DIENST HEMATOLOGIE UZ GENT CAR-T THERAPIE VOOR ACUTE LEUKEMIE: SUCCESSEN, UITDAGINGEN, OPEN VRAGEN PENTALFA 15 NOVEMBER 2018 Prof. Dr. Tessa Kerre UZG
ACUTE LEUKEMIE: ALL VS AML VS MPAL 2
ALL VS AML Hematopoëse (uitrijping en vorming van bloedcellen) Multipotente stamcel Myeloïde stamcel Lymfoïde stamcel Proerythoblast Myeloblast Megakaryoblast Lymfoblast T B Monoblast T-lymfocyt B-lymfocyt T Rode bloedcellen Neutrofiele granulocyt Macrofaag Bloedplaatjes Geactiveerde T-cel Plasmacel 3
ALL VS AML Hematopoëse (uitrijping en vorming van bloedcellen) Myeloïde stamcel AML Multipotente stamcel Lymfoïde stamcel Proerythoblast Myeloblast Megakaryoblast T-ALL Lymfoblast B-ALL T B Monoblast T-lymfocyt B-lymfocyt Rode bloedcellen Neutrofiele granulocyt T Macrofaag Bloedplaatjes Geactiveerde T-cel Plasmacel 4
HET VERHAAL VAN EMILY 5
HET VERHAAL VAN EMILY 6
HET VERHAAL VAN EMILY 7
OVERZICHT: CAR-T CEL THERAPIE VOOR AL CAR-T voor B-ALL CAR-T voor T-ALL CAR-T voor AML Immuno-T 8
CAR-T CEL THERAPIE VOOR B-ALL 9
CAR-T CEL THERAPIE VOOR B-ALL CD22 B-ALL: - Kinderen: - LT OS 80-90%, but: - those who relapse: very poor outcome - Adults: - 80% CR, but - Majority relapses - 20%: primary refractory - LT OS: 30-50% - R/R OS: 10% Veronique Blanc et al. Clin Cancer Res, 2011 10
CD19 CAR-T: EEN PIONEER Sadelain, Cell, 2017
CD19: OVERZICHT Frey, Best Practic & Res Clin Hematol, 2017 12
CD19: OVERZICHT TRIALS IN R/R B-ALL Wei et al, J hematol oncol 201713
ELIANA CAR-T design 4-1BB lentivirus Van Schandevyl S & Kerre T, Acta Clinica Belgica, in press 14
ELIANA Single cohort 3y (at screening) - 21y (at diagnosis) Median previous therapies: 3 Previous allosct: 46/75 (61%) Maude SL et al, NEJM, 2018 15
ELIANA Maude SL et al, NEJM, 2018 16
ELIANA Toxiciteit Maude SL et al, NEJM, 2018 17
ELIANA Toxiciteit B-cel aplasia, hypogammaglobulinemia: R/ IG Maude SL et al, NEJM, 2018 18
ANDERE TARGETS VOOR B-ALL: CD22, CD123 CD22 Expressie op meeste vormen van pre-b-all Lage expressie op normale B-cel voorlopers, hoge expressie op mature B-cellen Ook expressie op normale DC s, macrofagen CD123 (IL-3Rα keten) Expressie op B-ALL bij diagnose (LIC) en CD19- blasten bij herval na CD19-gerichte therapie, AML (LSC), pdc tumoren, HCL, HL Expressie op HPCs Maude SL et al, NEJM, 2018 19
TOXICITEIT CAR-T VOOR B-ALL 1. Algemeen CRS Neurologische toxiciteit TLS 2. On-target, off-tumor CD19: B-cel aplasia, hypogammaglobulinemia: R/ IG CD22: B-cel aplasia, hypogammaglobulinemia: R/ IG Tekort DC s, macrofagen CD123: pancytopenie 20
RELAPSE NA CAR-T 1. T-cellen falen T-cellen overleven niet Onderdrukkende micro-omgeving 2. Verlies van expressie van doelwit CD19: Ag verlies CD22: verlaagde expressie 21
CAR-T THERAPIE VOOR B-ALL R/R na chemotherapie Bridge to transplant? Relapse post transplant: donor CAR-T Maude SL et al, NEJM, 2018 22
CAR-T CEL THERAPIE VOOR T-ALL 23
CAR-T CEL THERAPIE VOOR T-ALL T-ALL: 25% van adulte ALL, 15% van pediatrische ALL Prognose: OS 60% na 3j CAR-T voor T-ALL: Veel grotere uitdaging want oppervlakte eiwitten ook op normale T- cellen CD5: Hoge expressie op T-ALL Expressie op normale T-cellen, niet op NK-cellen Niet op normale HSCs of andere hematopoietische cellen CD7: Hoge expressie op T-ALL Expressie op T- en NK-cellen Niet op minstens 1 subgroep van T-cellen 24
CAR-T CEL THERAPIE VOOR AML 25
CAR-T CEL THERAPIE VOOR AML AML: 3/100.000/jaar Prognose: 5j OS 27%, groot verschil tussen <60 en >60 CAR-T voor AML: Grote uitdaging want oppervlakte eiwitten ook op normale cellen CD33 CD123 CLL1 Flt-3 CD38 CD44 CLEC12A CD7 26
CAR-T-CEL THERAPIE VOOR AML NKR-2 CAR-T Celyad 27
UITDAGINGEN 28
NIEUWE CONCEPTEN IN CAR-T DESIGN EN THERAPIE Van Schandevyl S & Kerre T, Acta Clinica Belgica, in press 29
IMMUNO-T 30
IMMUNO-T.INMOTION.CARE
VERKIEZINGEN, VERKIEZINGEN https://www.eoswetenschap.eu/publieksfavoriet2018 48
Tessa Kerre Hematoloog UZ Gent Hoofddocent UGent DIENST HEMATOLOGIE E tessa.kerre@ugent.be T +32 9 332 66 54 Ghent University @ugent Ghent University www.ugent.be Immuno-T.inmotion.care