Nederlandse samenvatting (voor niet-ingewijden)
Dit hoofdstuk bevat een Nederlandse samenvatting van het proefschrift, getiteld: Voedingsinterventie bij patiënten met Complex I Deficiëntie: een rol voor macronutriënten?. In deze samenvatting heb ik getracht op eenvoudige wijze antwoord te geven op de vraag die in de titel ligt opgesloten. De energiecentrale van de cel Mitochondriën zijn bolvormig tot langgerekte celorganellen die zich in cytoplasma van een cel bevinden. Mitochondriën hebben een eenvoudig buitenmembraan en een sterk geplooid binnenmembraan, dat zeer selectief is in het doorlaten van stoffen. In de mitochondriën vinden veel belangrijke biochemische processen plaats, zoals de citroenzuurcyclus en de oxydatieve fosforylering. Via dit laatste proces wordt in het mitochondrion energie aangemaakt in de vorm van ATP. Mitochondriën kunnen daarom als de energiecentrales van de cel worden beschouwd. De belangrijkste energieleveranciers, suikers (glucose) en vetten, worden met de voeding opgenomen. De suikers en de vetten worden in een samenspel tussen cytoplasma en mitochondriën afgebroken tot Acetyl CoA. Acetyl CoA wordt in de citroenzuurcyclus volledig geoxydeerd, waarbij de energierijke producten NADH en FADH 2 vrijkomen. NADH en FADH 2 worden op hun beurt in de ademhalingsketen van het mitochondrion geoxydeerd. Hierbij worden door NADH en FADH 2 electronen afgegeven aan de ademhalingsketen. De mitochondriële ademhalingsketen bestaat uit vijf eiwitcomplexen gelegen in de mitochondriële binnenmembraan: complex I t/m V. Electronentransport in de ademhalingsketen (van complex I richting complex IV) is gekoppeld aan protonentransport over het mitochondriële binnenmembraan ter hoogte van complex I, III, en IV, waardoor een protonengradiënt ontstaat. Complex V gebruikt deze protonengradiënt weer om in het mitochondrion ADP om te zetten in ATP (zie hoofdstuk 1, figuur 1). Het eerste complex van de ademhalingsketen (complex I) is specifiek betrokken bij de oxydatie van NADH. Complex I Deficiëntie De patiënten die in dit promotieonderzoek zijn onderzocht, hebben allen een zeer zeldzame spierziekte (myopathie) op basis van een defect in complex I van de ademhalingsketen (Complex I Deficiëntie, CID). Er wordt verondersteld dat de mitochondriële oxydatie van NADH gestoord is bij deze patiënten. Dit leidt vervolgens tot stoornissen in de oxydatie van - 170 -
suikers en vetten en daarmee in de energievoorziening. De gestoorde energievoorziening in de spieren lijkt ten grondslag te liggen aan de klachten van inspanningsintolerantie en spierzwakte bij deze patiënten. Behalve in de mitochondriën kan NADH ook nog in het cytoplasma worden geoxydeerd, wat gepaard gaat met vorming van melkzuur in de spieren. Dit leidt bij CID patiënten tot verhoogde melkzuurspiegels in het bloed. De hypothesen Voor patiënten met CID is vooralsnog geen effectieve therapie voor handen. In dit proefschrift is een mogelijke oplossing gezocht in de voeding van deze patiënten: (I) Door FADH 2 te benutten als electronendrager kan mogelijk het enzymdefect ter hoogte van complex I worden omzeild, omdat FADH 2 electronen grotendeels afgeeft aan complex II dat stroomafwaarts gelegen is van complex I in de ademhalingsketen. (II) FADH 2 en NADH ontstaan in verschillende verhoudingen bij de oxydatie van suikers of vetten. Relatief meer FADH 2 ontstaat bij de oxydatie van vetten. Dit leidde tot de hypothese dat verhoging van het vetgehalte in de voeding gunstige effecten zou kunnen hebben op de (inspanningsgebonden) klachten van de patiënten door het enzymdefect te omzeilen. Dit zou onder andere kunnen leiden tot minder melkzuurvorming en daarmee tot minder hoge melkzuurspiegels in het bloed, wat gunstig is voor deze patiënten. Minder hoge melkzuurspiegels in het bloed kunnen ook het gevolg zijn van een verhoogde afbraak van melkzuur. Verhoging van het vetgehalte in de voeding van deze patiënten zou ook een gunstig effect kunnen hebben op de afbraak van melkzuur: (III) Omzetting van melkzuur in bloedglucose (glucosenieuwvorming) kan van belang zijn voor de afbraak van melkzuur, met name tijdens inspanning. (IV) Verhoogde beschikbaarheid (en oxydatie) van vetzuren stimuleert mogelijk de afbraak van melkzuur via glucosenieuwvorming bij deze patiënten. De studies Om de bovenstaande hypothesen nader te onderzoeken zijn voedingsinterventiestudies uitgevoerd bij in totaal vier patiënten met een myopathie op basis van Complex I Deficiëntie, en een goed vergelijkbare controlegroep van gezonde proefpersonen. In de studies naar hypothesen (I) en (II) heeft interventie plaatsgevonden door middel van intraveneuze infusie van een vetemulsie (Intralipid), of van glucose (een eenvoudige suiker), en - 171 -
zijn beide vergeleken. In de studies naar hypothesen (III) en (IV) zijn patiënten en controles bestudeerd zowel onder intraveneuze infusie van Intralipid als ook in nuchtere toestand en zijn beide wederom vergeleken. Tenslotte zijn bij de patiënten ook dieetinterventiestudies uitgevoerd: gedurende perioden van telkens drie weken kregen zij een vetrijk en een suikerrijk dieet voorgeschreven. In de bovengenoemde studies zijn mogelijke effecten van voedingsinterventie zowel in rust als ook tijdens inspanning (fietsen) bestudeerd, wanneer deze patiënten juist klachten hebben. Resultaten In de studies naar hypothesen (I) en (II) zijn voor de rustsituatie geen verschillen in (onder andere) de melkzuurspiegels in het bloed gevonden tussen vet- en glucoseinfusie, die afwijken van de verschillen die ook in de controlegroep zijn gevonden. In rust lijken deze patiënten geen baat te hebben van vetinfusie. Tijdens fietsen worden wel voordelen van vetinfusie gezien ten opzichte van glucose infusie: lagere melkzuurspiegels in het bloed en een duidelijk beter uithoudingsvermogen bij drie van de vier onderzochte patiënten. In de controlegroep zijn er geen of slechts geringe verschillen tussen vet- en glucoseinfusie tijdens fietsen. In de studies naar hypothesen (III) en (IV) zijn voor de rustsituatie geen verschillen in afbraak van melkzuur via glucosenieuwvorming gevonden tussen patiënten en de controlegroep. Tijdens fietsen is de afbraak van melkzuur via glucosenieuwvorming bij de drie onderzochte patiënten duidelijk hoger dan in de controlegroep. Noch in rust, noch tijdens fietsen worden er positieve effecten gezien van vetinfusie op de afbraak van melkzuur bij de drie onderzochte patiënten. Ook de dieetinterventiestudies laten geen duidelijke verschillen zien tussen vet- en suikerrijke diëten. Wat leert dit proefschrift ons? De resultaten van dit proefschrift pleiten niet voor het voorschrijven van een vetrijk dieet in myopathische CID patiënten. Wel wijzen de bevindingen tijdens fietsen erop dat deze patiënten het beste inspanning kunnen verrichten door relatief veel vet te verbranden. Dit kan worden bewerkstelligd door inspanning te verrichten in nuchtere toestand (na een aantal uren vasten wordt al relatief veel vet verbrand). Als inspanning op de nuchtere maag als onprettig wordt - 172 -
ervaren kan worden overwogen vooraf of tijdens de inspanning relatief vetrijke voeding tot zich te nemen. Voeding rijk aan suikers lijkt daarentegen juist uit den boze te zijn. Dat het voorschrijven van een vetrijk dieet niet zinvol lijkt te zijn voor myopatische CID patiënten, wil nog niet zeggen dat dit geldt voor alle CID patiënten. Uit het onderzoek beschreven in dit proefschrift zijn aanwijzingen naar voren gekomen dat intraveneuze infusie van vet of het voorschrijven van een vetrijk dieet misschien wel degelijk zinvol kan zijn voor bepaalde patiënten. Hierbij wordt dan met name gedacht aan patiëntjes die door de Complex I Deficiëntie tijdens of kort na de geboorte al in de problemen komen. Nader onderzoek zal uit moeten wijzen of intraveneuze infusie van vet of (wanneer voeding langs de normale weg wordt verdragen) het voorschrijven van een vetrijk dieet geïndiceerd is bij deze patiëntjes. - 173 -