Het Aanmoedigen van Uitdoving De Facilitatie van D-cycloserine op Extinctie

Lotte Dolfing Studentnr: 10060626 Begeleidster: Dieuwke Sevenster Universiteit van Amsterdam 09-06-2014 Het Aanmoedigen van Uitdoving De Facilitatie van D-cycloserine op Extinctie

Inhoudsopgave Abstract p. 3 D-cycloserine Faciliteert Angst Extinctie p. 4 Facilitering van DCS op Extinctie in Rattenonderzoek p. 8 Facilitering van DCS op Extinctie in een Gezonde Populatie p. 10 DCS Vergroot Effect van Exposure Therapie in Klinische Populatie p. 13 Conclusie & Discussie p. 15 Literatuur p. 19 2

Abstract D-cycloserine (DCS), een partiële agonist van de NMDA receptor, faciliteert angst extinctie. Ten eerste blijkt uit dieronderzoek dat een toediening van DCS rondom extinctie training gericht op een angstige stimulus, leidt tot een afname in angst voor de stimulus. In een gezonde populatie lijkt DCS niet tot een afname van angst te leiden na het geven van extinctie training. Dit komt door een plafond effect, aangezien de gezonde populatie tevens volledige angstafname liet zien bij inname van een placebo. In de klinische populatie wordt gevonden dat DCS zorgt voor een afname van angstsymptomen bij inname voor of na exposure therapie. Besproken onderzoeksresultaten kunnen het verstrekken van richtlijnen aan de clinicus, betreffende DCS gebruik, bevorderen. 3

D-Cycloserine Faciliteert Angst Extinctie Ongeveer 10 procent van de Nederlandse bevolking tussen de 18 en 65 jaar lijdt aan een angststoornis (De Graaf et al., 2012). Angststoornissen veroorzaken veel ziektelast. In de top tien van ziekten die de grootste ziektelast veroorzaken, staat de angststoornis op de derde plaats (Nationaal Kompas Volksgezondheid, z.j.). Het is een chronische stoornis waar slechts 25 % van de patiënten spontaan van herstelt (Balkom, Oppen & van Dyck, 1996). Het rijksinstituut voor gezondheid en milieu (z.j.) geeft aan dat vroegtijdige opsporing en behandeling van een angststoornis gewenst is. Hierdoor kan voorkomen worden dat men jarenlang met klachten rondloopt. Doorgaans worden angststoornissen behandeld met gedragstherapie waarbij exposure gebruikt wordt (Emmelkamp, Bouman & Scholing, 1995). Exposure is een langdurige blootstelling aan de gevreesde situatie (Balkom et al., 1996). Door langere blootstelling aan de angstige situatie treedt gewenning en extinctie op. Deze behandeling is redelijk effectief, echter er vindt vaak terugkeer van angst plaats (Craske, 1999). Het aanleren en reduceren van angst gebeurt door angstconditionering. De acquisitie van angst vindt plaats doordat een geconditioneerde stimulus (CS) wordt gekoppeld aan een angstige stimulus (UCS). Hierdoor treedt een geconditioneerde respons (CR) op bij blootstelling aan de CS en de daarbij geassocieerde angstgedachte wordt geactiveerd (CS- UCS associatie) (Pavlov, 1927). De geconditioneerde respons (CR) is een angstreactie. Lichamelijke angstreacties zijn een versnelde hartslag, een versnelde ademhaling en een verhoogde spierspanning. Daarbij komen ook specifieke gedachten voor zoals ik ga dood of ik ben gek en gedragingen zoals vermijdingsgedrag (van Vliet, 2004). De angst is pathologisch als de reactie op de CS ongewoon heftig en langdurig is en niet past bij de situatie (van Vliet, 2004). Exposure training wordt gegeven om deze heftige angst te verlagen. 4

Exposure is gebaseerd op het idee van extinctie. Extinctie is het uitdoven van de angst. Dit gebeurt door het langer tonen van een CS zonder dat de UCS volgt (Ressler et al., 2004). Hierdoor neemt de angst voor de CS af. Door langdurige blootstelling aan de CS zonder de UCS en het ervaren van een angstdaling, werd gedacht dat een nieuwe niet angstige herinnering gecreëerd werd en de oude angstige herinnering (CS-UCS) werd vernietigd (Rescorla & Wagner, 1972). Toch blijkt dat na een CBT behandeling met exposure bij sociaal angstigen maar 25 % van de deelnemers echt in remissie is (Otto et al., 2000). Relapse (terugval) vindt vaak plaats na een exposure behandeling. De CS-UCS associatie is nog steeds aanwezig, want de heftige angstrespons is na behandeling weer teruggekeerd. Door het plaatsvinden van extinctie wordt de oude herinnering niet verwijderd, maar wordt er een nieuwe herinnering naast de oude herinnering gecreëerd (Bouton, 2000). Extinctie blijkt geen unlearning te zijn van de oude CS-UCS associatie, maar het nieuw leren van een CS-NoUCS associatie. Deze twee geheugenpaden zijn met elkaar in competitie en afhankelijk van de context wordt de oude CS- UCS associatie weer dominant (Garcia, 2002). Context veranderingen zijn bijvoorbeeld het verlopen van tijd, het gebruiken van medicijnen en/of drugs, het veranderen van fysieke conditie (Bouton, 2002). Door verandering van omstandigheden kan spontaneous recovery, reinstatement en renewal plaatsvinden. Dit zijn vormen van terugkeer van angst oftewel vormen van activatie van de CS-UCS associatie, die veel voorkomen na exposure behandelingen (Bouton, 2002). De terugkeer van angst wordt relapse genoemd. Met relapse wordt het moment van het terugkeren van de heftige angstreacties bedoeld. Zodoende is de oude CS-UCS associatie is weer geactiveerd. Bouton beschrijft spontaneous recovery als de terugkeer van angst bij blootstelling aan de CS na extinctie training. Het verstrijken van tijd zorgt dan voor de terugkomst van angst. Reinstatement is volgens hem de terugkeer van het angstige gedrag bij het zien van de UCS na extinctie. Renewal is de terugkeer van angstig 5

gedrag als de context is veranderd na extinctie. Meestal vindt renewal plaats als de persoon weer terugkeert naar de conditioneringscontext (Bouton, 2002). Deze mechanismen van terugkeer bewijzen dat angst niet volledig verdwenen is en dat deze weer opgeroepen kan worden door een verandering van omstandigheden. Om te voorkomen dat deze vormen van relapse plaatsvinden, zou volgens Bouton gekeken moeten worden naar hoe het nieuwe leren tijdens extinctie training geoptimaliseerd kan worden. Verscheidene gedragsmatige methoden (Laborda, McConell & Miller, 2011) en farmacologische methoden (Davis et al., 2006) worden op het moment onderzocht. Eén van de farmacologische ingrepen tijdens een gedragsmatige behandeling heeft te maken met het beïnvloeden van de NMDA receptoren. NMDA receptoren in de amygdala lijken betrokken bij angstconditionering (Campeau et al., 1992) en angst extinctie (Santini et al, 2001). Gezien het gegeven dat extinctie een nieuwe vorm van leren is, kunnen NMDA receptoren mogelijk invloed hebben op extinctie. Deze receptoren zijn immers betrokken bij long term potentiation, een vorm van hersenplastisciteit die ten grondslag ligt aan veel verschillende vormen van leren (Bouton, 2002). De NMDA receptoren zijn alleen op lange termijn bij deze consolidatie processen betrokken, op korte termijn heeft de NMDA receptor geen invloed (Santini et al., 2001). Gevonden is dat NMDA antagonisten extinctie blokkeren (Myers & Davis 2002). Mogelijk kan een NMDA agonist extinctie juist faciliteren. Dit zou tevens een bewijs zijn dat extinctie nieuw leren is en niet afleren. NMDA receptoren zijn immers betrokken bij nieuw leren, niet bij het afbreken van oude connecties/associaties. Veel onderzoek is en wordt gedaan naar D-cycloserine (DCS), een partiële agonist van de NMDA receptor. Mogelijk kan deze partiële agonist het extinctie geheugen versterken. Het nieuwe leren wordt op deze manier geoptimaliseerd. Doordat de nieuw geleerde associatie sterker is op lange termijn, zou de terugkeer van angst tegengegaan kunnen worden. Het verhogen van het aantal exposure sessies lijkt een andere mogelijkheid om terugkeer van 6

angst te voorkomen. Echter blijkt dat er geen relatie is tussen de hoeveelheid tijd die wordt besteed aan het reduceren van angst en de terugkomst van angst (Rachman, 1989). De toevoeging van D-cycloserine bij een exposure sessie zal mogelijk zorgen voor een facilitatie van de angst exctinctie, waarbij de kans op relapse wel kleiner wordt. In de volgende paragrafen zal dit worden behandeld. Als eerste worden de effecten van DCS op extinctie bij ratten besproken. Uit rattenonderzoek kunnen verwachtingen opgesteld worden voor het onderzoek bij de gezonde en klinische populatie. Ten tweede zal worden gekeken naar de effecten van DCS op extinctie in een gezonde populatie. Hiermee wordt bekeken of DCS ook voor mensen een faciliterende werking heeft op extinctie. Tenslotte wordt gekeken of het middel klinisch bruikbaar zal zijn. Dit gebeurt door een evaluatie van het onderzoek naar het effect van DCS op exposure sessies in een klinische populatie. Hieruit kunnen richtlijnen voor het gebruik van DCS bij exposure afgeleid worden. Facilitering van DCS op Extinctie in Rattenonderzoek Ten eerste is er veel experimenteel onderzoek gedaan naar het effect van DCS op ratten. Het grootste deel van de experimenten heeft een duur van drie dagen. De eerste dag betreft de conditioneringsfase. In deze eerste fase wordt een angstige stimulus (UCS) meerdere malen gelijktijdig getoond met een neutrale stimulus (CS). Hierdoor koppelt de rat de CS aan de UCS (CS-UCS associatie) en bouwt een angst op voor de CS. Tijdens de extinctiefase op de tweede dag wordt de CS weer getoond, deze keer echter zonder weergave van de UCS. Doordat de UCS niet volgt na het zien van de CS verlaagt de angst van de rat voor de CS. Dit proces wordt extinctie genoemd, de angst dooft uit. Op de derde dag worden een retentietesten uitgevoerd. Tijdens deze testen wordt de CS één keer getoond en wordt tegelijkertijd het angstniveau gemeten. Gekeken wordt of de angstafname in de DCS condities 7

groter is dan in de controle conditie. De volgende onderzoeken doorlopen een soortgelijke procedure en bestuderen of DCS een faciliterend effect heeft op extinctie. DCS faciliteert angst extinctie (Ledgerwood, Richardson & Cranney, 2004; Walker, Lu Ressler, & Davis 2005). De ratten geïnjecteerd met DCS bleken na extinctie training een grotere angstafname te hebben, ten opzichte van de ratten met een placebo injectie. De toediening van DCS zonder extinctie training leidde niet tot een verlaging van angst. Hieruit blijkt dat DCS specifieke invloed heeft op het leerproces en niet op de CS verwerking zelf. Dit leerproces kan worden gegeneraliseerd naar andere stimuli (Ledgerwood et al., 2004). Bij koppeling van een UCS aan één CS- (geen extinctie training) en aan één CS+ (wel extinctie training), werd gevonden dat tevens de angst voor de CS- gedaald was bij gebruik van DCS. Dit duidt op een facilitatie van DCS op gegeneraliseerde extinctie. Deze generalisatie naar de CS- vind niet plaats wanneer extinctie training, zonder DCS toediening, voor de CS+ is gegeven. Dit is een interessante bevinding. Hierdoor zou DCS kunnen voorkomen dat angst in de buitenwereld weer snel naar boven komt bij het zien van andere angst gerelateerde stimuli. DCS lijkt faciliterend te werken bij ratten, echter het is hierbij van belang dat het medicijn op een adequaat tijdstip wordt toegediend. In de meeste rattenonderzoeken waar positieve resultaten werden behaald voor DCS, wordt het middel direct na het geven van extinctie training toegediend (Ledgerwood et al., 2004; Parnas, Weber & Richardson, 2005; Bolkan & Lattal, 2013). Een toediening van DCS 4 uur na extinctie training blijkt een te groot interval te zijn (Bolkan & Lattal, 2013). Tevens is een voorafgaande toediening onderzocht, hierbij werd geen effect gevonden voor DCS (Langton & Richardson, 2010). Mogelijk zijn deze negatieve resultaten niet te wijten aan het gevolg van de toediening vooraf, maar aan het uitvoeren van een deels andere procedure dan eerder is uitgelegd. De trainingen (conditionering en extinctie) vinden op éénzelfde dag en direct na elkaar plaats. De resultaten zijn mogelijk negatief doordat de toediening van DCS meteen na conditionering plaatsvond. 8

Voorgaand onderzoek naar de toediening voorafgaand aan extinctie training (Walker, Ressler & Davis, 2002) toont immers positieve resultaten. Extinctie training wordt hier op een andere dag uitgevoerd, waardoor DCS niet de voorgaande conditioneringstraining kan beïnvloeden. Tevens blijkt het gedrag tijdens de extinctie training (within-session gedrag) zeer belangrijk voor het effect van DCS. Eerder besproken conditioneringstraining vlak voor extinctie training zal namelijk in klinische praktijk nauwelijks plaatsvinden. Personen lopen vaak veel langer met hun angsten rond, voordat ze in de praktijk terecht komen. Klinisch relevanter is de bevinding dat het gedrag tijdens de extinctie training een voorspeller is van het faciliterende effect van DCS op de angst extinctie (Langton & Richardson; Bolkan & Lattal, 2013). Tijdens de extinctie training is een faciliterend effect van DCS te vinden als er tevens een angstafname heeft plaatsgevonden. Als de angst tijdens extinctie training niet afgenomen is, wordt ook geen faciliterend effect van DCS gevonden. Dit is tevens een bevestiging van eerder gevonden resultaten dat DCS het leerproces beïnvloedt en niet de stimulusverwerking zelf. Vervolgens rest de vraag of het gebruiken van DCS op lange termijn relapse kan verminderen. Spontaneous recovery blijkt uit retentietesten te verminderen door DCS toediening bij extinctie (Walker et al., 2002). Deze retentietesten worden uitgevoerd op de derde dag van het experiment. Als deze test geen terugkomst van angst laat zien, kan worden aangenomen dat spontaneous recovery verminderd is. Verder wordt tevens minder reinstatement gerapporteerd bij gebruik van DCS (Ledgerwood, 2004). In dit onderzoek werd voor de retentietest onverwachts een UCS getoond. De ratten met een placebo injectie toonden op de retentietest een terugkomst van angst. De ratten geïnjecteerd met DCS lieten deze terugkomst van angst niet zien. Bouton en Woods (2006) vinden echter geen reductie van renewal bij DCS gebruik. Ratten werden geconditioneerd in context A, extinctie vond plaats in context B en later werd de retentietest weer uitgevoerd in context A. Deelnemers in 9

beide condities lieten een even grote terugkomst van angst zien. Er werd geen faciliterend effect van DCS op renewal gevonden. Bij ratten kan relapse niet volledig voorkomen worden door toediening van DCS bij extinctie training, maar zorgt er mogelijk wel voor dat de kans op terugval aanzienlijk vermindert. In onderzoeken die geen faciliterend effect op extinctie training rapporteren, is vaak te zien dat de extinctiefase bijna direct volgt na de conditioneringsfase. Hierdoor wordt mogelijk geen effect gevonden voor DCS. Een angsttoename wordt zowaar gevonden. Mogelijk is dit het geval omdat de toediening van DCS te snel na de conditioneringsfase plaatsvindt. Uit de onderzoeken waar DCS effect heeft, blijkt ten eerste dat de afname van angst gegeneraliseerd wordt. Ten tweede lijkt er geen verschil in effectiviteit is tussen toediening vooraf en achteraf. Een te groot tijdsinterval (> 4 uur) belemmert de werking van DCS op extinctie training. Ten derde is gevonden dat het within-session gedrag zeer belangrijk is. DCS is werkzaam als er überhaupt een angst afname gemeten is tijdens de extinctie training. Dit bevestigt dat DCS invloed heeft op het leerproces en niet op de stimulus verwerking zelf. Raadzaam is een toediening achteraf. Hierbij rekening houdend met het within-session gedrag dat invloed heeft op de werking van het DCS. Tenslotte wordt een verlaging van reinstatement en spontaneous recovery gevonden bij gebruik van DCS tijdens extinctie. Invloed van DCS op renewal wordt niet gevonden. Bij ratten wordt relapse gedeeltelijk voorkomen door DCS gebruik. Facilitering van DCS op Extinctie in een Gezonde Populatie Eerder rattenonderzoek biedt veel belovende vooruitzichten. DCS bevordert het extinctie geheugen, zodat dit geheugen mogelijk gemakkelijker wordt geactiveerd wanneer blootstelling aan een CS plaatsvindt (Guastella et al., 2007a). Nu rest de vraag of DCS ook bij een gezonde populatie een faciliterend effect heeft op extinctie. Het experimenteel onderzoek 10

bij een gezonde populatie wordt uitgevoerd aan de hand van computertaakjes. Eerst wordt een schok (UCS) aan een bepaalde afbeelding (CS) gekoppeld, de aquisitiefase. In de extinctiefase wordt de CS getoond zonder dat de schok (UCS) gegeven wordt. Hierdoor vindt extinctie plaats, waardoor de angst voor de CS daalt. Conditionering en extinctie vinden vaak plaats op eenzelfde dag. De afbeeldingen zijn meestal van neutrale aard. Bij eerder besproken rattenonderzoek wordt tevens geconditioneerd op neutrale stimuli en worden effecten van DCS bij extinctie training gevonden. Mogelijk kan dit effect in een gezonde populatie gerepliceerd worden. Echter wordt er geen faciliterend effect gevonden van DCS op angst extinctie in een gezonde populatie (Kalisch et al., 2009). De deelnemers die DCS kregen vertoonden geen grotere angstafname dan deelnemers die een placebo toegediend kregen. De acquisitie fase en extinctie fase volgen elkaar gelijk op in dit experiment. Mogelijk kan DCS hierdoor juist een faciliterend effect hebben op het aangeleerde angstgeheugen tijdens de acquisitiefase (Campeau et al., 1992). De resultaten van Kalisch et al. (2009) bevestigen dit, aangezien een grotere angst wordt gevonden bij deelnemers de DCS conditie, vergeleken met deelnemers in de placebo conditie. Mogelijk liggen de acquisitie fase en extinctiefase te dicht bij elkaar. Met een rust van twee à drie uur tussen de beide fasen wordt wel een angstafname gevonden na extinctie (Guastella et al., 2007b). Jammer genoeg blijkt de angstafname niet te verschillen bij de deelnemers in de placebo en de deelnemers in de DCS conditie. Er werd geen effect voor facilitatie van extinctie door DCS gevonden. Bij deelnemers in beide condities is de angstafname bijna volledig na extinctie training. Hier is er sprake van een plafond effect. De extinctie training is zodanig effectief dat DCS geen mogelijkheid biedt om het leerproces te versterken. 11

Dit resultaat is tevens te vinden in ander onderzoek van Kuriyama et al. (2011). Direct na extinctie training is geen verschil te vinden in angstniveau tussen de deelnemers die DCS innamen en de deelnemers die placebo kregen. Extinctie training an sich laat het angstniveau dalen naar nulniveau. Na het onverwachts tonen van de UCS, werd in de DCS conditie gevonden dat minder reinstatement plaatsvond. Als DCS leidt tot een lagere kwetsbaarheid voor reinstatement, wordt relapse meer tegengegaan. Dit is klinisch zeer interessant. Klumpers et al. (2012) vinden geen effect van DCS op reinstatement. In dit onderzoek vond tevens in de placebo conditie geen reinstatement plaats. Dit betekent dat na het onverwachts tonen van de UCS, geen terugkeer van angst werd geobserveerd. Wanneer deelnemers in beide condities geen reinstatement vertonen, is het onmogelijk om een effect van DCS op reinstatement te vinden. Uit de resultaten blijkt dat ook bij deelnemers in de controle conditie de angst volledig tot het nulpunt daalt. Het is zeer waarschijnlijk dat er bij dit onderzoek tevens sprake was van een plafond effect. In een non-klinische populatie is de kans op het vinden van plafond effecten groot. De toegevoegde waarde van DCS bij extinctie training kan hierdoor niet gevonden worden. Wel is een verkleind risico op reinstatement gevonden bij inname van DCS. Dit is klinisch zeer interessant. Juist relapse vindt vaak plaats na exposure therapie. Als DCS relapse deels kan voorkomen, zou de effectiviteit van exposure therapie vergroot worden. Daarom zal in de volgende paragraaf gekeken worden naar de invloed van DCS op exposure therapie. Over de afname van renewal en DCS is geen onderzoek gedaan bij een gezonde populatie, dus kan niet gesteld worden dat DCS relapse volledig kan voorkomen worden. Wel is het mogelijk dat DCS de kans op relapse verkleint. Verder is het ook belangrijk stil te staan bij het consoliderende effect van DCS op angstgeheugen. Als er geen extinctie plaatsvindt is het ook niet gewenst om DCS toe te dienen, aangezien de kans aanwezig is dat het angstgeheugen juist geconsolideerd wordt. 12

DCS Vergroot Effect van Exposure Therapie in Klinische Populatie Eerder onderzoek, vooral bij ratten, toont faciliterende effecten van DCS bij extinctie training. Uiteindelijk zijn de potentiële gebruikers, bezoekers van de klinische praktijk met een angststoornis. In deze populatie werkt DCS mogelijk faciliterend op het extinctie geheugen tijdens exposure therapie. De experimentele procedure bij een klinische populatie verloopt anders dan bij ratten en een gezonde populatie. De angst voor een stimuli is immers al aanwezig en er vindt dus geen conditionering plaats. De exposure wordt uitgevoerd op de specifieke stimulus/stimuli waar de deelnemer bang voor is. Deze verschillen per stoornis en per persoon. Na de extinctiefase wordt gelijk getest en daarna volgen follow-ups op verschillende tijdstippen. Door de hulp van deze follow-ups worden ook lange termijn effecten onderzocht. Bij sociaal angstigen wordt gevonden dat hun sociale angst meer afnam bij de inname van DCS tijdens exposure therapie (Hoffman et al., 2006). Niet enkel de specifieke angst voor de getrainde situatie nam af, maar ook de algemene sociale angst daalde. Dit resultaat laat zien dat, in de klinische populatie, extinctie door DCS generaliseerbaar is. Deze resultaten zijn ook eerder in rattenonderzoek gevonden (Ledgerwood et al., 2004). Hoffman et al. (2006) vind positieve resultaten met een toediening één uur van tevoren. Bij bijna al het onderzoek binnen een klinische populatie met een aangetoond effect van DCS, wordt het middel één uur voorafgaand aan de behandeling toegediend (Ressler et al., 2004; Hoffman et al., 2006; Smits et al., 2013). Bij een toediening vier uur van tevoren zijn geen effecten voor DCS gevonden (Storch et al., 2007). Desalniettemin wordt ook bij een toediening één uur van tevoren geen effect gevonden voor DCS (Guastella et al., 2007b). DCS lijkt de angst niet te verlagen na extinctie training op de korte en lange termijn. De angstafname is in beide condities (placebo en DCS) zeer sterk. 13

Hierdoor wordt mogelijk het eerder genoemde ceiling effect bereikt. De exposure therapie werkt optimaal en laat geen ruimte meer over aan DCS. Dit is mogelijk doordat er gebruik wordt gemaakt van een subklinische populatie. In een gezonde populatie was het eerder ook moeilijk om een effect van DCS te vinden (Guastella et al., 2007a; Kalisch et al., 2009; Klumpers et al., 2012). Bij een zwaardere klinische populatie is tevens te zien dat exposure ervoor zorgt dat de angst afneemt (dekleine, 2012), maar dat de toevoeging van DCS de angst nog meer doet afnemen. In de minder zware populatie is net als bij Guastella (2007b) geen faciliterend effect van DCS op extinctie gevonden. Dit kan worden verklaard doordat de angstlevels door middel van exposure al bijna volledig zijn teruggebracht. De resultaten lijken te wijzen naar het feit dat vooral een heftige klinische populatie baat heeft bij het gebruik van DCS. Toch is het ook in deze zware klinische populatie van belang rekening te houden met de volgende factor voordat DCS toegediend zal worden. Het angstniveau aan het einde van de sessie blijkt een voorspeller te zijn voor het latere angstniveau (Smits et al., 2013). Met het gebruik van DCS en een laag angstniveau aan het eind van de sessie, lijkt DCS extinctie te faciliteren. Daartegenover lijkt eindigen met een hoog angstniveau en met DCS inname, de later ervaren angst niet af te nemen. Deze kan zelfs enigszins toe te nemen. Dit bevestigt de resultaten uit onderzoek bij ratten (Bolkan & Lattal, 2013). Veel van de resultaten uit de klinische populatie zijn ook gevonden bij rattenonderzoek. Bij rattenonderzoek ontbreken resultaten over lange termijn effecten. Deze effecten zijn bij een de klinische populatie wel bekend. Uit verschillende verschillende follow-ups blijken de effecten van DCS ook op lange termijn aanwezig: na één maand (Hoffman et al., 2006), na drie maanden (Ressler et al.,2004; de Kleine et al., 2012) en na zes maanden (Smits et al., 2013). Dit zijn zeer interessante resultaten. Geconcludeerd mag worden dat er dus bij gebruik van DCS minder relapse plaatsvindt. 14

Grotendeels worden resultaten van rattenonderzoek ondersteund door onderzoek in de klinische populatie. Ten eerste generaliseert DCS de angstafname die plaatsvindt tijdens een exposure sessie. Ten tweede dient de inname voor of na de exposure sessie te geschieden. Een te groot tijdsinterval geeft DCS geen mogelijkheid om extinctie te beïnvloeden. Daarbij is het van belang dat er tijdens de exposure een angstdaling heeft plaatsgevonden. Hierdoor is een inname achteraf raadzaam. Als er geen angst afname heeft plaatsgevonden lijkt DCS de angst voor de stimulus juist te vergroten. Als laatste behoort de angstdaling niet te hoog te zijn, waardoor DCS geen effect meer kan hebben. Dit betekent dat voor cliënten met een lichter symptoombeeld DCS een lagere toegevoegde waarde zal hebben bij exposure therapie. Mogelijk verlaagt de kans op relapse wel bij deze cliënten. Conclusie en Discussie D-cycloserine faciliteert angst extinctie. In dieronderzoek is gevonden dat de angst extinctie, die optreedt tijdens extinctie training, wordt gegeneraliseerd naar andere angstige stimuli. DCS veroorzaakt effect als het middel vlak voor of na extinctie training wordt toegediend. Uiteindelijk vindt tevens minder reinstatement plaats. Het onderzoek bij klinische populaties bevestigt bevindingen uit het dieronderzoek. Daarbij komt dat als DCS tijdens exposure therapie wordt gebruikt, op lange termijn minder terugval voorkomt. In de gezonde populatie wordt geen faciliterend effect voor DCS gevonden. Wel lijkt ook in een gezonde populatie minder reinstatement voor te komen. Gevonden wordt dat DCS extinctie kan beïnvloeden, hiermee wordt bevestigd dat extinctie nieuw leren van een niet angstige herinnering is en niet het verwijderen van de angstige herinnering. DCS is namelijk betrokken bij leerprocessen op de lange termijn. 15

De negatieve resultaten uit de gezonde populatie zijn te verklaren en geven meer inzicht in de werking van D-cycloserine. De angstafname is bijna volledig tijdens extinctie training in de gezonde populatie. Hierdoor is het versterkende effect van DCS overbodig. Er is sprake van een eerder genoemd plafond effect. Bij de klinische populatie is te zien dat de angst tijdens exposure training wel afneemt, maar dat deze toch aanwezig blijft. DCS zorgt ervoor dat de angst nog verder afneemt en tevens wordt gegeneraliseerd. DCS zou een goede versterker van het effect van de behandeling zijn. Desondanks zijn de resultaten gemengd. Sommige experimenten wijzen op effectiviteit anderen rapporteren geen effect. Dit is mogelijk door het beperkte interval waarin DCS moet worden toegediend en factoren waarmee rekening moet worden gehouden. Bij veel van de onderzoeken met negatieve resultaten, wordt DCS vlak na de conditioneringsfase toegediend. Er is gebleken dat DCS ook de angstige herinnering zelf kan reconsolideren (Lee et al., 2006). Reconsolidatie is het oproepen van een herinnering in het werkgeheugen, waarna de herinnering weer opgeslagen moet worden. Wanneer de herinnering opgeroepen wordt, is de herinnering tijdelijk in labiele staat. Als de angst tijdens een training niet afneemt, wordt de angstige herinnering weer heropgeslagen (gereconsolideerd). Mogelijk is er sprake van een versterking van het angstgeheugen tijdens deze experimenten door DCS, waardoor er geen extinctie aanwezig is. Verderop zal onderzoek besproken worden waar een ander middel mogelijk juist het reconsolideringproces beïnvloedt. De besproken versterking van het conditioneringsgeheugen zal bij uiteindelijke toediening in een klinische setting niet voorkomen, aangezien de angst vaak lang van tevoren ontwikkeld is. Mensen komen meestal niet bij de hulpverlening bij het ontstaan van hun angst. Het gedrag tijdens de sessie is daarom wel ontzettend belangrijk (Bolkan & Lattal, 2013; Smits et al., 2013). Als er geen extinctie plaats vindt en DCS toch toegediend wordt, kan het angstgeheugen consolideren. In plaats van de angst te verminderen, wordt deze 16

mogelijk vermeerderd. Daarom is het voor klinisch gebruik raadzaam om het middel pas na de training toe te dienen. Met daarbij de voorwaarde dat tijdens de training een afname in angst geobserveerd is. Naar de precieze grootte van die afname van angst, moet nog meer onderzoek worden gedaan. Zodat er duidelijke richtlijnen verschaft kunnen worden aan de clinicus. De geschikte populatie betreft mensen met heftige angststoornissen, waar exposure therapie vermoedelijk niet genoeg is. De populatie met de heftige stoornissen kan gevonden worden door de zwaarte van het symptoombeeld te beoordelen (dekleine et al., 2012). Tijdens de exposure sessie dient in de gaten gehouden te worden of de angst daalt (Bolkan & Lattal, 2013). Indien dit gebeurt kan DCS worden toegediend, ten behoeve van het consolideren van het extinctie geheugen. DCS zal de afname van de angst versterken en de kans op terugval verkleinen. Op het moment wordt onderzoek gedaan naar een ander middel dat ook zorgt voor een angstafname maar een andere werking heeft. Propranolol beïnvloedt de reconsolidatie van de angstherinnering. Reconsolidatie is het reactiveren van een angstherinnering, waardoor het geheugen spoor even labiel wordt en daarna weer opgeslagen (Nader, Schafe & le Doux, 2000). Toediening van propranolol voorafgaand aan de reactivatie van de herinnering, zorgt voor verdwijnen van de fysiologische angstreactie (Kindt, Soeter & Vervliet, 2009). Fysiologische angst lijkt na gebruik van propranolol gewist te zijn. Propranolol beïnvloedt het impliciete angstproces. De vinding dat de angstige herinnering mogelijk verwijderd kan worden, is zeer baanbrekend. DCS lijkt de angst enorm te verlagen, maar toch blijkt uit de onderzoeken dat de angst niet helemaal verdwenen is. In de toekomst zal meer onderzoek naar propranolol gedaan moeten worden. Interessant zijn lange termijn effecten en de werking van propranolol op de verschillende vormen van relapse. 17

In vervolgonderzoek naar DCS zou tevens meer aandacht besteed kunnen worden aan relapse. Met name bij in rattenonderzoek is er vaak geen onderzoek gedaan naar de lange termijn effecten van DCS op extinctie. In klinische populaties is er wel meer onderzoek gedaan, alleen niet specifiek voor de verschillende relapse mechanismen. Een algeheel symptoombeeld van de angststoornis wordt vaak op de lange termijn gemeten. Fraaier zou zijn als daar meer specifieke gegevens gemeten zouden worden. Het lijkt verstandig vast te stellen bij welke vormen van relapse de angst wel terugkeert en welke niet. Dit zou mogelijk in eerste instantie meer bij ratten getest kunnen worden, om meer te weten te komen over de invloed van DCS op verschillende vormen van relapse na extinctie. Hierdoor zou het advies voor het gebruik van DCS meer kunnen worden gespecificeerd. Bij ratten is enig onderzoek gedaan naar vormen van relapse. Het ontbreken van een angstafname bij gebruik van DCS en het testen van extinctie in een andere context (renewal), bevestigt dat DCS niet in staat is om de hele angst herinnering te verwijderen. Toch blijkt uit de onderzoeksresultaten dat in een klinische populatie de angst op langere termijn ook gedaald is bij gebruik van DCS. Hieruit kan worden geconcludeerd dat renewal mogelijk toch deels wordt tegengegaan. De kans is groot dat deelnemers in het dagelijks leven, stimuli tegenkomen die de angst weer terug doet keren (renewal). Veel onderzoeken naar de effecten van DCS zijn inmiddels uitgevoerd. Hieruit lijkt een positieve werking van DCS voor het behandelen van angststoornissen voort te komen. Een zwaardere populatie die angstdaling laat zien tijdens exposure, zal baat hebben bij het gebruik van DCS tijdens de exposure therapie. De extinctie herinnering zal met behulp van DCS beter worden geconsolideerd. Hierdoor zal de kans op terugkeer van angst in de toekomst worden verkleind. Hopelijk zal meer onderzoek naar verschillende terugval patronen plaatsvinden. Desondanks kan gesteld worden dat een gecombineerde behandeling, 18

DCS en exposure therapie, de kans op een terugkeer van angst verkleint, dan louter een farmacologische of gedragsmatige behandeling. Literatuur Bolkan, S. S., & Matthew Lattal, K. (2013). Opposing effects of d-cycloserine on fear despite a common extinction duration: Interactions between brain regions and behavior. Neurobiology of learning and memory. Bouton, M. E. (2000). A learning theory perspective on lapse, relapse, and the maintenance of behavior change. Health Psychology, 19(1S), 57-63. Bouton, M. E. (2002). Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biological psychiatry, 52(10), 976-986. Campeau, S., Miserendino, M. J., & Davis, M. (1992). Intra-amygdala infusion of the N- methyl-d-aspartate receptor antagonist AP5 blocks acquisition but not expression of fear-potentiated startle to an auditory conditioned stimulus. Behavioral neuroscience, 106(3), 569-574. Craske, M. G. (1999). Anxiety disorders: Psychological approaches to theory and treatment. Basic Books. Dyck, R. V., Balkom, A. V., & Oppen, P. V. (1996). Behandelingsstrategieën bij angststoornissen. Bohn Stafleu Van Loghum. 19

Emmelkamp, P. M. G., Bouman, T. K., & Scholing, H. A. (1995). Angst, fobieen en dwang: diagnostiek en behandeling/druk 2/ING. Bohn Stafleu Van Loghum. de Graaf, R., Bijl, R. V., Smit, F., Ravelli, A., & Vollebergh, W. A. (2000). Psychiatric and sociodemographic predictors of attrition in a longitudinal study The Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS).American Journal of Epidemiology, 152(11), 1039-1047. de Graaf, R., ten Have, M., van Gool, C., & van Dorsselaer, S. (2012). Prevalence of mental disorders and trends from 1996 to 2009. Results from the Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study-2. Social psychiatry and psychiatric epidemiology, 47(2), 203-213. Guastella, A. J., Dadds, M. R., Lovibond, P. F., Mitchell, P., & Richardson, R. (2007). A randomized controlled trial of the effect of D-cycloserine on exposure therapy for spider fear. Journal of psychiatric research, 41(6), 466-471. Guastella, A. J., Lovibond, P. F., Dadds, M. R., Mitchell, P., & Richardson, R. (2007). A randomized controlled trial of the effect of D-cycloserine on extinction and fear conditioning in humans. Behaviour research and therapy, 45(4), 663-672. Hofmann, S. G., Meuret, A. E., Smits, J. A., Simon, N. M., Pollack, M. H., Eisenmenger, K.,... & Otto, M. W. (2006). Augmentation of exposure therapy with D-cycloserine for social anxiety disorder. Archives of general psychiatry,63(3), 298-304. 20

Kalisch, R., Holt, B., Petrovic, P., De Martino, B., Klöppel, S., Büchel, C., & Dolan, R. J. (2009). The NMDA agonist D-cycloserine facilitates fear memory consolidation in humans. Cerebral cortex, 19(1), 187-196. de Kleine, R. A., Hendriks, G. J., Kusters, W. J., Broekman, T. G., & van Minnen, A. (2012). A randomized placebo-controlled trial of D-cycloserine to enhance exposure therapy for posttraumatic stress disorder. Biological psychiatry, 71(11), 962-968. Klumpers, F., Denys, D., Kenemans, J. L., Grillon, C., van der Aart, J., & Baas, J. M. (2012). Testing the effects of Δ9-THC and D-cycloserine on extinction of conditioned fear in humans. Journal of Psychopharmacology, 26(4), 471-478. Kuriyama, K., Honma, M., Soshi, T., Fujii, T., & Kim, Y. (2011). Effect of D-cycloserine and valproic acid on the extinction of reinstated fear-conditioned responses and habituation of fear conditioning in healthy humans: a randomized controlled trial. Psychopharmacology, 218(3), 589-597. Langton, J. M., & Richardson, R. (2010). The effect of D-cycloserine on immediate vs. delayed extinction of learned fear. Learning & Memory, 17(11), 547-551. Lee, J. L., Milton, A. L., & Everitt, B. J. (2006). Reconsolidation and extinction of conditioned fear: inhibition and potentiation. The Journal of Neuroscience,26(39), 10051-10056. 21

Ledgerwood, L., Richardson, R., & Cranney, J. (2005). D-cycloserine facilitates extinction of learned fear: effects on reacquisition and generalized extinction. Biological psychiatry, 57(8), 841-847. Myers, K. M., & Davis, M. (2002). Behavioral and neural analysis of extinction. Neuron, 36(4), 567-584. Nader, K., Schafe, G. E., & Le Doux, J. E. (2000). Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature,406(6797), 722-726. Nationaal Kompas Volksgezondheid. (z.j.). Opgehaald 3 juni 2014, van http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/sterfte-levensverwachting-en- daly-s/ziektelast-in-daly-s/verloren-levensjaren-ziekte-en-ziektelast-voor-56- geselecteerde-aandoeningen/ Otto, M. W., Tolin, D. F., Simon, N. M., Pearlson, G. D., Basden, S., Meunier, S. A.,... & Pollack, M. H. (2010). Efficacy of d-cycloserine for enhancing response to cognitivebehavior therapy for panic disorder. Biological Psychiatry, 67(4), 365-370. Otto, M. W., Pollack, M. H., Gould, R. A., Worthington III, J. J., McArdle, E. T., Rosenbaum, J. F., & Heimberg, R. G. (2000). A comparison of the efficacy of clonazepam and cognitive-behavioral group therapy for the treatment of social phobia. Journal of Anxiety Disorders, 14(4), 345-358. 22

Parnas, A. S., Weber, M., & Richardson, R. (2005). Effects of multiple exposures to D- cycloserine on extinction of conditioned fear in rats. Neurobiology of learning and memory, 83(3), 224-231. Rachman, S. (1989). The return of fear: Review and prospect. Clinical Psychology Review, 9(2), 147-168. Rescorla, R. A., & Wagner, A. R. (1972). A theory of Pavlovian conditioning: Variations in the effectiveness of reinforcement and nonreinforcement. Classical conditioning II: Current research and theory, 2, 64-99. Ressler, K. J., Rothbaum, B. O., Tannenbaum, L., Anderson, P., Graap, K., Zimand, E.,... & Davis, M. (2004). Cognitive Enhancers as Adjuncts to Psychotherapy: Use of D- Cycloserine in Phobic Individuals to Facilitate Extinction of Fear. Archives of general psychiatry, 61(11), 1136-1144. Rijksinstituut voor gezondheid en milieu. (z.j.). Opgehaald 3 juni 2014, van http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-enaandoeningen/psychische-stoornissen/angststoornissen/diagnostiekbehandeling/#reference_18974 Santini, E., Muller, R. U., & Quirk, G. J. (2001). Consolidation of extinction learning involves transfer from NMDA-independent to NMDA-dependent memory. The Journal of Neuroscience, 21(22), 9009-9017. 23

Smits, J. A., Rosenfield, D., Otto, M. W., Powers, M. B., Hofmann, S. G., Telch, M. J.,... & Tart, C. D. (2013). D-Cycloserine enhancement of fear extinction is specific to successful exposure sessions: evidence from the treatment of height phobia. Biological psychiatry, 73(11), 1054-1058. Smits, J. A., Rosenfield, D., Otto, M. W., Marques, L., Davis, M. L., Meuret, A. E.,... & Hofmann, S. G. (2013). D-cycloserine enhancement of exposure therapy for social anxiety disorder depends on the success of exposure sessions. Journal of psychiatric research, 47(10), 1455-1461. Walker, D. L., Ressler, K. J., Lu, K. T., & Davis, M. (2002). Facilitation of conditioned fear extinction by systemic administration or intra-amygdala infusions of D-cycloserine as assessed with fear-potentiated startle in rats. The Journal of Neuroscience, 22(6), 2343-2351. 24