normale dosering is éénmaal daags 1 tablet van 200 mg gedurende de eerste 14 dagen van de behandeling (het is aangetoond dat deze gewenningsperiode de kans op het ontstaan van huidreacties verkleint) gevolgd door tweemaal daags 1 tablet van 200 mg. De behandeling met VIRAMUNE wordt altijd gecombineerd met andere HIV anti-retrovirale middelen. Voor deze andere middelen dient u de instructies in de bijbehorende bijsluiters te volgen. Overdosering Neem geen hogere dosis dan is voorgeschreven door uw arts en dan is beschreven in deze bijsluiter. Op dit moment is er weinig bekend over de effecten van een overdosering VIRAMUNE. Wanneer u teveel VIRAMUNE heeft ingenomen, raadpleeg dan uw arts. Hoe lang moet u VIRAMUNE gebruiken? U moet doorgaan met het innemen van VIRAMUNE volgens instructie van uw arts. Probeer geen enkele dosis over te slaan. Wanneer u toch een dosis heeft gemist, neem dan zo snel mogelijk de volgende dosis maar verdubbel de volgende dosis niet. Het is aangetoond dat de effectiviteit van dit middel in combinatie met andere geneesmiddelen enorm wordt verhoogd en dat het ontstaan van virale resistentie wordt verminderd wanneer alle doseringen op de juiste tijden worden ingenomen. Zoals hierboven is uitgelegd onder 'Voorzorgen voor gebruik', zal uw arts uw leverfunctie controleren en het ontstaan van ongewenste bijwerkingen zoals huidreacties (huiduitslag, rash) in de gaten houden. Afhankelijk van de testresultaten kan uw arts besluiten uw behandeling met VIRAMUNE te onderbreken of te stoppen. De arts kan eventueel besluiten uw behandeling opnieuw te starten met een lagere dosis. Wanneer u langer dan 7 dagen bent gestopt met het innemen van VIRAMUNE, zal uw arts u weer opnieuw laten beginnen met de 14-daagse gewenningsperiode (zie onder 'Hoe en wanneer moet u VIRAMUNE innemen?') voordat u weer verder kunt met de tweemaal daagse dosering. Ongewenste bijwerkingen Zoals is vermeld onder de rubriek 'Welke voorzorgsmaatregelen moeten genomen worden?', is huiduitslag (rash) een bijwerking van VIRAMUNE. Wanneer huiduitslag optreedt, is deze meestal mild of gematigd. Echter, bij ongeveer 7% van de patiënten kan deze huiduitslag ernstig of levensbedreigend zijn en er is tenminste één geval met dodelijke afloop gerapporteerd. De XXV

meeste gevallen van ernstige huiduitslag treden op in de eerste vier weken van de behandeling en de meeste gevallen van milde of gematigde huiduitslag in de eerste zes weken. Wanneer u enig symptoom van huiduitslag waarneemt, dan dient u zo spoedig mogelijk uw arts te raadplegen. Wanneer de symptomen ernstig zijn moet u stoppen met de behandeling en onmiddelijk uw arts raadplegen. Afwijkingen in de leverfunctie is waargenomen bij het gebruik van VIRAMUNE, inclusief enkele gevallen van hepatitis (leverontsteking) wat in tenminste één gemeld geval heeft geresulteerd in een dodelijke afloop. Andere bijwerkingen die voor kunnen komen zijn koorts, misselijkheid en hoofdpijn. Zoals ook geldt voor rash, dient u uw arts van iedere bijwerking op de hoogte te stellen. Bewaar-instructies Buiten het bereik van kinderen bewaren. De tabletten koel en droog bewaren (dus niet dichtbij een radiator, op de vensterbank of in de badkamer). De vervaldatum is vermeld op de doordrukstrips en op het doosje. Gebruik VIRAMUNE niet na deze datum. Herzieningsdatum van deze bijsluiter Deze bijsluiter is opgesteld in XXVI

Voor nadere informatie of in noodgevallen kunt u contact opnemen met de plaatselijke vertegenwoordiger van de vergunninghouder (Boehringer Ingelheim International GmbH) op de volgende adressen, telefoon- en faxnummers: Belgique/België/Belgien Luxembourg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B - 1200 Bruxelles/Brussel B - 1200 Bruxelles/Brussel tel. no. (2) 773 33 11 tel. no. (2) 773 33 11 fax. no. (2) 773 33 00 fax. no. (2) 773 33 00 Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 DK - 2100 København Ø NL - 1822 BJ Alkmaar tel. no. (39) 15 88 88 tel. no. (72) 5 66 24 24 fax. no. (38) 71 72 99 fax. no. (72) 5 64 19 34 Deutschland Österreich Boehringer Ingelheim Bender & Co Ges mbh Binger Straße 173 Dr. Boehringergasse 5-11 D - 55216 Ingelheim A - 1121 Wien tel. no. (6132) 77-0 tel. no. (1) 80 105-0 fax no. (6132) 72-0 fax. no. (1) 804 08 23 Eλλάς Portugal Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Lda. Eλληνικού 2 Av. António A. de Aguiar 104-1. GR - 167 77 Eλληνικό -Aθήνα P - 1063 Lisboa Codex Tηλ. (1) 89 83 300 tel. no (1) 357 40 01 Tελεφαξ (1) 89 83 207 fax. no. (1) 352 05 18 España Suomi Boehringer Ingelheim S.A. Panfarma Oy Pablo Alcover, 33 Harmaaparrankuja 1 E - 08017 - Barcelona FI - 02200 Espoo / Esbo tel. no. (3) 404-51-00 tel. no. (09) 429 98 fax. no. (3) 204-28-50 fax.no. (09) 452 20 61 France Sverige Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Boehringer Ingelheim AB 37-39, Rue Boissière Box 44 F - 75116 Paris S - 127 21 Skärholmen tel. no. (1) 44 34 65 65 tel. no. (8) 721 21 00 fax. no. (1) 44 34 65 00 fax. no. (8) 710 98 84 Ireland United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Boehringer Ingelheim Ltd., 31 Sandyford Office Park Ellesfield Avenue, Blackthorn Road Bracknell, Berkshire, Sandyford UK - RG12 8YS IRL - Dublin 18 tel. no. (1344) 424 600 tel. no. (1) 295 9620 fax no. (1344) 741 444 fax. no. (1) 295 9624 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 I - 20 139 Milano tel. no. (2) 535 51 XXVII

fax. no. (2) 535 52 22 XXVIII